ARID1A 유전자 돌연변이는 종양을 면역 요법에 민감하게 만듭니다.

면역요법은 최근 몇 년 동안 암 치료에 혁명을 일으켰습니다. 면역요법은 종양을 직접 표적으로 삼는 대신, 환자의 면역 체계가 종양을 더욱 효과적으로 공격하도록 유도합니다. 이는 특히 치료가 어려운 일부 암 환자에게 효과적입니다. 그러나 현재 시행되는 면역요법에 반응하는 암 환자의 비율은 절반에도 미치지 못하기 때문에, 어떤 환자가 치료 효과를 가장 잘 볼 수 있을지 예측할 수 있는 바이오마커를 찾는 것이 시급합니다.

최근 과학자들은 ARID1A 유전자에 돌연변이가 있는 종양을 가진 환자들이 면역 체크포인트 차단에 긍정적으로 반응할 가능성이 더 높다는 것을 발견했습니다. 면역 체크포인트 차단은 암과 싸우는 면역 세포를 활성화시켜 작용하는 일종의 면역 요법 입니다.

ARID1A 유전자 돌연변이는 자궁내막암, 난소암, 대장암, 위암, 간암, 췌장암 등 많은 암에서 나타나기 때문에, 솔크 연구소 연구진은 이 돌연변이가 치료 민감도에 어떻게 기여하는지, 그리고 임상의가 이 정보를 사용하여 각 환자에게 맞춤형 암 치료를 제공할 수 있는지 궁금해했습니다.

Cell 저널 에 게재된 새로운 연구에 따르면, ARID1A 돌연변이는 항바이러스와 유사한 면역 반응을 통해 암과 싸우는 면역 세포를 종양으로 모집하여 종양이 면역 치료에 민감하게 만든다는 것을 보여줍니다.

연구진은 이 돌연변이와 항바이러스 면역 반응이 면역 체크포인트 차단과 같은 특정 면역치료에 적합한 환자를 선별하는 바이오마커로 활용될 수 있다고 제안합니다. 이러한 발견은 또한 ARID1A 및 관련 단백질을 표적으로 삼아 다른 종양의 면역치료 민감도를 높이는 약물 개발을 촉진합니다.

"이것은 환자의 암 치료 결과를 크게 바꿀 수 있습니다."라고 이 연구의 수석 저자인 다이애나 하그리브스 부교수는 말했습니다. "ARID1A 돌연변이 환자는 이미 면역 반응을 가지고 있기 때문에, 우리가 해야 할 일은 면역 체크포인트 차단을 통해 그 반응을 강화하여 종양을 내부에서 파괴하도록 돕는 것뿐입니다."

ARID1A 돌연변이를 가진 사람들이 면역 체크포인트 차단에 잘 반응한다는 것은 알려져 있었지만, 둘 사이의 정확한 연관성은 아직 불분명했습니다. 이 기전을 밝히기 위해 솔크 연구소의 과학자들은 ARID1A 돌연변이와 기능성 ARID1A를 모두 가진 흑색종과 대장암 마우스 모델을 사용했습니다.

출처: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

연구팀은 ARID1A 돌연변이를 가진 모든 모델에서 강력한 면역 반응을 관찰했지만, ARID1A가 기능을 하는 모델에서는 그렇지 않았습니다. 이는 ARID1A 돌연변이가 실제로 이러한 반응을 유발한다는 가설을 뒷받침합니다. 그렇다면 분자 수준에서는 어떻게 작용할까요?

"ARID1A가 핵에서 적절한 DNA 구조를 유지함으로써 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다."라고 이 연구의 제1저자이자 하그리브스 연구실 대학원생인 매튜 맥스웰은 말합니다. "기능적인 ARID1A가 없으면 유리 DNA가 절단되어 세포질로 방출되어 바람직한 항바이러스 면역 반응을 활성화할 수 있으며, 이는 면역 체크포인트 차단을 통해 강화될 수 있습니다."

ARID1A 유전자는 DNA의 형태를 조절하고 유전체 안정성을 유지하는 데 도움이 되는 단백질을 암호화합니다. ARID1A에 돌연변이가 발생하면 암세포에서 루브 골드버그와 같은 일련의 사건이 발생합니다.

첫째, ARID1A의 기능 부족으로 인해 DNA가 세포질로 방출됩니다. 세포질 DNA는 항바이러스 경보 시스템인 cGAS-STING 경로를 활성화합니다. 우리 세포는 바이러스 감염으로부터 자신을 보호하기 위해 세포질 내 DNA를 이물질로 인식하도록 적응되어 있기 때문입니다. 궁극적으로 cGAS-STING 경로는 면역 체계를 활성화하여 T 세포를 종양으로 유인하고, 이들을 특수 암 살상 T 세포로 활성화시킵니다.

ARID1A 돌연변이, DNA 이탈, cGAS-STING 경보, T 세포 모집이라는 이러한 일련의 과정은 이전 단계에 따라 각 단계에서 발생하며, 종양 내 암세포와 싸우는 T 세포의 수를 증가시킵니다. 면역 관문 차단은 이러한 T 세포의 활성화 상태를 유지하여 암을 물리치는 능력을 향상시키는 데 사용될 수 있습니다.

"이번 연구 결과는 ARID1A 돌연변이가 항종양 면역 반응에 기여할 수 있는 새로운 분자 기전을 제시합니다."라고 하그리브스는 말합니다. "이번 연구 결과에서 흥미로운 점은 그 전환 가능성입니다. ARID1A 돌연변이를 이용하여 면역 체크포인트 차단 환자를 선별할 수 있으며, ARID1A 또는 그 단백질 복합체를 억제하는 약물을 사용하여 다른 환자의 면역 치료를 더욱 향상시킬 수 있는 기전을 밝혀냈습니다."

연구진은 ARID1A 돌연변이 암에서 면역 체크포인트 차단이 더 효과적인 기전을 설명함으로써 임상의에게 ARID1A 돌연변이 환자에게 이 면역요법을 우선적으로 적용해야 하는 근거를 제시합니다. 이러한 연구 결과는 암 치료의 개인 맞춤화를 향한 중요한 진전이며, ARID1A와 그 단백질 복합체를 표적으로 하는 새로운 치료법 개발에 영감을 불어넣습니다.

앞으로 살크 연구소 팀은 그들의 연구 결과가 ARID1A 돌연변이와 관련된 다양한 유형의 암 환자의 치료 결과를 개선하는 데 도움이 되기를 바라고 있으며, 캘리포니아 대학교 샌디에이고와 협력하여 이러한 임상적 전환을 모색할 계획입니다.