전신 염증 반응 증후군 및 패혈증

염증은 국소 손상에 대한 전형적인 보호 반응입니다. 염증의 본질에 대한 관점의 발전은 손상 요인의 영향에 대한 신체의 반응에 대한 기본적인 생물학적 개념의 발전을 크게 반영합니다. 새로운 데이터의 일반화를 통해 패혈증, 심한 화상 및 기계적 외상, 파괴성 췌장염 등 여러 중요한 질환의 발병 기전을 뒷받침하는 일반적인 병리학적 과정으로서 염증에 대한 질적으로 새로운 수준의 이해에 도달할 수 있었습니다.

현대 염증 개념의 주요 내용

염증은 신체의 방어 기제가 국소 손상에 반응하여 발생하는 적응적 특성을 지닙니다. 국소 염증의 전형적인 징후인 충혈, 국소적 체온 상승, 부기, 통증은 다음과 관련이 있습니다.

• 모세혈관 후 세정맥의 내피세포의 형태 기능적 재구조화,
• 모세혈관 후 세정맥에서의 혈액 응고,
• 백혈구의 접착 및 내피세포 이동,
• 보체 활성화,
• 키닌 생성,
• 세동맥 확장,
• 비만세포의 탈과립화.

염증 매개체 중 사이토카인 네트워크는 특별한 역할을 하며, 면역 및 염증 반응의 발현 과정을 조절합니다. 사이토카인의 주요 생산자는 T세포와 활성화된 대식세포이며, 그 외에도 다양한 종류의 백혈구, 모세혈관 후세정맥의 내피세포, 혈소판, 그리고 다양한 종류의 기질 세포가 다양한 정도로 사이토카인을 생성합니다. 사이토카인은 주로 염증 부위와 반응하는 림프 기관에서 작용하여 궁극적으로 여러 가지 보호 기능을 수행합니다.

소량의 매개체는 대식세포와 혈소판을 활성화시켜 내피세포로부터 접착 분자의 방출과 성장 호르몬 생성을 자극할 수 있습니다. 급성기 반응은 전염증성 매개체인 인터루킨 IL-1, IL-6, IL-8, TNF와 이들의 내인성 길항제인 IL-4, IL-10, IL-13, 그리고 TNF에 대한 가용성 수용체인 항염증성 매개체에 의해 조절됩니다. 정상적인 조건에서 전염증성 매개체와 항염증성 매개체 간의 균형을 유지하는 것은 상처 치유, 병원성 미생물의 파괴, 그리고 항상성 유지를 위한 필수 조건을 형성합니다. 급성 염증에서 나타나는 전신적 적응성 변화는 다음과 같습니다.

• 신경내분비계의 스트레스 반응성,
• 발열,
• 혈관 및 골수 저장소에서 순환계로 호중구 방출,
• 골수의 백혈구 생성 증가,
• 간에서 급성기 단백질의 과잉 생산,
• 일반화된 면역 반응의 발달.

혈중 주요 염증 유발 사이토카인의 정상 농도는 일반적으로 5~10 pg/ml를 넘지 않습니다. 심각한 국소 염증이 발생하거나 염증 진행을 제한하는 기전이 제대로 작동하지 않을 경우, 일부 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF)이 전신 순환계로 유입되어 주요 병소를 넘어 장거리 효과를 나타낼 수 있습니다. 이러한 경우, 혈중 사이토카인 농도는 정상 수치의 수십 배, 심지어 수백 배까지 초과할 수 있습니다. 조절 시스템이 항상성을 유지하지 못하면 사이토카인과 기타 매개체의 파괴적인 영향이 지배적으로 나타나 모세혈관 내피의 투과성과 기능 저하, 파종성 내피세포 내(DIC) 증후군의 발병, 전신 염증의 원거리 병소 형성, 그리고 장기 기능 장애가 발생합니다. 전신 염증의 2차적 체액 요인에는 사실상 모든 알려진 내인성 생물학적 활성 물질, 즉 효소, 호르몬, 대사 산물 및 조절 물질(총 200가지 이상의 생물학적 활성 물질)이 포함됩니다.

매개체의 복합적인 효과로 인해 전신 염증 반응 증후군(SIRS)이 형성됩니다.

그 발전은 세 가지 주요 단계로 구분되었습니다.

1단계. 감염에 대한 반응으로 사이토카인의 국소적 생성

염증 매개체 중 사이토카인 네트워크는 특별한 역할을 하며, 면역 및 염증 반응의 발현 과정을 조절합니다. 사이토카인의 주요 생성원은 T 세포와 활성화된 대식세포이며, 그 외에도 다양한 종류의 백혈구, 모세혈관 후세정맥(PCV) 내피세포, 혈소판, 그리고 다양한 종류의 기질 세포가 다양한 정도로 사이토카인을 생성합니다. 사이토카인은 주로 염증 부위와 반응하는 림프 기관 영역에서 작용하며, 궁극적으로 상처 치유 과정에 참여하고 병원성 미생물로부터 체세포를 보호하는 등 다양한 보호 기능을 수행합니다.

2단계: 소량의 사이토카인이 전신 순환계로 방출됨

소량의 매개체는 대식세포, 혈소판을 활성화하고, 내피세포에서 접착 분자를 방출하며, 성장 호르몬을 생성할 수 있습니다. 급성기 반응은 전염증성 매개체(인터루킨 IL-1, IL-6, IL-8, 종양괴사인자(TNF) 등)와 이들의 내인성 길항제(IL-4, IL-10, IL-13, TNF에 대한 가용성 수용체 등)에 의해 조절되는데, 이를 항염증성 매개체라고 합니다. 정상 상태에서 전염증성 매개체와 항염증성 매개체 간의 균형과 조절된 관계를 유지함으로써 상처 치유, 병원성 미생물의 파괴, 그리고 항상성 유지를 위한 전제 조건이 마련됩니다. 급성 염증 동안 나타나는 전신적 적응 변화에는 신경내분비계의 스트레스 반응성, 발열, 혈관과 골수 저장소에서 순환계로 호중구가 방출되는 것, 골수에서 백혈구 생성이 증가하는 것, 간에서 급성기 단백질이 과잉 생산되는 것, 그리고 전반적인 면역 반응이 나타나는 것 등이 있습니다.

3단계. 염증 반응의 일반화

심각한 염증이나 전신 기능 부전이 발생하는 경우, 일부 유형의 사이토카인인 TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, 형질전환 성장 인자 β, IFN-γ(바이러스 감염)가 전신 순환계로 침투하여 장거리 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 축적될 수 있습니다. 조절 체계가 항상성을 유지하지 못하는 경우, 사이토카인 및 기타 매개체의 파괴적인 영향이 지배적으로 나타나 모세혈관 내피의 투과성 및 기능 저하, 파종성 내피세포 내관(DIC) 증후군 발생, 전신 염증의 원격 병소 형성, 그리고 단일 및 다중 장기 기능 부전으로 이어집니다. 면역 체계가 손상적이거나 잠재적으로 손상적이라고 인식할 수 있는 모든 항상성 장애는 전신 손상의 요인으로 작용할 수 있습니다.

SVR 증후군의 이 단계에서는 염증 촉진제와 항염증제 매개체의 상호작용이라는 관점에서 두 기간을 조건부로 구분하는 것이 가능합니다.

첫 번째 초기 단계는 과염증 단계로, 매우 높은 농도의 전염증성 사이토카인인 산화질소 방출을 특징으로 하며, 쇼크 발생 및 다발성 장기 부전 증후군(MOFS) 조기 발생을 동반합니다. 그러나 이 시점부터 이미 항염증성 사이토카인의 보상적 방출이 발생하여 분비 속도와 혈액 및 조직 내 농도가 점차 증가하고 염증 매개체 함량도 감소합니다. 면역 기능을 가진 세포의 기능적 활성 감소와 함께 보상적 항염증 반응이 나타나는데, 이를 "면역 마비"라고 합니다. 일부 환자의 경우, 유전적 요인이나 환경적 요인에 의해 변화된 반응성으로 인해 안정적인 항염증 반응이 즉시 나타납니다.

전신 염증과 "전형적" 염증의 근본적인 차이점은 일차적 변화에 대한 전신 반응의 발현으로 나타납니다. 이 경우, 염증 유발 기전은 손상 요인을 국소화하는 보호 기능을 상실하고 그 자체가 병리학적 과정의 주요 원동력이 됩니다.

혈액 내 염증 유발 매개체의 축적과 그에 따른 임상적 변화를 SIRS(Suppression Resonance, 급성호흡부전증후군)라고 합니다. 염증의 본질에 대한 개념이 SIRS라는 형태로 공식화된 것은 어느 정도 우연적인 일이었습니다. 패혈증 증후군이라는 개념은 임상시험 중 패혈증 환자 집단을 더 정확하게 정의하기 위한 시도에서 도입되었습니다. 그 다음 단계는 결정적이었습니다. 패혈증을 정의하는 과제를 수행하면서, 1991년 미국흉부내과의학회/중환자의학회 합의 회의에서 염증 분야의 기초 연구를 바탕으로 SIRS라는 개념을 공식화하고, 그 비특이성을 강조했습니다.

패혈증의 병인

패혈증의 발병 기전에 대한 비유적 정의는 1930년대에 IV 다비도프스키가 공식화했습니다. "감염성 질환은 양면적인 활동의 특이한 반영입니다. 평범한 중독이나 독성 물질을 사용하는 '공격자'의 공격과는 아무런 관련이 없습니다.

감염의 원인은 미생물의 생리학이 아닌 유기체의 생리학에서 찾아야 합니다."

21세기(2001년)에 이 정의는 패혈증 발병 기전의 네 가지 연결 고리를 제시하는 PIRO 개념에 반영되었습니다. 다양한 유전적 요인(톨유사 수용체의 유전자 다형성, IL-1, TNF, CD14 등의 유전자 코딩 다형성 등)을 포함한 소인, 동반 질환의 존재, 면역억제, 연령 요인, 감염, 병원성 요인, 병변의 국소화, 감염에 대한 신체 반응(SVR 증후군), 그리고 장기 기능 장애가 그 예입니다.

PIRO 컨셉

요인	특성
소질	연령, 유전적 요인, 동반 질환, 면역억제 치료 등
감염(infection)	감염원 병원균의 위치 파악
응답	감염 과정의 임상적 증상(체온, 심박수, 백혈구 증가 정도, 프로칼시토닌 농도, C-반응성 단백질 등)
장기 기능 장애	S0FA 척도는 장기 기능 장애의 정도를 평가하는 데 사용됩니다.

20세기 말 패혈증 발병의 병태생리학적 메커니즘에 대한 실험적 연구를 통해 패혈증에서 나타나는 다발성 장기 기능 장애는 감염에 대한 반응으로 나타나는 염증성 사이토카인(과도한 SIRS)의 조기 및 과도한 생성이 원인이라는 결론이 도출되었지만, 항사이토카인 치료의 실패로 인해 이 개념에 의문이 제기되었습니다.

"새로운" 병태생리학적 개념("혼돈 이론", J Marshall, 2000)은 다양한 상호작용하는 전염증성 및 항염증성 메커니즘을 제시합니다. "전신 염증 반응의 기초는 전염증성 및 항염증성 매개체의 작용뿐만 아니라 진동하는 다중 시스템 상호작용입니다. 패혈증의 전신 염증 반응 증후군은 단조로운 반응이 아니라 혼돈의 교향곡입니다." 그리고 "패혈증의 심각성을 결정하는 요인은 면역 불균형과 모든 내인성 항감염 방어 메커니즘의 약화입니다."

패혈증에서 전신 염증의 활성화는 대식세포의 활성화로 시작됩니다. 대식세포와 미생물(감염자) 사이의 매개체는 소위 톨유사수용체(TLR)이며, 각 아형은 특정 병원균 그룹의 병원성 인자와 상호작용합니다(예: TLR 2형은 펩타이드글리칸, 리포테이코산, 진균 세포벽 등과 상호작용하고, TLR 4형은 그람음성균의 리포다당류와 상호작용합니다).

그람 음성 패혈증의 병인은 가장 잘 연구된 질환 중 하나입니다. 그람 음성균 세포벽의 지질다당류(LPS)가 전신 혈류로 유입되면 지질다당류결합단백질(LPS-BP)과 결합합니다. 이 단백질은 LPS를 대식세포의 CD14 수용체로 전달하여 대식세포의 LPS 반응을 1000배 증가시킵니다. CD14 수용체는 여러 매개체를 통해 TLR4 및 MD2 단백질과 복합체를 이루어 핵인자 카파 B(NFKB)의 합성을 활성화시키고, 이는 염증성 사이토카인인 TNF와 IL-1의 합성을 담당하는 유전자의 전사를 증가시킵니다.

동시에, 혈류에 다량의 리포폴리사카라이드가 존재하면 LPS와 대식세포 사이의 "염증 촉진" 매개체가 항염증 역할을 하여 면역 반응을 조절합니다("카오스 이론"). 따라서 LPS-SB는 혈류 내 과도한 LPS와 결합하여 대식세포로의 정보 전달을 감소시키고, 가용성 수용체 CD14는 단핵구 결합 LPS의 지단백질로의 전달을 증가시켜 염증 반응을 감소시킵니다.

패혈증에서 전신 염증을 조절하는 경로는 다양하고 실질적으로 연구되지 않았지만, 특정 상황에서의 "염증 촉진" 연결은 모두 이 "혼란" 속에서 "항염증" 연결로 바뀐다.

항감염 보호의 비특이적 요인은 보체계의 활성화이며, 보체계 활성화의 고전적 경로와 대체 경로 외에도 최근 몇 년 동안 만노스 결합 렉틴(MBL)이 세린 프로테아제(MBL/MASP)와 복합체를 이루어 미생물 세포에 결합하여 C3를 직접 절단하고 비특이적으로 보체계를 활성화하는 렉틴 경로가 발견되었습니다.

혈류에서 TNF와 IL-1 농도가 증가하면 패혈증 발병의 주요 원인이 되는 일련의 과정이 시작됩니다. 즉, 유도성 NO 합성효소가 활성화되어 일산화질소(II)가 합성되고, 응고 과정이 활성화되어 섬유소 용해가 억제되고, 폐의 콜라겐 기질이 손상되고, 내피 투과성이 증가합니다.

IL-1과 TNF의 혈중 농도 증가는 유도성 NO 합성효소를 활성화시켜 일산화질소(II) 합성을 증가시킵니다. 이는 자유 라디칼 방출 증가, 투과성 및 션트 증가, 효소 활성 변화, 미토콘드리아 기능 억제, 세포자멸사 증가, 백혈구 부착 억제, 혈소판 부착 및 응집 억제 등의 효과로 인해 패혈증 환자의 장기 기능 장애 발생을 유발합니다.

TNF와 IL-1, 그리고 병소 내 화학유인물질의 존재는 백혈구가 염증 병소로 이동하여 접착 인자(인테그린, 셀렉틴)를 합성하고, 단백질 분해효소, 자유 라디칼, 류코트리엔, 엔도텔린, 에이코사노이드를 분비하게 합니다. 이는 내피 손상, 염증, 과응고를 유발하며, 이러한 작용은 백혈구의 이동, 접착, 탈과립을 촉진하여 악순환을 종식시킵니다.

림프구 감소증, 염증성 T-헬퍼 1에서 항염증성 T-헬퍼 2로의 "재분화" 및 증가된 세포 사멸은 SIRS의 혈액 림프구 계통 장애의 특징입니다.

패혈증에서 지혈 체계의 장애는 혈액 내 TNF, IL-1.6 농도의 증가, 조직 인자 IL-6 및 조직 인자의 증가로 인한 모세혈관 내피 손상, 인자 VII을 활성화하여 외부 응고 메커니즘을 활성화하는 것에 의해서도 유발됩니다. TNF는 천연 항응고제(단백질 C, 항트롬빈 III 등)의 작용을 억제하고 섬유소 용해를 방해합니다[(예를 들어, 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)의 활성화로 인해].

따라서 패혈증의 발병 기전에서 미세순환 장애의 3가지 주요 연결 고리가 구별됩니다. 감염에 대한 염증 반응(모세혈관 내피세포에 대한 호중구의 접착, 모세혈관 "누출", 내피세포 손상), 응고 계단의 활성화 및 섬유소 용해 억제입니다.

전신 염증 반응 및 장기 기능 장애

국소 염증, 패혈증, 중증 패혈증, 그리고 패혈성 쇼크는 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염으로 인한 염증에 대한 신체 반응의 동일한 사슬에 있는 연결 고리입니다. 중증 패혈증과 패혈성 쇼크는 신체의 감염에 대한 반응성 SIRS의 중요한 부분을 차지하며, 장기 및 시스템 기능 장애를 동반한 전신 염증의 진행으로 발생합니다.

일반적으로 현대 지식의 관점에서 볼 때, 장기 기능 장애의 병인은 10가지 연속적인 단계로 구성됩니다.

전신 염증의 활성화

SIRS는 박테리아, 바이러스 또는 진균의 침입, 모든 종류의 쇼크, 허혈-재관류 현상, 대규모 조직 손상, 장에서 박테리아가 이동하는 등의 배경에서 형성됩니다.

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개시인자의 활성화

전신 활성화 요인에는 응고 단백질, 혈소판, 비만 세포, 접촉 활성화 시스템(브라디키닌 생성) 및 보체 활성화가 포함됩니다.

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미세순환계의 변화

혈관 확장 및 혈관 투과성 증가. 국소 염증에서 이러한 변화의 목적은 식세포가 손상 부위로 침투하는 것을 촉진하는 것입니다. SV 활성화의 경우, 전신 혈관 긴장도 감소 및 원발 병소에서 멀리 떨어진 혈관 내피 손상이 관찰됩니다.

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케모카인 및 화학유인제 생산

케모카인과 화학유인제의 주요 효과:

• 호중구 변연,
• 단핵구, 림프구 및 기타 일부 세포 집단에서 염증성 사이토카인(TNF-a, IL-1, IL-6) 방출
• 항염 반응 활성화 (가능성 있음)

중성구의 내피세포에 대한 경계화("접착")

국소 염증의 경우, 화학적 유인 물질의 농도 구배로 인해 호중구가 병변의 중앙으로 이동하지만, SV가 발달하는 경우 활성화된 호중구가 다양한 장기와 조직의 혈관 주위 공간에 확산적으로 침투합니다.

단핵구/대식세포의 전신적 활성화.

미세순환계 손상

SV의 시작은 자유 라디칼 산화 과정의 활성화와 내피세포의 손상을 동반하며, 손상 부위에서 혈소판이 국소적으로 활성화됩니다.

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조직 관류 장애

내피세포 손상, 미세혈전증 발생, 일부 미세순환 부위의 관류 감소로 인해 혈류가 완전히 멈출 수 있습니다.

국소 괴사

미세순환계 특정 부위의 혈류가 완전히 중단되면 국소 괴사가 발생합니다. 특히 장분지 기관이 취약합니다.

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염증 유발 요인의 재활성화

SV로 인해 발생하는 조직 괴사는 SV의 재활성화를 촉진합니다. 이 과정은 자가촉매 작용을 하며, 감염 부위의 근본적인 치료, 출혈의 멈춤, 또는 다른 주요 손상 요인의 제거 조건에서도 스스로를 지원합니다.

패혈성 쇼크는 과도한 혈관 확장, 혈관 투과성 증가, 심근 베타 및 알파 아드레날린 수용체 활동 억제(이노트로픽 및 크로노트로픽 반응 제한), 심근세포에 대한 NO의 억제 효과, 내인성 카테콜아민 농도 증가(하지만 슈퍼산화효소에 의한 산화로 인해 효과가 감소), 베타 아드레날린 수용체 밀도 감소, Ca2+ 운반 장애, 근원섬유의 Ca2+ 민감도 감소로 인해 발생하며, 진행성 패혈성 쇼크는 장기 및 조직의 저관류, 다발성 경화증 및 사망으로 이어진다.

패혈증에서 매개체 연쇄 반응의 불균형은 내피 손상과 심각한 혈역학적 장애로 이어집니다.

• 심박출량을 증가시키고,
• 총 말초 혈관 저항 감소,
• 장기 혈류 재분배,
• 심근 수축력 감소

패혈성 쇼크는 과도한 혈관 확장, 혈관 투과성 증가, 심각한 저혈압으로 인해 발생하며, 장기 및 조직의 저관류, 다발성 경화증 및 사망으로 진행됩니다.

현재 장기 기능 장애에 대해 통일되고 일반적으로 인정되는 기준은 없습니다. 일상적인 임상 실무에 가장 적합한 기준은 A Baue et al.과 SOFA의 기준입니다.

패혈증의 장기 기능 장애에 대한 기준(2000)

시스템, 기관	임상 및 실험실 매개변수
심혈관계	임상 및 실험실 기준 수축기 혈압 <90 mm Hg 또는 저혈량증 교정에도 불구하고 1시간 이상 평균 혈압 <70 mm Hg
비뇨기계	적절한 양의 소변을 보충하거나 크레아티닌 수치가 정상 수치의 2배로 증가한 상태에서 1시간 동안 소변량이 0.5ml/kg/h 미만인 경우
호흡기계	RD/TO <250 또는 방사선 사진에서 양측 침윤이 존재하거나 기계적 환기가 필요한 경우
간	빌리루빈 수치가 20 μmol/l 이상 2일 이상 증가하거나 트랜스아미나제 활성이 정상치의 2배 이상 증가한 경우
응고 시스템	혈소판 수 <100,000 mm3 또는 3일 이내 최고치 대비 50% 감소
대사 기능 장애	PH <7.3, 염기 결핍 >50 mEq/L, 혈장 젖산 함량 정상보다 1.5배 높음
중추신경계	글래스고우 척도에서 15점 미만

SOFA(패혈증 장기 부전 평가) 척도는 장기계 질환의 심각도를 정량적으로 평가할 수 있도록 합니다. SOFA 척도에서 0점은 장기 기능 장애가 없음을 나타냅니다. 현재 최소한의 구성 매개변수를 사용한 SOFA 척도의 정보적 유의성은 가장 완벽하게 과학적 검증을 받았으며, 이를 통해 대부분의 국내 의료기관에서 사용할 수 있습니다.

장기계 기능 장애 발병의 위험 요인:

• 노령,
• 심각한 동반 병리학,
• 만성 알코올 중독,
• APACHE-II 일반 상태 심각도 지수 15점 이상
• 전신 염증이 빠르게 일반화되는 유전적 소인.

패혈증에서 병리학적 손상의 사슬에서 맨 처음에 있는 장기는 대개 폐입니다.복막염을 배경으로 한 중증 패혈증에서 ALI는 평균 40~60%의 사례에서 발생하며, 가장 심각한 형태인 ARDS는 25~42%의 사례에서 진단됩니다.83.7%의 사례에서 ALI의 배경으로 다른 장기/시스템의 기능 부전이 실현됩니다.이와 관련하여 가장 취약한 장기는 신장입니다.신기능 장애(RD)는 중증 복부 패혈증 환자의 94.8%에서 MOF의 구성 요소로 작용합니다.소변량 감소가 1~3일 이내에 매우 쉽게 제거되면 신장의 질소 배설 기능 장애가 더 오랫동안 지속됩니다.

급성 간 기능 부전 증후군은 복부 패혈증 환자의 3분의 1에서 나타나며, 다른 임상 형태의 패혈증에서는 드물게 나타납니다. 간부전 징후는 거의 항상 다른 장기의 기능 부전을 배경으로 나타나며, 대부분 다기관 증후군(APL + APD) 또는 쇼크 + APL + APD의 조합으로 나타납니다.

의식 장애(뇌병증 증후군)는 패혈증 발생 후 평균 2일째에 발생하며, 기존 MODS 증후군을 가진 고령 환자 및 노인 환자에게 더 흔하게 나타납니다. 기능적 장기 및 항상성 장애의 심각성, 동맥 저혈압 및 저산소증의 누적 효과는 뇌병증 발생에 중요한 역할을 합니다. 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 달리, 이로 인한 의식 장애의 지속 기간은 5~6일을 넘지 않습니다.

가장 흔한 형태의 PON 발병 순서는 다음과 같습니다. ALI ± SHOCK -» SPD -» 뇌병증 -» 급성 간 기능 장애 증후군.

복부 패혈증에서 장기 기능 장애의 주요 특징은 다른 주요 병변과 달리 다발성 장기 증후군의 심각성과 그 구조에 더 많은 기관이 관여한다는 것입니다. 패혈성 쇼크의 위험 요인은 다음과 같습니다.

• 노령,
• 심혈관계의 심각한 동반 병리,
• 만성 간 질환,
• ARASNE-I 지수 >17점,
• 그람 음성 미생물에 의해 발생하는 균혈증.

불응성 패혈성 쇼크와 진행성 MOD는 급성기 패혈증 환자의 주요 사망 원인입니다. MOD 과정에 관여하는 장기의 수가 증가하면 질병의 치명적 결과 위험이 증가하며, 감염 과정은 장기 기능 장애 발생에 주요 역할을 합니다. 기존 장기 기능 장애에 더해 장기 기능 장애가 발생하면 사망 위험이 15~20% 증가합니다. 두 가지 장기 기능 장애가 있는 패혈증 환자의 평균 사망률은 30~40%입니다.

균혈증과 패혈증

균혈증은 전신 혈류에 세균 감염원이 존재하는 것으로, 패혈증의 가능한 증상 중 하나이지만 반드시 나타나는 것은 아닙니다. 위에서 언급한 패혈증 진단 기준을 충족하는 경우, 균혈증이 없더라도 진단에 영향을 미치지 않습니다. 혈액 채취 기법을 엄격히 준수하고 미생물 검출을 위한 최신 기술을 사용하더라도, 중증 환자의 균혈증 발생 빈도는 일반적으로 45%를 넘지 않습니다. 환자의 전신 염증 증후군에 대한 임상적 및 검사실적 확인 없이 혈류에서 미생물이 검출되는 경우, 이는 일과성 균혈증으로 간주해야 합니다.

균혈증 검출의 임상적 의의는 다음과 같습니다.

• 감염 과정의 진단을 확인하고 병인을 결정합니다.
• 패혈증 발병 메커니즘의 증거(예: 카테터 관련 감염)
• 병리학적 과정의 심각도 평가(예를 들어, K pneumoniae, P aeruginosa를 감지하는 경우)
• 항균 치료 요법 선택의 정당성,
• 치료의 효과를 평가합니다.

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전신 염증의 임상 및 실험실 기준

SIRS의 임상적 및 실험실적 징후는 비특이적이며, 그 증상은 비교적 간단한 진단 매개변수를 특징으로 합니다.

• 신체의 과체온 또는 저체온,
• 호흡곤란,
• 빈맥,
• 혈액 내 백혈구 수의 변화.

SIRS 증후군 진단은 표에 나열된 4가지 임상적, 실험실적 매개변수 중 최소 2가지가 등록되는 것을 기준으로 합니다.

패혈증 및 패혈성 쇼크의 진단 기준

병리학적 과정	임상 및 실험실 특성
SIRS는 다양한 강한 자극물(감염, 외상, 수술 등)의 영향에 대한 신체의 전신적 반응입니다.	다음 징후 중 두 가지 이상이 특징임: 체온 >38°C 또는 <36°C; 심박수 >90/분; 호흡수 >20/분 또는 과호흡(PaCO2 <32 mm Hg); 혈액 백혈구 >12x10 9 /ml 또는 <4x10 9 /ml 또는 미성숙 형태 >10%
패혈증 - 미생물 침입에 대한 SIRS	감염 부위가 존재하고 전신 염증 반응 증후군의 징후가 2개 이상인 경우
심각한 패혈증	패혈증은 장기 기능 장애, 저혈압, 조직 관류 장애를 동반합니다. 조직 관류 장애의 증상으로는 젖산 농도 증가, 소변량 감소, 급성 의식 장애 등이 있습니다.
패혈성 쇼크	조직 및 장기 저관류, 동맥 저혈압의 징후가 있는 심각한 패혈증은 주입 요법으로 제거될 수 없습니다.
다발성 장기 기능 장애/부전 증후군(MODS)	2개 이상의 시스템의 기능 장애
불응성 패혈성 쇼크	적절한 주입에도 불구하고 동맥 저혈압이 지속됨; 이노트로픽 및 혈관수축제 사용

SIRS 진단 기준의 불완전성(낮은 특이도)에도 불구하고 민감도는 100%에 달합니다. 따라서 SIRS 증후군 진단의 주요 실무적 의미는 임상의에게 우려를 불러일으키는 환자군을 파악하는 것이며, 이를 위해서는 시기적절하고 적절한 치료를 위해 필요한 치료 전략과 적절한 진단 검색을 재고해야 합니다.

일반적인 생물학적 관점에서 패혈증은 SIRS의 임상적 형태 중 하나로, 미생물이 손상을 유발하는 요인으로 작용합니다. 따라서 패혈증은 다양한 원인(세균, 바이러스, 진균)의 감염에 대한 전신적(전신적) 염증의 형태로 나타나는 신체의 반응에 기반한 병리학적 과정입니다.

패혈증의 발병 기전에 대한 이러한 관점을 임상적으로 해석한 결과는 미국 흉부학회와 중환자 치료 전문가 학회(ACCP/SCCS)의 합의 회의에서 제안된 분류 및 진단 기준이 되었습니다.

SIRS 기준의 낮은 특이도는 이 증후군의 감염성 및 비감염성 발생을 감별 진단하는 접근법의 발전으로 이어졌습니다. 현재까지 이러한 목적에 가장 적합한 진단 검사는 직접 측정 또는 반정량 신속 검사를 이용하여 혈액 내 프로칼시토닌 함량을 측정하는 것입니다. 혈중 프로칼시토닌 농도는 세균성 또는 진균성 패혈증에서 증가합니다.

패혈증 진단

현재 이차성 면역결핍증과 그 정도를 진단하고 면역 체계 상태를 동적으로 평가하는 것은 가능합니다. 그러나 아직 확정적인 기준은 없습니다.

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진단에 사용되는 지표에 대한 요구 사항

• 실제로 접근 가능
• 면역체계의 다양한 연결 상태를 객관적으로 반영합니다.
• 치료 중 환자의 임상 상태 변화에 역동적으로 대응합니다.

중증 환자의 면역결핍을 검출하기 위해 권장되는 실험실 검사:

• 림프구, HLA-DR 단핵구 및 세포사멸 림프구의 절대 수 결정,
• 혈액 내 면역글로불린 M, C, A의 함량,
• 호중구의 식세포 활동.

면역결핍증 진단 기준^

• 말초혈액의 절대 림프구 수가 1.4x10 ⁹ /l 미만인 경우
• HLA-DR 양성 단핵구의 수는 20% 미만이고, 세포사멸 림프구는 10% 이상입니다.
• 정상치(0.7-2.1 g/L)보다 혈액 함량이 1.5배 이상 감소하고, 식세포작용 초기 단계의 호중구의 식세포작용 지수(PI 5분 - 10% 미만)가 정상치(9-15 g/L) 이하로 감소합니다.

전혈구 검사에서 림프구의 절대 수를 계산하는 것은 모든 병원에서 가능하며 매우 유익합니다. 림프구가 1.0x10 ⁹ /l 미만으로 감소하면 면역결핍을 나타냅니다. HLA-DR 양성 단핵구와 세포사멸 림프구(CD 95)를 측정하는 것도 유익하지만, 유세포 형광측정법을 사용하여 시행하기 때문에 접근성이 낮습니다. 혈액 내 면역글로불린 함량 측정(검사 시스템 사용)과 호중구의 식세포 활동(라텍스 검사, 현미경 검사)은 매우 간단한 것으로 간주됩니다. 따라서 PON 구성의 이차 면역결핍은 사용 가능한 다섯 가지 기준 중 세 가지를 기준으로 진단할 수 있습니다. 림프구(1.0x10 ⁹ /l 미만)와 면역글로불린(IgM은 정상보다 1.5배 낮음, IgG는 정상보다 낮음)이 유의미하게 감소하면 이차 면역결핍을 나타낼 가능성이 높습니다.

혈청 내 사이토카인 농도 측정은 알려진 매개체 중 어느 것도 보편적으로 간주될 수 없기 때문에 임상에서 널리 사용되지 않습니다. 수많은 연구에서 염증 유발 매개체의 방출이 차별화됨을 보여줍니다. 건강한 기증자의 혈액에서 TNF-α, IL-1, 6, 8의 함량은 평균 0~100 pg/ml입니다. 3000~4000 pg/ml의 농도는 치명적일 수 있습니다. TNF-α 함량은 초기 증상(쇼크)과 관련이 있으며, IL-8은 후기 임상 증상(DIC, 중증 저산소증, 사망)과 관련이 있습니다. 고농도의 IL-6는 패혈성 쇼크의 급성 발병을 특징적으로 나타내며 사망률과 관련이 있습니다. 패혈성 쇼크 환자는 사이토카인 함량으로 인해 동질적인 집단으로 간주되지 않습니다. 지속적으로 높은 농도의 TNF, IL-1, 인터페론-α와 사망률 사이에는 연관성이 있다는 보고가 있습니다. 높은 사이토카인 함량과 쇼크 사이에는 상관관계가 없을 수 있습니다. 그람 음성균 및 진균 감염에서는 혈액 내 과립구 집락 자극 인자(GFC) 함량이 증가합니다. 호중구 감소증 환자에서 높은 농도가 관찰되며, 체온 상승 정도와 상관관계가 있습니다.

급성기 단백질(프로칼시토닌 및 C-반응성 단백질)의 함량은 염증 반응의 정도와 관련이 있으며 치료 중 모니터링에 사용됩니다. 민감도 98.5%, 특이도 45%로 C-반응성 단백질 농도(50mg/l 이상)는 패혈증 발생을 나타냅니다. 프로칼시토닌 함량이 1.5ng/ml 이상이면 민감도 100%, 특이도 72%로 패혈증을 식별할 수 있습니다. 식도의 악성 신생물이 있는 환자에서 식도 절제술 후 1~3일째에 C-반응성 단백질(수술 전 10~20배 - <10mg/l)과 프로칼시토닌(중앙값 2.7ng/ml, 수술 전 - <0.5ng/ml) 농도가 증가하는 것이 관찰됩니다. 패혈증은 어떤 환자에서도 진단되지 않았으며, C-반응성 단백질과 프로칼시토닌 함량 증가는 수술적 외상에 대한 신체의 반응으로 간주됩니다. 프로칼시토닌은 높은 진단 가능성에도 불구하고 SIRS 환자에서 패혈증 표지자로 사용되지 않습니다. 이 검사는 패혈증 진단을 배제하고 치료 효과를 모니터링하는 데 사용됩니다.

염증의 새로운 진단 지표는 골수 세포에 발현되는 트리거 수용체(TREM-1)일 수 있습니다. 기계적 환기를 받는 세균성 또는 진균성 폐렴 환자의 기관내 폐액(BAL)에서 가용성 TREM-1의 함량은 5 pg/ml를 초과하며(민감도 98%, 특이도 90%), 폐렴 유무에 따른 프로칼시토닌과 C-반응성 단백질의 농도는 차이가 없었습니다.

패혈증에 대한 면역요법

중증 질환, 중증 감염, 그리고 PON은 불가분의 관계에 있습니다. 병태생리학적 기전에 대한 데이터를 통해, 전신 염증 반응을 조절하고 교정하는 약물을 복합 치료에 포함하는 것의 타당성을 논의할 수 있습니다.

외상 후 면역 장애는 염증 과정의 과활성화와 세포 매개 면역 기능의 심각한 저하를 포함합니다. 면역 조절은 과염증을 증가시키지 않고 억제된 면역 반응을 회복시킵니다. 면역 조절 전략은 SIRS의 증상을 차단하거나 약화시킴으로써 PON의 발생을 예방하는 것입니다. 면역 조절은 손상 후 가능한 한 빨리 시행해야 합니다. 면역 조절의 목표는 림프구, 대식세포, 과립구, 내피 세포를 과활성화 및 기능 소진으로부터 보호하는 것입니다. 외상 및 패혈증에서 발생하는 면역 장애는 단일 사이토카인 농도 변화로 인해 발생할 수 없습니다. 사이토카인의 작용은 상승작용 또는 길항작용을 나타낼 수 있으며, 그 효과는 반복적으로 교차합니다.

면역요법은 두 가지 문제를 해결합니다.

1. 감염원과 그 독성 생성물을 제거합니다. 이를 통해 전신 염증 반응 유지에 있어 감염원의 역할을 감소시킵니다.
2. 외상이나 심각한 감염으로 인한 전신 염증 반응의 징후를 감소시켜 혈역학 및 장기 기능 장애와 다발성 경화증의 발병을 예방합니다.

면역 조절 요법의 주요 기준(BaM E, 1996에 따름)

• 고용량 다가 면역글로불린 및 가용성 보체 수용체를 사용하여 순환 외독소 및 내독소를 중화함으로써 대식세포의 과도한 자극을 예방합니다.
• 대식세포 및 호중구의 염증 활동의 전반적인 단기(<72시간) 억제 - 과립구 집락 자극 인자, 펜톡시필린, IL-13,
• 외상 후 기능 마비를 예방하기 위한 세포 매개 면역 회복 - 인도메타신, 인터페론-γ.

면역교정의 적용 분야:

• 체액성, 세포성, 비특이적 면역
• 사이토카인 네트워크,
• 응고 시스템.

체액 면역에서는 M 및 C 클래스 면역글로불린 함량을 증가시키는 것(감염성 병원체의 오프소닌화 및 사멸, 식세포 작용 활성화 및 보체 중화 과정)과 B 림프구 자극이 우선순위로 간주됩니다.

세포 면역을 위해서는 T-헬퍼 세포와 T-억제 세포 사이의 정상적인 비율(억제 세포가 우세한 것이 특징)을 회복하고 NK 세포를 활성화하는 것이 필요합니다.

비특이 면역은 감염을 가로막는 첫 번째 장벽입니다. 비특이 면역의 역할은 호중구와 대식세포의 식세포 작용을 회복하고, 대식세포에 의한 염증 유발 사이토카인(TNF와 IL-1)의 과다 생성을 감소시키며, 활성화된 보체(C5-9)의 세포막 파괴 성분을 중화하는 것입니다.

사이토카인의 특징적 특징

• 정상적인 항상성에서의 미미한 역할
• 외인성 자극에 대한 반응으로 생성됨
• 다양한 유형의 세포(림프구, 호중구, 대식세포, 내피세포 등)에 의해 합성됩니다.
• 신체의 면역 조절 및 대사 기능을 손상시킵니다.
• 과도한 사이토카인 방출을 억제하는 것이 필요하지만 그 이상은 필요 없습니다.

TNF와 IL-1과 같은 염증 유발 사이토카인의 과다 생성은 혈관 투과성 증가, 림프구의 과활성화, 그리고 과분해작용을 유발합니다. IL-8은 과립구가 혈관층에서 간질 공간으로 이동하는 것을 촉진합니다. 항염증 사이토카인(IL-4, IL-10, 가용성 TNF 수용체, IL-1 수용체 길항제)의 농도 증가는 감염에 대한 무반응, 즉 면역 마비를 유발합니다. 염증 유발 사이토카인과 항염증 사이토카인 간의 최적의 균형을 회복하는 것은 매우 어렵고, 사이토카인 네트워크 교정 부위에서 고농도의 TNF와 IL-6가 지속되는 것을 방지하는 것도 매우 어렵습니다.

응고 시스템에서는 혈전 형성을 억제하고 섬유소 용해를 활성화하는 것이 필수적입니다. 동시에, 내피세포의 세포자멸사 과정도 감소합니다.

작용 기전에 따르면, 치료는 면역대체(면역결핍 대체) 또는 면역교정(면역 연결 조절 - 자극 또는 억제)일 수 있습니다.

환자의 위중한 상태는 급성 면역결핍증(면역 체계의 변화가 빠르게 반복되는 현상)으로 이어집니다. 국내 문헌에서 보고된 연구 사례들은 만성 면역결핍증(면역 체계의 변화가 그다지 심각하지 않고 환자의 전반적인 상태에 영향을 미치지 않아 위중하다고 할 수 없음)으로 분류됩니다. 그러나 이 사례에서 사용된 모든 면역 교정 약물이 효과적인 것으로 간주되는 것은 아니며, 연구들은 적절하게 수행되지 않은 것으로 간주됩니다.

면역교정에 사용되는 약물에 대한 기준

• 효과가 입증됨
• 안전,
• 목적의식적 행동(목표의 존재)
• 행동 속도,
• 용량 의존적 효과,
• 명확한 제어 매개변수.

강력한 약물을 투여받는 중증 환자에게 약물을 처방할 때는 합리적인 적응증과 효과에 대한 근거가 있어야 합니다. 가장 중요한 요건은 부작용이 없어야 한다는 것입니다. 면역 교정 약물은 면역 체계의 모든 연결 고리에 동시에 작용할 수 없습니다. 그 효과는 병인학의 특정 표적에 대한 표적 작용으로 인해 달성됩니다. 작용 속도와 효과의 용량 의존성은 중환자실에서 사용되는 약물에 대한 보편적인 요건입니다. 치료 효과는 완료 후 2~3주가 아닌 며칠 안에 나타나야 합니다. 질환의 중증도에 대한 일반적인 임상적 평가(APACHE, SOFA 척도 등) 외에도 치료 효과의 지표는 면역 교정의 주요 효과인 병인학 연결 고리의 변화로 간주됩니다. 이러한 변화는 이용 가능한 실험실 연구 방법을 사용하여 진단됩니다.

중증 질환과 패혈증에서 전신 염증의 주요 병태생리학적 측면을 교정하기 위한 가능한 방향은 표에 제시되어 있습니다.

중증 상태 및 패혈증에서 전신 염증의 주요 병태생리학적 측면을 교정하기 위한 가능한 방향

목표	대리인	작용 기전
내독소	내독소에 대한 단일클론 항체	옵소닌화
LPS-LPS 결합 단백질 복합체	L PS에 대한 항체	LPS 유도 대식세포 활성화 감소
종양괴사인자	TNF에 대한 단일클론 항체 TNF에 대한 가용성 수용체	TNF 결합 및 불활성화
IL-1	IL-1 수용체 길항제	IL-1 수용체와 경쟁
사이토카인	글루코코르티코이드, 펜톡시필린	사이토카인 합성 차단
혈소판 활성화 인자	혈소판 활성화 인자 길항제, 인지질분해효소 A2 억제제, 혈소판 활성화 인자 아세틸가수분해효소	PAF 수용체와의 경쟁, PAF 및 류코트리엔 함량 감소
트롬복산	케토코나졸	트롬복산 합성 억제
아니요	NO 합성 억제제	NO 합성 억제
자유 라디칼	아세틸시스테인, 셀레나이트나트륨, 비타민 C 및 E, 카탈라아제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제	자유 라디칼 방출의 불활성화 및 감소
아라키돈산 대사산물	인도메타신, 이부프로펜 류코트리엔 수용체 길항제	사이클로 및 리폭시게나제 경로 억제, 프로스타글란딘 수용체 차단
응고 시스템	항트롬빈 III, 활성화 단백질 C	항응고, 혈소판 활성화 감소, 염증성 사이토카인 감소, 호중구에 대한 효과
사이토카인 네트워크 체액성 면역	인터페론-γ, 과립구 집락 자극 인자, 면역글로불린	항체 결핍 회복, 호중구 활동 회복, 염증성 사이토카인 농도 감소

현재 중증 감염 및 위독한 상태에서 면역 요법 사용에 대한 임상 시험이 진행 중입니다.강화된 면역글로불린(펜타글로빈)과 활성화된 단백질 C[드로트레코긴-알파 활성화(지그리스)]의 효과는 입증된 것으로 간주됩니다.이들의 작용은 체액 면역(펜타글로빈)과 응고 시스템[드로트레코긴-알파 활성화(지그리스)]의 면역 결핍을 대체하는 것과 관련이 있습니다.직접적인 면역 치료 효과입니다.이러한 약물은 또한 사이토카인 네트워크, 비특이적 및 세포 면역에 면역 조절 효과가 있습니다.임상 연구를 통해 호중구 감소증, 면역학적 무반응, 신생아 패혈증, 위독한 상태에서의 다발신경병증 예방에 대한 강화된 면역글로불린(5ml/kg, 28ml/h, 3일 연속)의 효과가 입증되었습니다.활성화된 단백질 C[24mcg/(kg·h), 96시간 동안 연속 주입]는 중증 패혈증에 효과적입니다.

인터페론-γ는 대식세포의 HLA-DR 발현과 TNF 생성을 회복시킵니다. 활성화된 보체(C5a)에 대한 항체를 사용하면 균혈증 발생률이 감소하고, 세포자멸사가 억제되며, 생존율이 증가합니다. 대식세포 이동을 억제하는 인자에 대한 항체를 사용하면 쥐를 복막염으로부터 보호할 수 있습니다. 일산화질소는 KGO 합성효소에 의해 L-아르기닌으로부터 합성되는 내인성 혈관확장제입니다. 과다 생성은 패혈성 쇼크에서 저혈압과 심근경색을 유발하며, 억제제(KT-메틸-L-아르기닌)를 사용하면 혈압이 회복됩니다. 호중구의 활성화 및 탈과립 과정에서 다량의 자유 라디칼이 생성되어 전신 염증 시 조직 손상을 유발합니다. 패혈증에서 자유 라디칼을 중화하는 내인성 항산화제(카탈라아제 및 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제)의 가능성에 대한 연구가 진행 중입니다.

이 표는 패혈증과 MOF에 대한 면역 교정 치료의 효과에 대한 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 연구의 결과를 요약한 것입니다.

패혈증 및 MOF에 대한 면역 교정 요법의 효과에 대한 다기관, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 연구 결과

준비	연구 결과	저자, 날짜
과립구 집락 자극 인자(필그라스팀)	28일 사망률을 감소시키지 않습니다	로트 RK, 2003
내독소에 대한 항체(E 5)	쇼크가 없는 환자의 사망률을 낮추지 마십시오.	본 RC, 1995
장내세균의 총 내독소에 대한 항체	사망률을 낮추지 마십시오	앨버트슨 TE, 2003
펜톡시필린	사망률 감소 - 신생아 100명	라우터바흐 R., 1999
글루코코르티코이드	"소량"을 사용하여 혈역학을 안정화합니다.	아파페 D, 2002, 케 D 2003
IL-1 수용체 길항제	치명률을 감소시키지 않습니다	오팔 SM 1997
TNF에 대한 항체	28일 사망률을 감소시키지 않습니다	아브라함 E. 1997, 1998
PAF 수용체 길항제	치명률을 감소시키지 않습니다	다마우트 JF 1998
COX 억제제	사망률을 낮추지 마십시오	젠 IF, 1997
항트롬빈 III	치명률을 감소시키지 않습니다	워렌 BL 2001
케토코나졸	치명률을 감소시키지 않습니다	ARDS 네트워크, 2000
면역글로불린(G+M)	사망률을 크게 줄이다	알레한드리아 MM 2002
활성화 단백질 C	치명률을 감소시킵니다	버나드 GR, 2004
인터페론-γ 항체, C5a 항체, FUM 억제제 N0 항산화제	동물 모델에서 효과적	호치키스 RS 2003

중대한 질환의 발병 기전을 연구하고 이러한 과정에서 면역 체계의 역할을 이해함으로써 PON의 맥락에서 면역 결핍을 진단하기 위한 기준을 개발하고 이를 치료하기 위한 효과적인 약물을 제안할 것입니다.