윌슨-코노발로프 병 - 발병 기전

윌슨-코노발로프병은 간에서 세룰로플라스민(구리 산화효소) 합성의 유전적 결함으로 인해 발생하며, 이는 α2-글로불린과 관련이 있습니다. 세룰로플라스민의 중요성은 혈액 내 구리를 결합된 상태로 유지하는 것입니다. 신체는 음식을 통해 하루에 약 2~3mg의 구리를 섭취하는데, 이 중 약 절반은 장에서 흡수되어 혈액으로 들어가 세룰로플라스민과 결합하여 조직으로 운반되고 특정 아포효소에 포함됩니다.

구리는 조혈 및 뼈 형성에 관여합니다. 소량의 구리는 혈액에서 이온화된 형태로 발견되며 소변으로 배출됩니다.

세룰로플라스민 합성이 저해되면 세룰로플라스민과 관련되지 않은 구리의 혈중 농도가 증가하고, 간, 신장, 뇌, 췌장 등 장기와 조직에 축적되기 시작합니다. 이는 장에서 구리 흡수가 증가하여 촉진되는데, 이는 이 질환에서도 관찰됩니다. 구리 축적은 산화 효소의 설프하이드릴기 활성을 억제하고, 조직 호흡과 해당작용을 저해하며, 뇌에 독성 영향을 미칩니다.

분자 유전학적 메커니즘

이 질환은 상염색체 열성으로 유전됩니다. 유병률은 약 3만 분의 1이며, 결함 유전자의 보인 빈도는 90분의 1입니다. 윌슨병 유전자는 13번 염색체 장완에 위치하며, 복제 및 연구가 진행되었습니다. 이 유전자는 구리 원자 6개를 결합하는 구리 운반 ATPase를 암호화합니다. 세포 내 위치와 이 운반체의 정확한 기능은 불분명합니다. 담즙과 함께 구리를 배출하거나 세룰로플라스민으로 전달하는 데 관여하는 것으로 추정됩니다. 현재 윌슨병에서 25개 이상의 유전자 돌연변이가 확인되었습니다. 이들 중 대부분은 구리 결합 영역보다는 ATPase의 기능적 영역의 변화를 유발합니다. 많은 환자에서 돌연변이를 확인할 수 없습니다. 기능적 영역의 침범으로 이어지는 돌연변이의 경우, 이 질환이 더 어린 나이에 발병하는 것으로 추정됩니다. 대부분의 환자에서 각 염색체의 돌연변이는 서로 다르기 때문에 표현형과 유전자형 간의 상관관계를 규명하기 어렵습니다. 돌연변이의 다양성으로 인해 진단을 내리기 위해 개별 환자를 대상으로 연구하는 것은 부적절합니다.

13번 염색체의 결함 유전자 근처에 위치한 미세위성 마커의 대립유전자를 연구하는 하플로타입 분석은 이 유전자의 위치를 규명하는 데 중요한 역할을 했습니다. 그러나 결함 유전자를 클로닝한 후에도 이 분석은 그 중요성을 잃지 않았으며, 환자의 형제자매 중 윌슨병을 배제하거나 결함 유전자 또는 정상 유전자에 대한 동형접합성 또는 이형접합성을 확인하는 데 사용됩니다.

이 점이 중요한 이유는 이형접합체 보인자는 질병에 걸리지 않기 때문입니다. 하플로타입과 일부 돌연변이 사이에는 연관성이 있으며, 이는 새로운 돌연변이를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

LEC(롱에반스 시나몬) 랫드는 윌슨병 연구에 적합한 자연 모델입니다. 이 랫드는 생후 첫 몇 달 동안 상당한 간 구리 축적, 낮은 혈청 세룰로플라스민 수치, 그리고 급성 및 후기 만성 간염을 보입니다. 이러한 변화는 페니실라민으로 예방할 수 있습니다. 이 근친 교배된 랫드의 유전적 결함은 윌슨병 유전자와 상동성을 갖는 구리 운반 ATPase 유전자의 결손에 기인합니다.

윌슨병과 동물 실험에서 담즙을 통한 구리 배설 감소는 간과 기타 조직에 독성 수준의 구리 축적을 초래합니다. 지질 과산화는 미토콘드리아 손상을 유발하는데, 이는 비타민 E를 이용한 실험을 통해 감소시킬 수 있습니다.

정상적으로 신생아는 간 구리 수치가 유의하게 증가하고 혈청 세룰로플라스민 수치는 감소합니다. 신생아 기니피그의 조직 구리 수치와 혈장 구리 결합 단백질 수치는 곧 성체와 비슷해집니다. 이러한 과정이 윌슨병 유전자 활성 변화와 관련이 있는지는 불분명합니다.

병태생리학

간

간 조직의 변화 정도는 주변 간문맥 섬유증부터 아거대 괴사, 심각한 대형 결절성 간경변까지 다양합니다.

조직학적 검사에서 풍선성 변성, 다핵 간세포, 글리코겐 축적, 그리고 간세포 핵의 글리코겐 공포화가 관찰됩니다. 간세포의 지방 침윤이 특징적입니다. 쿠퍼 세포는 대개 비대합니다. 일부 환자에서는 이러한 변화가 특히 두드러지며, 말로리소체가 관찰되는데, 이는 급성 알코올성 간염의 형태학적 소견과 유사합니다. 일부 환자에서는 만성 간염에서 특징적인 간 변화가 관찰됩니다. 윌슨병에서 간의 조직학적 변화는 진단적이지 않지만, 간경변이 있는 젊은 환자에서 이러한 변화가 관찰되면 이 질환을 의심할 수 있습니다.

루베안산이나 로다민 염색으로 구리를 검출하는 방법은 구리가 불균일하게 분포되어 있고 재생 림프절에서는 존재하지 않기 때문에 신뢰할 수 없습니다. 구리 축적은 대개 문맥주위 간세포에서 발생하며, 비정형적인 리포푸신 침착이 동반됩니다.

전자현미경

무증상인 경우에도 자가포식 액포와 크게 변형된 미토콘드리아가 관찰됩니다. 지방 침윤은 미토콘드리아 손상과 관련이 있을 수 있습니다. 세포간 공간에 콜라겐 섬유가 침윤된 모습과 밝고 어두운 간세포가 관찰됩니다.

다른 장기의 손상

신장에서는 지방과 수종 변화가 감지되고 근위 구부정세관에 구리 침전물이 관찰됩니다.

카이저-플라이셔 고리는 각막 후면 주변부의 데스메막에 구리가 함유된 색소가 침착되어 형성됩니다.