췌장 ↔ 해마: 낮-밤 기분 '진자' 발견

연구진은 췌장과 해마 사이의 새로운 피드백 고리를 규명했습니다. 이 고리는 우울증 및 조증과 관련된 행동의 일주기 변화를 조절합니다. 양극성 장애 환자에서 iPSC-췌도세포는 RORβ 유전자 발현 증가와 관련된 인슐린 분비 장애를 보였습니다. 또한 마우스 β 세포에서 RORβ를 인위적으로 증가시켰을 때 인슐린과 해마 신경 활동의 변화를 통해 낮에는 "우울" 반응을, 밤에는 "조증 유사" 반응을 유도했습니다. 저자들은 신진대사와 일주기 시계가 함께 작용하여 행동을 조절하는 "췌장↔해마" 모델을 제안했습니다. 이 연구는 Nature Neuroscience 저널에 게재되었습니다.

배경

양극성 장애(BD)에서는 인슐린 저항성, 당뇨병, 식욕 및 체중 변동과 같은 대사 장애가 매우 흔합니다. 동시에 BD는 수면, 에너지, 기분의 일일 변동을 특징으로 합니다. 이러한 연관성은 눈에 띄지만, 신진대사와 "활동적인" 뇌를 직접적으로 연결하는 메커니즘은 오랫동안 부족했습니다.

• 인슐린은 뇌에 영향을 미칩니다. 인슐린 수용체는 해마에 존재하며, 이 호르몬은 신경 흥분성과 시냅스 가소성을 변화시킬 수 있습니다. 그러나 췌장 자체에서 분비되는 인슐린의 리듬이 일주기 리듬에 따라 기분을 "펌핑"할 수 있는지는 아직 불분명했습니다.
• 해마는 단순히 기억만을 담당하는 것이 아닙니다. 기억뿐 아니라 감정과 스트레스 조절에도 관여합니다. 해마 네트워크 활동의 불균형은 우울증 및 조울증과 관련이 있는 것으로 알려져 있지만, 이러한 변화를 일으키는 말초 "대사 촉진"의 근원은 아직 명확하지 않았습니다.
• 시계와 전사인자 RORβ. 일주기 유전자는 조직 내 리듬을 조절합니다. RORβ는 "시계" 전사인자이지만, 췌장 β세포에서의 역할과 인슐린을 통한 행동에 미치는 영향은 거의 알려지지 않았습니다.
• 주요 격차. 표시되지 않음:
  1. β세포의 결함(뇌에만 국한되지 않음)으로 인해 감정적 행동에 낮과 밤의 변화가 생길 수 있습니다.
  2. 췌장과 해마 사이에 피드백 루프가 존재한다는 것입니다(췌장 → 인슐린 → 해마 → 반응 → 이후 인슐린 분비).

작품의 아이디어

• 양극성 장애를 앓는 환자 중 일부에게 인슐린 분비 결함에 대한 세포적 증거가 있는지(iPSC 섬에서) 테스트합니다.
• β 세포에서 RORβ의 선택적 증강을 생쥐 모델로 만들어 이것이 인슐린의 예측 가능한 일주기 변화를 유도하고 해마의 흥분성을 변화시키며 우울증/조증과 유사한 행동 표현형을 유발하는지 알아보고자 한다.
• 양극성 장애에서 나타나는 일주기 기분 변화를 설명할 수 있는 양방향 "췌장 ↔ 해마" 회로 개념을 테스트합니다.

다시 말해, 저자는 임상적 관찰(대사 합병증과 양극성 장애의 일주기 장애)과 췌장의 인슐린 리듬이 해마 활동을 재구성하고 결과적으로 행동을 재구조화하는 특정 메커니즘 사이의 간극을 메웠습니다.

그들은 정확히 무엇을 했나요?

• 양극성 장애 환자의 세포 모델(iPSC 섬세포)에서 인슐린 결핍과 RORβ 증가의 연관성이 발견되었습니다.
• 쥐의 경우, 낮 동안 β세포의 RORβ가 국소적으로 증가하면 인슐린 분비가 감소합니다 → 해마의 과잉활동과 우울증과 유사한 행동이 나타납니다. 이러한 변화는 밤에는 지연된 영향을 미쳤습니다. 즉, 인슐린이 증가하고 해마 신경 세포가 "침묵"하며 조울증과 유사한 반응이 나타났습니다.
• 그 결과, 양방향 루프가 발생합니다. 췌장은 인슐린을 통해 해마를 조절하고, 해마의 상태에 따라 인슐린 분비가 바뀌어 낮과 밤의 행동이 반전됩니다.

왜 이것이 중요한가요?

정신과와 신진대사의 연관성은 오랫동안 알려져 왔습니다. 인슐린 저항성과 당뇨병은 양극성 장애에서 더 흔하며, 일주기 리듬 장애는 이 질환의 "얼굴" 중 하나입니다. 이번 연구는 호르몬 인슐린과 말초와 뇌를 동기화하는 시계 사이의 기전적 연관성을 제시합니다. 이는 일부 환자가 하루 중 시간대에 따라 기분 "파동"을 경험하는 이유를 설명하는 데 도움이 됩니다.

이것이 알려진 생물학과 어떻게 관련이 있나요?

• 인슐린과 기억. 인슐린 수용체는 해마에 존재하며, 인슐린 신호 전달은 가소성과 기억 부호화에 관여합니다. 대사 장애는 해마 회로와 인지에 영향을 미칩니다.
• 일주기 요인과 기분. 이미 여러 "시계" 전사 인자가 감정의 일주기 변동과 연관되어 있는 것으로 알려져 있습니다. 이 회로가 말초 호르몬과도 관련이 있다는 사실은 전체적인 그림을 더욱 흥미롭게 만듭니다.
• 병행 연구 결과: 관련 모델을 통해 인슐린 분비를 조작(예: Syt7을 통해)하고 감정적 행동에서 낮과 밤의 유사한 변동을 발견했습니다. 이는 기분의 "대사 레버"를 간접적으로 뒷받침합니다.

그것이 의미하지 않는 것

• 이는 전임상 단계입니다. 세포 모델과 생쥐를 대상으로 합니다. "인슐린을 이용한 양극성 장애 치료" 또는 "RORβ 억제제/작용제"에 대해 인간에서 논의하기에는 아직 이르다. 환자를 대상으로 확진이 필요하다. 양극성 장애 하위 집단에서 해마 활동 및 일상적인 기분 변화와 상관관계가 있는 안정적인 인슐린 리듬 장애가 나타나는가?

실제적 의미의 가능성(가설이 면밀히 검토될 경우)

• 치료 시기. 약물 및 행동 치료를 처방할 때는 하루 중 시간대를 고려하고, 치료의 일환으로 가벼운 수면과 영양 섭취를 조절하십시오.
• 양극성 장애에서의 대사 검사: 인슐린 저항성과 식사/수면 리듬의 혼란은 정서 안정화를 위한 잠재적인 표적입니다.

결론

네이처 뉴로사이언스(Nature Neuroscience) 논문은 과감한 아이디어를 제시합니다. 췌장의 인슐린과 해마의 뉴런이 매시간 기분을 변화시키는 피드백 루프를 형성한다는 것입니다. 만약 이 회로가 인간에게서 확인된다면, 양극성 장애에서 나타나는 대사적 동반 질환의 일부를 설명하고, 치료 시기부터 대사↔뇌 축의 표적까지 새로운 응용 분야를 제시할 수 있을 것입니다.