"다양한 암의 성장을 위한 하나의 처방": 과학자들이 MYC에서 리보솜 조립까지 공통 "노드"를 발견한 방법

Science Advances 에 발표된 한 연구는 방대한 데이터 세트를 사용하여 WNT/β-catenin과 GLI부터 RAS/RTK/PI3K에 이르는 다양한 발암 경로가 세포 성장 조절의 동일한 "노드"에서 모인다는 것을 보여주었습니다. 저자들은 다중오믹 퍼즐(ChIP-seq, 단일 세포 전사체학, 인산화단백질체학, 화학 단백체학, 대사체학, 기능 검사)을 조립하여 MYC 전사 프로그램과 리보솜 생합성/번역이라는 두 가지 주요 목표 블록에 도달했습니다. 또한, "신호 분포 포크"라고 불리는 특정 단백질인 NOLC1과 TCOF1을 발견했는데, 이 단백질의 작용과 인산화는 종양 세포 증식에 매우 중요합니다.

연구 배경

종양은 "상부" 분해 과정에서 엄청나게 이질적입니다. 일부는 RAS/RTK/PI3K에 의해 촉진되고, 다른 일부는 WNT/β-카테닌, 호르몬 수용체 또는 계통의 전사 인자에 의해 억제됩니다. 하지만 모든 종양은 공통적인 표현형을 가지고 있습니다. 세포는 브레이크 없이 성장하고 분열하기 시작합니다. 따라서 종양학자들은 서로 다른 발암 경로가 수렴하는 "하부" 노드를 찾는 아이디어를 오랫동안 발전시켜 왔습니다. 이러한 표적은 "상부" 동인만을 정확하게 공격하는 것보다 적용 가능성이 더 넓고 내성에 더 강합니다. 점점 더 많은 데이터에 따르면 이러한 노드는 리보솜 생합성 및 번역 제어, 즉 성장을 촉진하는 "단백질 공장" 그 자체이며, 이와 관련된 신호 전달 연쇄 반응을 조절하는 역할을 합니다.

이 그림에서 리보솜 유전자 전사의 주요 조절자 중 하나이자 번역 장치의 구성 요소인 MYC는 특별한 위치를 차지합니다. MYC는 rRNA 전사, 리보솜 조립을 가속화하고 세포 대사를 "성장 모드"로 전환하는 반면, 발암성 키나아제 연쇄반응(mTORC1 등)은 번역 후 동일한 과정을 미세 조정합니다. "MYC + 키나아제"라는 이 두 가지 조합은 리보솜 공장과 단백질 합성을 효과적으로 촉진하는데, 이는 다양한 종양에서 관찰되며 점점 더 치료적 취약성으로 여겨지고 있습니다.

이 공장의 핵심 "볼트"는 핵소체 단백질인 NOLC1과 TCOF1(트리클)입니다. 이들은 중합효소 I 및 변형 복합체의 조립 부위이자 어댑터 역할을 하며, rRNA 합성과 리보솜 입자의 성숙을 조절합니다. 이들의 수준과 인산화는 발암성 자극에 따라 변화합니다. TCOF1 돌연변이는 리보솜병증(트리처-콜린스 증후군)에서 발견되며, TCOF1과 NOLC1의 발현은 삼중 음성 유방암부터 두경부 종양에 이르기까지 여러 종양에서 증가합니다. 이러한 이유로 이 단백질들은 증식 표지자이자 중재 시점으로 점점 더 주목받고 있습니다.

Science Advances 에 게재된 새로운 연구는 이 "공통 노드" 가설을 정면으로 다룹니다. 저자들은 ChIP-seq와 단일 세포 전사체학에서 인산화 및 화학단백질체학에 이르는 다중오믹 퍼즐을 조립하여 다양한 발암 프로그램이 MYC와 리보솜 회로에서 수렴하며, 초기 사건은 번역 후 스위치와 핵소체 조절자인 NOLC1/TCOF1을 거침으로써 발생한다는 것을 보여주었습니다. 성장의 "상류" 동인에서 최종 노드로의 이러한 초점 이동은 실질적인 의제를 제시합니다. 즉, 동인과 리보솜 축(Pol I/번역 개시/핵소체 인자)을 모두 자극하는 조합을 시험하여 종양 우회를 더욱 광범위하게 다루는 것입니다.

왜 이것이 중요한가요?

유전체 카탈로그에는 수백 개의 "암 유전자"가 있으며, 각 종양 유형은 "자신만의" 돌연변이를 좋아합니다. 하지만 표현형은 놀랍게도 모두 비슷합니다. 세포의 무한한 성장과 수명입니다. 이 연구는 이러한 역설에 대한 그럴듯한 해답을 제시합니다. 서로 다른 유전자들이 생합성의 동일한 페달을 밟아 리보솜 공장의 힘을 증가시키고 번역을 시작하며, MYC를 협력적으로 활성화합니다. 즉, 수십 개의 "상위" 유전자를 추적하는 대신, 여러 종양에 잠재적으로 관련성이 있는 공통적인 하위 노드를 동시에 표적으로 삼을 수 있습니다.

어떻게 테스트했나요?

연구팀은 발암성 전사 인자(ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1 등)의 직접 표적을 발현 데이터 및 GWAS 연관성과 비교했습니다. 병렬 분석 결과, 다음과 같은 결과가 도출되었습니다.

• 세포 증식 억제 키나제 억제제로 세포를 처리하고 scRNA-seq를 사용하여 세포 주기 정지 전에 발생하는 변화를 걸러냈습니다.
• 빠른 번역 후 사건을 포착하기 위해 초기 시점(≤2시간)에 인산단백질체학을 수행했습니다.
• PISA(단백질 용해도 분석)를 사용하여 복합체의 재배열을 기록했습니다.
• 경쟁적 유전체 편집(CGE)을 통해 주요 부위와 프로모터의 기능을 확인했습니다. 결과는 어디에서나 동일했습니다. 공통적인 것은 MYC 프로그램 + 리보솜/번역이며, 여러 조절 인자의 인산화가 전사파보다 앞서 있다는 것입니다.

한 목록의 주요 결과

• MYC는 공통적인 전사 '허브'입니다. 다양한 발암성 전사인자(TF)가 모여 MYC와 CDK4/6를 활성화하는데, 이는 ChIP-seq와 GWAS 신호(MYC, CDKN2A/B) 모두에서 분명하게 드러납니다.
• 초기 신호는 리보솜을 통과합니다. 2시간 후에는 리보솜 생합성과 스플라이싱 단백질의 인산화가 변합니다. "민감한" 세포에서의 전사 효과는 나중에 나타납니다.
• NOLC1과 TCOF1은 증식의 표지자이자 조절자입니다. 이들의 수치와 인산화는 실제 종양(혀 편평세포암)에서 증식 영역을 "표시"하며, 이 단백질들과 MYC 결합 부위의 조절 부위에 돌연변이가 발생하면 세포의 적응도가 저하됩니다.
• 종양 유전자의 협력에는 생화학적 설명이 있습니다. 최적의 성장 활성화에는 증가된 발현(MYC를 통해)과 정확한 번역 후 조정(키나제 카스케이드를 통해)이 모두 동일한 리보솜 노드에서 필요합니다.

NOLC1/TCOF1 "노드"에 대한 새로운 소식

전통적으로 이러한 핵소체 단백질은 rRNA 합성과 리보솜 조립에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 본 연구에서는 이들이 단순히 공장 활동의 표지자가 아니라 수렴 지점을 나타내는 신호임을 보여줍니다.

• 이들의 전사는 MYC의 일선 표적 중 하나입니다.
• 종양 유발 키나제가 차단되면 인산화가 급격하고 조화롭게 변화합니다.
• 인산화 부위의 돌연변이는 CGE 분석에서 증식 이점을 깨뜨립니다.
• 종양 조직에서 증식하는 부분을 "구획"하는 것은 바로 NOLC1/TCOF1입니다. 이러한 모든 특징 덕분에 NOLC1/TCOF1은 성장 활성 및 잠재적 치료 표적을 나타내는 보편적 바이오마커 후보로 자리매김할 수 있습니다.

리보솜, 대사 및 성장: 일반적인 시나리오

저자들은 리보솜 분지 외에도 대사 효소(예: 헥소키나제 HK2)에서 초기 인산화 신호를 발견했는데, 여기서 Y461이 성장에 중요하다는 것은 점 편집을 통해 확인되었습니다. 이 가설은 성장이 리보솜 "하드웨어"와 대사 연료 공급의 동시적 가속화이며, 이러한 조정은 "MYC + 키나제" 연결을 통해 이루어진다는 것입니다.

병원과 제약회사에 이것이 왜 필요한가요?

서로 다른 종양 유전자가 동일한 하류 프로세스에 끌리면 세 가지 실용적인 방향이 열립니다.

• 결합된 전략: "상류" 드라이버(EGFR/MEK/PI3K)와 경로가 수렴하는 리보솜/번역 연결부(예: 번역 개시 조절, Pol I/리보솜 생물 발생, NOLC1/TCOF1 연결부)를 표적으로 삼습니다.
• 증식 바이오마커: 조직 및 단백체 패널에서 활성 종양 "공장"의 지표로서의 NOLC1/TCOF1.
• 저항에 대한 설명: 하나의 드라이버가 억제되더라도 세포는 평행한 키나제 분기로 "전환"할 수 있지만 출발점은 동일하게 유지됩니다. 즉, 리보솜/번역 → "추가" 타격의 표적입니다.

경계는 어디에 있고, 그 다음은 무엇일까?

이 연구는 대표적인 암 유형 하나를 대상으로 인체 조직 검증을 포함한 강력하지만 전임상적인 연구입니다. 다음 단계는 명확합니다. (1) 다른 원발성 종양 및 PDX 모델의 림프절 검증, (2) 어떤 약물 개입(Pol I, eIF 림프절, rRNA 조절자)이 표적 치료와 시너지 효과를 내는지 확인, (3) NOLC1/TCOF1을 임상 패널에 확장 적용하여 치료 반응 및 생존율과의 연관성 관찰.

간단히 말해서 기억해야 할 세 가지 명제

• 다양한 종양유전자 - 공통적인 "하류" 타겟: MYC 프로그램, 리보솜 조립 및 번역.
• NOLC1/TCOF1은 전사와 인산화를 통해 증식의 핵심 노드이며 종양 조직에서도 증식의 핵심 노드입니다.
• 종양 유발 협력은 설명 가능합니다: 동일한 리보솜 회로에서 (MYC) 발현 + (키나제) 인산화가 일어납니다.

출처: Kauko O. 외. 다양한 종양유전자는 공통적인 메커니즘을 이용하여 주요 인간 암의 성장을 촉진한다. Science Advances, 2025년 8월 20일, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798