특발성 섬유화 폐포염 - 원인 및 발병 기전

특발성 섬유화성 폐포염의 원인

특발성 섬유화 폐포염의 원인은 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 현재 다음과 같은 원인 요인들이 논의되고 있습니다.

• 바이러스 감염 - 소위 잠복성 "느린" 바이러스, 주로 C형 간염 바이러스와 인간면역결핍바이러스. 아데노바이러스와 엡스타인-바 바이러스의 역할 가능성도 추정된다(Egan, 1995). 특발성 섬유화 폐포염 발병에서 바이러스의 이중적 역할에 대한 관점이 있다. 바이러스는 폐 조직 손상 발병의 주요 원인이며, 이미 손상된 조직에서 바이러스 복제가 일어나 질병 진행에 자연적으로 기여한다는 것이다. 또한 바이러스가 세포 성장을 조절하는 유전자와 상호작용하여 콜라겐 생성과 섬유화를 촉진한다는 사실도 밝혀졌다. 바이러스는 또한 기존의 만성 염증을 악화시킬 수 있다.
• 환경적 및 직업적 요인 - 특발성 섬유화 폐포염과 금속 및 목재 분진, 황동, 납, 강철, 그리고 일부 무기 분진(석면, 규산염)과의 장기간 직업적 접촉 사이에 연관성이 있다는 증거가 있습니다. 공격적인 병인 요인의 병인학적 역할도 배제되지 않습니다. 그러나 위에서 언급한 직업적 요인들이 진폐증을 유발하며, 특발성 섬유화 폐포염과 관련하여 유발 요인으로 간주될 수 있다는 점을 강조해야 합니다.
• 유전적 소인 - 이 요인의 역할은 가족성 질환의 존재로 확인됩니다. 특발성 섬유화 폐포염에 대한 유전적 소인의 기저는 항원의 처리 및 T 림프구 제시에 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 유전적 다형성으로 추정됩니다. 최근 몇 년 동안 특발성 섬유화 폐포염 발병에 중요한 역할을 하는 것은 유전적 결함, 즉 α1-항트립신 결핍(폐포간 격막, 간질 조직의 파괴, 폐기종 발생에 기여)과 T 림프구의 T-억제 기능 감소(자가면역 반응 발생에 기여)로 알려져 왔습니다.

특발성 섬유화성 폐포염의 병인

특발성 섬유화 폐포염에서 발생하는 주요 병리학적 과정은 폐의 간질 조직의 확산적 염증과 그에 따른 강렬한 광범위한 섬유화 과정의 발병입니다.

폐 간질 조직은 폐포 벽의 결합 조직 기질로, 주로 1형 콜라겐으로 구성되고 상피와 내피 기저막으로 둘러싸여 있습니다. 폐포 벽은 인접한 두 폐포에 공통으로 존재하며, 폐포 상피는 양쪽 폐포 벽을 덮고 있습니다. 두 장의 상피층 사이에는 간질이 있으며, 여기에는 콜라겐 다발, 망상섬유, 탄성섬유, 그리고 조직구, 림프구, 호중구, 섬유아세포, 그리고 모세혈관망이 포함됩니다. 폐포 상피와 모세혈관 내피는 기저막 위에 위치합니다.

현재 특발성 섬유화 폐포염의 주요 병인 요인은 다음과 같습니다.

폐 간질에서 지속적인 자가면역 과정의 발달

알려지지 않은 원인 요인의 영향으로 항원이 폐포와 폐 간질 조직의 세포막에 발현됩니다. 자가항원으로 작용할 수 있는 물질은 다음과 같습니다.

• 70~90 kDa의 무게를 가진 폐 조직 단백질. 폐포 상피 세포, 특히 제2형 폐포세포에 국한되어 있습니다.
• 천연 콜라겐

자가항원에 대한 항체가 생성됩니다. 특발성 섬유화 폐포염 환자의 80%에서 혈액에서 폐 조직 단백질과 I, II, III, IV형 콜라겐에 대한 자가항체가 검출됩니다. 이후 폐에서 면역 복합체(자가항원 + 자가항체)가 형성되고, 폐 간질에서 면역 염증 과정이 발생하여 지속적인 경과를 보입니다.

폐포 대식세포의 증식 및 활성화

현재 폐포 대식세포는 중추 염증 세포로 간주됩니다. 폐포 대식세포는 면역 복합체에 의해 활성화되며 특발성 섬유화 폐포염의 발생에 다음과 같은 역할을 합니다.

• 폐의 간질 조직에서 염증 과정의 발달에 적극적으로 참여하여 중성구 백혈구에 대한 인터루킨-1과 화학 유인 물질을 생성하여 백혈구의 축적과 활동 증가를 유발하고, 또한 뚜렷한 염증 유발 효과가 있는 류코트리엔 B4를 방출합니다.
• 섬유아세포 및 기타 중간엽 세포의 성장과 증식을 촉진하여 폐 간질 조직의 섬유화를 유발합니다. 폐포 대식세포는 성장 인자(혈소판, 인슐린 유사 성장 인자, 형질전환 성장 인자)와 피브로넥틴을 분비합니다. 성장 인자의 영향으로 섬유아세포가 활성화되고 증식하며, 피브로넥틴은 섬유아세포에 화학주성 효과를 나타냅니다. 활성화된 섬유아세포는 기질 콜라겐과 엘라스틴, 그리고 단백질 분해 효소 억제제를 집중적으로 합성하여 섬유화를 유발합니다.
• 폐 실질에 손상을 주는 산소 라디칼을 방출합니다.

중성구, 호산구, 비만세포의 활성화 및 증식

폐포 대식세포의 활성화 외에도 IFA의 발병 기전에 중요한 역할을 하는 다른 세포의 활성화와 증식이 있습니다.

• 호중구 백혈구 활성화 - 호중구는 폐포 중격, 즉 폐포 자체에 직접 축적되며, 특발성 섬유화 폐포염의 주요 효과 세포로 간주됩니다. 호중구는 단백질 분해 효소(콜라게나제, 엘라스타제), 산소 라디칼 등 여러 손상 인자를 방출합니다.
• 호산구 활성화 - 염증을 유발하고 손상시키는 효과가 있는 여러 물질(류코트리엔, 프로테아제, 산소 라디칼, 호산구 양이온 단백질, 대형 염기성 단백질 등)이 방출됨
• 비만세포의 축적 및 활성화 - 섬유증 부위에서는 비만세포의 수가 급격히 증가하는 것으로 나타나 섬유증 형성에 비만세포가 관여함을 보여줍니다. 또한 비만세포는 과립을 탈과립화하고 류코트리엔, 히스타민, 염증성 프로스타글란딘 등 여러 염증 매개체를 방출합니다.

폐포 상피세포 손상

Adamson 등(1991)의 연구는 폐포 상피세포 손상이 기저 결합 조직 및 간질 섬유증의 발생을 촉진한다는 것을 입증했습니다. 이는 폐포세포 손상과 함께 재생 과정이 일어나고, 재생하는 상피세포, 특히 제2형 폐포세포가 섬유소 생성 인자(변형 인자, 종양괴사인자)를 생성하기 때문입니다.

질병의 발병 및 진행에 있어서 림프구의 역할

림프구는 다음과 같이 병인 발생에 참여합니다.

• T-헬퍼와 T-억제인자 비율의 불균형이 발생하고, T-억제인자의 활성이 현저히 감소합니다. 결과적으로 T-헬퍼 림프구와 B-림프구가 활성화되어 자가항체 생성 및 자가면역 반응 발생에 유리한 환경이 조성됩니다.
• 세포독성 T 림프구는 상당히 활성화되어 있습니다. T 림프구는 T 헬퍼 세포와 T 세포 분화 인자에 의해 생성되는 인터루킨-2의 영향으로 휴지 상태의 T 전구 세포에서 형성됩니다. 활성화된 세포독성 T 림프구는 간질 조직의 자가항원과 직접 상호작용하여 염증 과정을 촉진하고 섬유화 발생을 촉진합니다. T 림프구에서 생성되는 감마 인터페론은 대식세포도 활성화하는데, ELISA 개발에서 대식세포의 역할은 앞서 논의되었습니다.
• 폐섬유증 발병에서 림프구의 역할이 증가합니다. 정상적으로 림프구는 이동 억제 인자를 분비하여 콜라겐 합성을 30~40%까지 억제합니다. ELISA를 이용하면 이 인자의 생성이 현저히 감소하거나 완전히 중단됩니다. 또한 림프구는 섬유아세포의 증식을 촉진하고 폐포 대식세포의 콜라겐 합성 능력을 활성화하는 다량의 림포카인을 생성합니다.

시스템 "단백질 분해 활동 - 항단백질 분해"의 장애

특발성 섬유화성 폐포염은 단백질 분해 효소의 높은 활성을 특징으로 합니다. 호중구는 단백질 분해 효소의 주요 공급원으로, 콜라겐을 분해하는 콜라게나제와 엘라스타제를 분비합니다. 섬유화 과정에 참여하는 세포인 폐포 대식세포, 단핵구, 섬유아세포, 호산구도 콜라겐 분해 활성을 가지고 있습니다. 호중구 콜라게나제의 영향으로 콜라겐 분해가 활발해지면 폐 간질 조직에서 병적인 콜라겐의 재합성이 증가합니다. 항단백질 분해 시스템은 고농도의 단백질 분해 효소, 특히 콜라게나제를 불활성화할 수 없습니다. 특히 α1-항트립신의 억제 효과가 주로 엘라스타제에 작용하고, 콜라게나제에는 그보다 훨씬 적게 작용하기 때문입니다.

프로테아제-항프로테아제 시스템의 불균형으로 인해 콜라겐이 분해될 수 있는 환경이 조성되고, 폐의 간질 조직에 섬유증이 발생할 가능성이 훨씬 더 커집니다.

지질 과산화의 활성화

지질 과산화(LPO)의 활성화는 특발성 섬유화 폐포염의 매우 특징적인 증상입니다. LPO가 과도하게 활성화되면 자유 산소 라디칼과 과산화물이 생성되어 폐 조직에 손상을 입히고, 리소좀 막의 투과성을 증가시키며, 리소좀 막으로부터 단백질 분해 효소의 방출을 촉진하여 섬유화 발생을 촉진합니다. LPO의 활성화와 함께 LPO를 억제하는 항산화 시스템의 활성도 현저히 감소합니다.

위에 언급된 병인학적 요인의 작용으로 폐 실질의 상피세포와 내피세포가 손상되고 염증이 생기고, 이어서 섬유아세포가 증식하고 섬유증이 발생한다.

병태생리학

Katzenstein(1994, 1998)의 현대 분류는 4가지 형태학적 형태를 구별합니다.

1. 일반적인 간질성 폐렴이 가장 흔한 형태(특발성 섬유화 폐포염의 전체 사례 중 90%)입니다. 병리학적 과정의 초기 단계에서는 부종, 림프구, 단핵구, 형질세포, 호산구의 폐포 벽으로의 현저한 침윤, 그리고 콜라겐을 합성하는 섬유아세포 군집의 출현이 형태학적 소견으로 특징지어집니다. 질병의 후기 단계에서는 손상된 폐포 내에서 단백질 파편, 점액, 대식세포, 콜레스테롤 결정이 발견되고, 입방형 폐포 상피로 둘러싸인 낭성 확장된 공기장이 형성되며, 1형 폐포세포는 2형 폐포세포로 대체됩니다. 정상 폐 실질은 거친 결합 조직으로 대체됩니다. 육안 검사에서 폐 조직의 압축, 주름, 그리고 "벌집 폐" 모양이 관찰됩니다.
2. 박리성 간질성 폐렴 - 이 형태의 빈도는 모든 형태의 특발성 섬유화 폐포염 중 5%입니다. 이 형태의 주요 병태학적 징후는 폐포강 내에 다수의 폐포 대식세포가 존재하며, 폐포는 2형 과형성 폐포세포로 덮여 있습니다. 폐포간 격막에는 림프구, 호산구, 섬유아세포가 침윤되어 있지만, 다른 형태의 특발성 섬유화 폐포염에 비해 섬유화는 덜 심하게 나타납니다. 박리성 간질성 폐렴은 글루코코르티코이드 치료에 좋은 반응을 보이며, 사망률은 25%를 넘지 않습니다.
3. 급성 간질성 폐렴 - 이 형태는 1935년 Hamman과 Rich에 의해 처음 기술되었으며, 일반적으로 이 연구자들의 명칭(Hamman-Rich 증후군)으로 불립니다. 이 형태의 형태학적 변화는 일반적인 간질성 폐렴과 어느 정도 유사합니다(폐 간질의 심한 염증 및 부종, 폐포의 광범위한 손상, 제2형 폐포세포의 증식, 간질 섬유화 발생). 그러나 이 질환은 중증 전격성 경과를 특징으로 하며, 예후가 매우 불량하고 사망률이 90%에 달합니다.
4. 비특이적 간질성 폐렴/섬유화 - 1994년 Katzenstein과 Fiorell이 기술했으며, 모든 특발성 섬유화 폐포염의 5%를 차지합니다. 이 형태는 형태학적 소견의 동질성, 폐 간질의 염증 및 섬유화 강도가 매우 고르게 나타나는 것이 특징입니다. 즉, 이들은 동일한 발달 단계에 있습니다. 예를 들어, 가장 흔한 형태의 특발성 섬유화 폐포염인 일반적인 간질성 폐렴은 초기에는 염증이 우세하고 후기에는 심한 섬유화가 나타납니다. 이러한 형태학적 특징 때문에 비특이적 간질성 폐렴은 아급성 경과를 특징으로 하며, 환자의 80%에서 병리학적 과정이 안정화되거나 심지어 퇴행하며 사망률은 11-17%입니다.

MM Ilkovich와 LN Novikova(1998)가 제시한 특발성 섬유화성 폐포염의 형태학적 특징을 요약하면, 이 질환에서 폐 실질의 변화는 세 가지 상호 연관된 단계(단계)로 나타날 수 있습니다. 즉, 간질성(덜 간질성) 부종, 간질성 염증(폐포염), 그리고 간질성 섬유화이며, 폐포염이 중추적인 역할을 합니다. 가장 두드러진 병리학적 변화는 폐의 말초(흉막하) 부분에서 관찰됩니다.

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