다낭성 난소 증후군.

다낭성 난소 증후군은 월경 주기 장애, 만성 무배란, 고안드로겐혈증, 난소 낭종성 변화, 그리고 불임을 특징으로 하는 다인성 이질성 질환입니다. 다낭성 난소 증후군은 중등도 비만, 불규칙한 생리 또는 무월경, 그리고 안드로겐 과다 증상(다모증, 여드름)을 특징으로 합니다. 난소에는 대개 많은 낭종이 있습니다. 진단은 임신 검사, 호르몬 수치, 그리고 남성화 종양을 배제하기 위한 검사를 바탕으로 합니다. 치료는 대증적 치료입니다.

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역학

생식 가능 연령대 여성의 경우 다낭성 난소 증후군의 발생률은 8~15%이고, 불임의 원인으로는 20~22%, 내분비 불임 여성의 경우 50~60%입니다.

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원인 다낭성 난소 증후군

다낭성 난소 증후군은 생식계에서 흔히 발생하는 내분비 질환으로, 환자의 5~10%에서 발생합니다. 무배란과 원인 불명의 안드로겐 과다 분비가 특징입니다. 난소는 크기가 정상이거나 비대해 매끄럽고 두꺼워진 피막을 가질 수 있습니다. 일반적으로 난소에는 26mm 크기의 작은 난포낭이 많이 있으며, 때로는 폐쇄세포를 포함한 큰 낭종이 발견되기도 합니다. 에스트로겐 수치가 증가하여 자궁내막 증식증, 그리고 궁극적으로 자궁내막암의 위험이 증가합니다. 안드로겐 수치가 종종 증가하여 대사 증후군과 다모증의 위험이 증가합니다.

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병인

다낭성 난소 증후군(PCOS) 여성은 안드로겐과 에스트로겐 대사에 이상이 있고 안드로겐 합성에도 문제가 있습니다. 이 질환은 테스토스테론, 안드로스텐디온, 디하이드로에피안드로스테론황산염, DHEA-S와 같은 안드로겐 호르몬의 혈청 농도가 높은 것을 동반합니다. 그러나 때때로 정상 안드로겐 수치를 확인할 수 있습니다.

PCOS는 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 그리고 비만과도 관련이 있습니다. 고인슐린혈증은 또한 SHBG 합성 억제로 이어질 수 있으며, 이는 안드로겐적 특징을 강화할 수 있습니다.

또한 PCOS의 인슐린 저항성은 지방세포에서 분비되는 호르몬인 아디포넥틴과 관련이 있는데, 이 호르몬은 지질 대사와 혈당 수치를 조절합니다.

안드로겐 수치가 증가하면 뇌하수체 전엽에서 분비되는 황체형성호르몬(LH)의 자극 효과도 증가하여 난소 난포막세포의 성장을 촉진합니다. 이 세포들은 다시 안드로겐(테스토스테론, 안드로스텐디온)의 합성을 증가시킵니다. LH에 비해 난포자극호르몬(FSH) 수치가 감소하면 난소 과립세포가 안드로겐을 에스트로겐으로 방향족화할 수 없게 되어 에스트로겐 수치가 감소하고 무배란이 발생합니다.

일부 증거에 따르면 환자는 안드로겐 생합성을 억제하는 시토크롬 P450c17, 17-하이드록실화효소의 기능 장애를 가지고 있는 것으로 나타났습니다.

다낭성 난소 증후군은 유전적으로 이질적인 증후군입니다. PCOS 환자 가족에 대한 연구에서 상염색체 우성 유전이 확인되었습니다. 최근 PCOS와 비만 사이의 유전적 연관성이 확인되었습니다. FTO 유전자의 한 변이(rs9939609, 전신 비만 유발)는 PCOS 발병 위험과 유의미한 관련이 있습니다. 다낭성 난소 증후군과 관련된 2p16 유전자좌(2p16.3, 2p21, 9q33.3)의 다형성과 황체형성호르몬(LH) 및 인간융모성선자극호르몬(hCG) 수용체를 암호화하는 유전자가 확인되었습니다.

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조짐 다낭성 난소 증후군

다낭성 난소 증후군의 증상은 사춘기에 시작되어 시간이 지남에 따라 감소합니다. 초경 후 일정 기간 동안 규칙적인 월경은 다낭성 난소 증후군 진단을 배제합니다. 진찰 결과 일반적으로 자궁경부 점액이 풍부하게 관찰되며, 이는 높은 에스트로겐 수치를 나타냅니다. 여성이 최소 두 가지 전형적인 증상(중등도 비만, 다모증, 불규칙한 생리, 또는 무월경)을 보일 경우 다낭성 난소 증후군 진단을 의심할 수 있습니다.

가장 흔한 임상 증상의 조합은 다음과 같습니다.

• 월경주기 장애(월경 과소, 기능장애성 자궁 출혈, 이차성 무월경)
• 무배란;
• 불모;
• 다모증
• 지방 대사 장애(비만 및 대사 증후군)
• 당뇨병;
• 폐쇄성 수면 무호흡 증후군.

양식

전통적으로 다낭성 난소 증후군의 다음과 같은 형태를 구별할 수 있습니다.

• 중심 기원;
• 부신 생성;
• 난소 발생.

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진단 다낭성 난소 증후군

진단은 임신 가능성을 배제하고(임신 테스트) 혈청에서 에스트라디올, FSH, TSH, 프로락틴을 검사하여 이루어집니다. 초음파 검사를 통해 난소에 10개 이상의 난포가 관찰되어 확진됩니다. 난포는 대개 가장자리에 위치하며 진주 목걸이처럼 보입니다. 난소 내 난포와 다모증이 관찰되는 경우, 테스토스테론과 DHEAS 수치를 측정해야 합니다. 병리학적 수치는 무월경과 마찬가지로 평가합니다.

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병력 및 신체 검사

병력을 면밀히 수집하여 다낭성 난소 증후군 발생의 유전적 요인을 파악합니다. 진찰 시 체질량지수(BMI)와 허리둘레-엉덩이둘레 비율(정상 ≤ 0.8)을 계산하여 과체중 및 비만 여부를 진단합니다.

다낭성 난소 증후군은 임상적, 검사실적 징후의 다형성을 특징으로 합니다.

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다낭성 난소 증후군의 특수 진단 방법

월경유사반응 발생 3~5일째에는 호르몬 검사를 의무적으로 실시합니다. 혈중 황체형성호르몬(LH), 여포자극호르몬(FSH), 프로락틴, 테스토스테론, 부신 안드로겐(DHEAS), 17-하이드록시프로게스테론 수치를 측정합니다. 다낭성 난소 증후군은 높은 LH/FSH 지수(LH 수치 증가로 인해 2.5~3)와 고안드로겐혈증이 특징입니다.

고안드로겐증의 원인을 규명하기 위해, 부신의 21-하이드록실화효소 유전자 돌연변이로 인한 고안드로겐증(잠복성 및 잠복성 부신생식기 증후군 진단)과의 감별 진단을 위해 ACTH 검사를 시행합니다. 검사 방법: 오전 9시에 주관절 정맥에서 채혈한 후, 시낙텐 데포(synacthen-depot) 1mg을 근육 내 투여하고, 9시간 후 다시 채혈합니다. 두 혈액 모두에서 코르티솔과 17-하이드록시프로게스테론의 농도를 측정한 후, 특수 공식을 사용하여 계수를 계산하며, 이 공식의 값은 0.069를 초과해서는 안 됩니다. 이러한 경우, 검사 결과는 음성이며, 해당 여성(또는 남성)은 21-하이드록실화효소 유전자 돌연변이 보인자가 아닙니다.

디페닌 검사는 다낭성 난소 증후군의 중추성 형태와 신경전달물질 약물 치료 가능성을 확인하기 위해 시행됩니다. 검사 방법은 다음과 같습니다. 혈중 황체형성호르몬(LH)과 테스토스테론 농도를 측정한 후, 디페닌을 하루 3회 1정씩 3일 동안 복용합니다. 이후 혈중 동일 호르몬 농도를 다시 측정합니다. 황체형성호르몬(LH)과 테스토스테론 수치가 감소하면 양성으로 판정합니다.

• 생식기 초음파 검사 결과 난소가 비대해진 것(10cm3 ^이상 ), 직경이 최대 9mm인 여러 개의 난포, 난소 기질이 두꺼워진 것, 난포낭이 두꺼워진 것이 확인되었습니다.

• 또한, 인슐린 저항성이 의심되는 경우, 운동 전후의 인슐린 및 포도당 수치를 확인하기 위해 포도당 내성 검사를 실시합니다.
• 다낭성 난소 증후군의 부신 기원이 의심되는 경우 유전 상담과 HLA 유전자형 검사가 권장됩니다.
• 자궁수관조영술.
• 복강경 검사.
• 배우자의 정자의 생식력을 평가합니다.

2015년 11월, 미국 임상내분비학회(AACE), 미국 내분비학회(ACE), 그리고 안드로겐 과다 및 PCOS 학회(AES)는 PCOS 진단에 대한 새로운 지침을 발표했습니다. 해당 지침은 다음과 같습니다.

1. PCOS 진단 기준에는 다음 세 가지 기준 중 하나가 포함되어야 합니다. 만성 무배란, 임상적 고안드로겐증, 다낭성 난소 질환입니다.
2. PCOS를 진단하기 위해서는 임상적 소견 외에 혈청 17-하이드록시프로게스테론 수치와 항뮐러관 호르몬 수치를 측정해야 합니다.
3. 자유 테스토스테론 수치는 총 테스토스테론 수치보다 안드로겐 과잉을 감지하는 데 더 민감합니다.

감별 진단

월경주기 장애, 과안드로겐증 및 불임이 관찰되는 다른 질병, 즉 부신생식기 증후군, 부신 및 난소 종양, 이첸코-쿠싱 증후군과의 감별 진단을 실시합니다.

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치료 다낭성 난소 증후군

무배란성 월경 주기(월경이 없거나 불규칙한 적이 있고 프로게스테론 생성 증거가 없는 경우)를 가진 여성, 다모증이 없는 여성, 임신을 원하지 않는 여성에게는 간헐적 프로게스틴(예: 메드록시프로게스테론 5~10mg을 12개월 동안 매달 10~14일 동안 하루 한 번 경구 복용)이나 경구 피임약을 투여하여 자궁 내막 과형성 및 암 위험을 줄이고 순환 안드로겐 수치를 낮춥니다.

무배란 주기를 동반한 다낭성 난소 증후군, 다모증이 있고 임신을 계획하지 않는 여성의 경우, 치료는 다모증 감소와 혈청 테스토스테론 및 DHEAS 수치 조절을 목표로 합니다. 임신을 원하는 여성은 불임 치료를 받습니다.

다낭성 난소 증후군의 불임 치료는 2단계로 진행됩니다.

• 1단계 - 준비 단계
• 2단계 - 배란 자극.

준비 단계의 치료는 다낭성 난소 증후군의 임상적, 병리학적 형태에 따라 달라집니다.

• 다낭성 난소 증후군과 비만의 경우, 인슐린 저항성을 낮추는 데 도움이 되는 약물을 처방하는 것이 권장됩니다. 가장 좋은 약물은 메트포르민으로, 3~6개월 동안 하루 3회 500mg씩 경구 복용합니다.
• 다낭성 난소 증후군의 난소 형태와 높은 LH 수치에서는 시상하부-뇌하수체 시스템의 난소 기능 완전 억제에 대한 민감도를 낮추는 데 도움이 되는 약물이 사용됩니다(혈청 에스트라디올 수치 < 70 pmol/l):
  • 부세렐린 스프레이, 월경주기 21일 또는 2일째부터 하루 3회 각 콧구멍에 150mcg씩, 1~3개월 동안 복용하거나
  • 부세렐린 데포 근육주사 3.75mg 월경주기 21일 또는 2일째부터 28일마다 1회, 1~3개월 경과 또는
  • 류프로렐린 피하주사 3.75mg 월경주기 21일 또는 2일째부터 28일마다 1회, 1~3개월 경과 또는
  • 트립토렐린은 28일마다 한 번 3.75mg을 피하 주사하거나 월경주기의 21일 또는 2일째부터 하루에 한 번 0.1mg을 피하 주사합니다. 투여 기간은 1~3개월입니다.

원칙적으로 생리 주기의 어느 날(21일 또는 2일)부터 GnRH 작용제를 처방하는지는 중요하지 않습니다. 그러나 21일째부터 처방하는 것이 바람직합니다. 이 경우 난소 낭종이 형성되지 않기 때문입니다. 생리 주기의 2일째부터 처방할 경우, GnRH 작용제의 작용 기전상 억제 단계 이전의 활성화 단계가 생리 주기의 난포기와 일치하여 난소 낭종이 형성될 수 있습니다.

대체 약물:

• 에티닐에스트라디올/디에노게스트 경구 30mcg/2mg 1일 1회 월경주기 5일차부터 25일차까지, 3~6개월 동안 복용 또는
• 에티닐에스트라디올/시프로테론 아세테이트를 경구로 35mcg/2mg을 1일 1회, 월경주기의 5일부터 25일까지 복용하며, 3~6개월 동안 복용합니다.
• 다낭성 난소 증후군의 부신 형태에서는 글루코코르티코이드 약물 투여가 표시됩니다.
  • 데카사메타손 경구 0.25~1mg 1일 1회, 3~6개월 과정 또는
  • 메틸프레드니솔론을 하루 한 번 2~8mg 경구 투여, 3~6개월 과정 또는
  • 프레드니솔론을 2.5~10mg을 하루 한 번 경구 투여하고, 치료 기간은 3~6개월입니다.
• 다낭성 난소 증후군의 중증 형태에는 항경련제가 사용됩니다.
  • 디페닌 1정을 하루 1-2회 경구 복용
  • 카르바마제핀을 경구로 하루 2회 100mg씩 3~6개월 동안 복용합니다.

2단계에서는 배란 자극을 실시합니다.

약물 선택 및 투여 계획은 임상 및 검사 결과를 고려하여 결정됩니다. 배란 유도 중에는 자극된 주기에 대한 초음파 검사 및 호르몬 검사를 신중하게 시행합니다.

초음파 모니터링 없이 어떠한 약물로도 배란을 유도하는 것은 허용되지 않습니다. 난소에 직경 15mm 이상, 자궁내막 두께 5mm 이상의 낭종이 있는 경우 배란 유도를 시작하는 것은 부적절합니다.

클로미펜을 이용한 배란 유도는 질병 병력이 짧고 에스트로겐 수치가 충분하고(혈청 에스트라디올 < 150 pmol/l) LH 수치가 낮은(> 15 IU/l) 젊은 여성에게 적용됩니다.

클로미펜은 생리주기의 5일에서 9일 사이에 하루 한 번 100mg씩 경구로 처방됩니다.

주기 10일째에 대조 초음파 검사를 시행하여 우성 난포의 직경과 자궁내막의 두께를 평가합니다. 검사는 격일로, 배란기에는 매일 시행합니다. 중요한 것은 주기 날짜가 아니라 우성 난포의 크기입니다. 우성 난포의 직경이 16mm 이상인 경우, 20mm에 도달할 때까지 매일 초음파 검사를 시행해야 합니다.

대체 치료 요법(현저한 항에스트로겐 효과):

계획 1:

• 클로미펜 경구 100mg 1일 1회 월경주기 5일부터 9일까지 하루 중 같은 시간에 복용 +
• 에티닐에스트라디올(EE)을 경구로 50mcg씩 하루 2회 월경주기 10일부터 15일까지 복용하거나
• 에스트라디올을 경구로 2mg씩 하루 2회, 월경주기의 10일부터 15일까지 복용합니다.

계획 2:

• 클로미펜 경구 100mg 1일 1회 월경주기 3일차부터 7일차까지 하루 중 같은 시간에 복용
• 메노트로핀은 월경주기의 7~8일째부터 같은 시간에 하루 한 번 75~150IU를 근육 주사하거나
• 폴리트로핀 알파를 근육 주사로 75~150 IU씩, 월경 주기의 7~8일째부터 하루에 한 번 같은 시간에 투여합니다.

클로미펜 시트르산을 이용한 배란 유도는 다음과 같은 상황에서는 적합하지 않습니다.

• 저에스트로겐증(혈청 에스트라디올 수치 < 150 pmol/l)의 경우
• GnRH 작용제로 사전 준비한 후(시상하부-뇌하수체-난소 시스템의 민감도가 감소하여 저에스트로겐증이 발생함)
• 고령의 가임기 여성에서 질환 병력이 길고 혈청 황체형성호르몬(LH) 수치가 높은 경우(>15 IU/L), 반복적인 자극 요법 중 클로미펜 용량을 150mg/일로 증량하는 것은 부적합합니다. 이는 음성적인 말초 항에스트로겐 효과가 증가하기 때문입니다.

클로미펜 자극을 3회 이상 연속으로 실시하는 것은 권장되지 않습니다. 치료가 효과적이지 않으면 생식선 자극 호르몬을 사용해야 합니다.

클로미펜 자극 후 충분한 난포형성이 이루어지지 않고, 현저한 말초 항에스트로겐 효과가 있으며, 에스트로겐 포화도가 불충분한 경우, 생식선자극호르몬을 이용한 배란 자극이 사용됩니다. 젊은 환자와 가임기 후기 환자 모두에서 시행할 수 있습니다.

선택 약물:

• 메노트로핀은 월경주기 3~5일째부터 같은 시간에 하루 한 번 150~225IU를 근육 주사로 투여하며, 7~15일간 투여하거나
• 우로폴리트로핀을 근육 주사로 150~225 IU를 월경 주기의 3~5일째 같은 시간에 1일 1회, 7~15일간 투여합니다.

대체 약물(난소 과자극 증후군 발병 위험이 높은 경우):

• 폴리트로핀 알파는 생리 주기 3~5일째부터 100~150 IU씩 하루 한 번 근육 주사하며, 7~15일간 투여합니다. 다낭성 난소 증후군 환자에서 혈청 황체형성호르몬(LH) 수치가 높은 경우(>15 IU/L), GnRH 유사체를 이용한 성선자극호르몬(GH) 투여로 배란 유도를 시행합니다.

선택 약물:

• 월경주기 21일부터 하루 3회 각 콧구멍에 150mcg의 스프레이 형태로 부세렐린을 투여하거나
• 부세렐린 데포를 월경주기 21일째에 3.75mg을 근육 주사합니다.
• 류프로렐린을 월경주기 21일째에 3.75mg을 피하주사합니다.
• 트립토렐린 피하주사 3.75mg을 월경주기 21일째에 1회 또는 0.1mg을 월경주기 21일째부터 1일 1회
• 메노트로핀을 다음 월경주기의 2~3일째부터 같은 시간에 1일 1회 225~300IU의 근육 주사로 투여합니다.

대체 약물(난소 과자극 증후군 발병 위험이 높은 경우):

• 메노트로핀은 월경주기의 2~3일째부터 같은 시간에 하루 한 번 150~225IU를 근육 주사하거나
• 폴리트로핀 알파 근육주사 150~225IU를 월경주기 2~3일째부터 같은 시간에 하루 한 번 +
• 가니렐릭스를 0.25mg씩 하루 한 번 피하 주사하고, 생식선 자극 호르몬을 사용하기 시작한 지 5~7일째(우세한 난포의 크기가 13~14mm에 도달할 때)부터 시작합니다.
• 세트로렐릭스를 0.25mg씩 하루 한 번 피하 주사하며, 생식선 자극 호르몬을 사용하기 시작한 지 5~7일째(우세한 난포의 크기가 13~14mm에 도달할 때)부터 시작합니다.

생식 연령이 늦은 환자(난소에서 생식선 자극 호르몬에 대한 반응이 약한 환자)의 배란 유도.

선택 약물:

• 메노트로핀은 생리주기 3일차부터 5일차까지 하루에 한 번 225IU씩 근육주사합니다.
• 트립토렐린을 월경주기 2일차부터 하루에 한 번 0.1mg씩 피하 주사합니다.

대체 약물:

• 트립토렐린 피하주사 0.1mg 월경주기 2일차부터 1일 1회 +
• 폴리트로핀 알파를 근육 주사로 200~225 IU를 생리 주기의 3~5일째 같은 시간에 하루 한 번 투여합니다.

생식선 자극 호르몬을 사용하는 모든 계획에서, 생식선 자극 호르몬 용량의 적절성은 난포 성장 속도(정상적으로 2mm/일)를 통해 평가됩니다. 난포 성장이 느린 경우 용량을 75IU씩 늘리고, 성장이 너무 빠른 경우 용량을 75IU씩 줄입니다.

모든 치료 계획에서 성숙한 난포의 크기가 18~20mm이고 자궁내막 두께가 8mm 이상인 경우 치료를 중단하고 인간绒모막성선자극호르몬을 10,000IU의 단일 용량으로 근육 주사합니다.

배란이 확인되면 주기의 황체기가 지원됩니다.

선택 약물:

• 디드로게스테론 경구 10mg 1일 1~3회, 10~12일 복용 또는
• 프로게스테론은 100mg을 하루 2~3회 경구 투여하거나, 100mg을 하루 2~3회 질내 투여하거나, 250mg을 하루 1회 근육 주사로 투여하며, 10~12일 동안 복용합니다. 대체 약물(난소 과자극 증상이 없는 경우):
• 인간绒모막성선자극호르몬을 황체기 3.5일과 7일에 1500~2500IU씩 하루 한 번 근육 주사합니다.

PCOS 치료에 사용되는 다른 약물:

• 항안드로겐제(예: 스피로놀락톤, 류프롤리드, 피나스테리드).
• 저혈당제(예: 메트포르민, 인슐린).
• 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예: 클로미펜 시트르산염).
• 여드름 치료제(예: 과산화벤조일, 트레티노인 크림(0.02-0.1%)/젤(0.01-0.1%)/용액(0.05%), 아다팔렌 크림(0.1%)/젤(0.1%, 0.3%)/용액(0.1%), 에리스로마이신 2%, 클린다마이신 1%, 설페타미드나트륨 10%).

치료의 부작용

클로미펜을 사용하면 대부분의 환자에게 말초 항에스트로겐 효과가 나타나는데, 이는 자궁내막 성장이 난포 성장보다 지연되고 자궁경부 점액량이 감소하는 것을 의미합니다. 생식선 자극 호르몬, 특히 인간 폐경 생식선 자극 호르몬(메노트로핀)을 사용하면 난소 과자극 증후군(OHSS)이 발생할 수 있습니다. 재조합 FSH(폴리트로핀 알파)를 사용하면 난소 과자극 증후군 위험이 낮아집니다. GnRH 작용제(트립토렐린, 부세렐린, 류프로렐린)를 포함하는 요법을 사용하면 난소 과자극 증후군 위험이 증가하며, GnRH 작용제 사용은 안면 홍조, 피부 건조, 점막과 같은 에스트로겐 결핍 증상을 유발할 수 있습니다.

예보

다낭성 난소 증후군의 불임 치료 효과는 질병 경과에 따른 임상적, 호르몬적 특성, 여성의 나이, 준비 치료의 적절성, 그리고 배란 유도 요법의 올바른 선택에 따라 달라집니다.

질병 병력이 짧은 젊은 여성의 30%는 배란 유도 없이 준비 치료 후 임신이 가능합니다.

클로미펜을 이용한 배란 자극의 효과는 여성 한 명당 30%를 넘지 않습니다. 다낭성 난소 증후군 환자의 40%는 클로미펜에 저항성을 보입니다.

메노트로핀과 요로폴리트로핀을 사용하면 여성의 45~50%가 임신에 성공할 수 있지만, 이 약물을 사용하면 난소 과자극 증후군이 발생할 위험이 높아집니다.

가장 효과적인 방법은 GnRH 작용제를 사용하는 것으로, 여성 한 명당 최대 60%의 임신률을 보이는 "기생적" 황체형성호르몬(LH) 피크를 피할 수 있습니다. 그러나 이러한 약물을 사용할 경우 심각한 형태의 난소과자극증후군, 즉 다태임신과 같은 합병증 위험이 가장 높습니다. GnRH 작용제 사용도 효과는 동일하지만, 난소과자극증후군의 높은 위험과는 관련이 없습니다.

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