살모넬라균-장티푸스 및 파라티푸스의 원인균

장티푸스는 심각한 전신 중독, 균혈증, 그리고 소장 림프계의 특정 손상을 특징으로 하는 중증 급성 감염성 질환 입니다. 중독은 심한 두통, 의식 혼탁, 그리고 섬망(그리스어 typhos(안개)에서 유래한 typhoid)으로 나타납니다. 장티푸스를 독립적인 질병 분류학적 실체로 처음 규명하려는 시도는 1804년 러시아 의사 AG 퍄티츠키에 의해 처음 시도되었지만, 마침내 1822년 R. 브르토노에 의해 장티푸스를 장 결핵과 구별하고 장티푸스의 전염성을 제시했습니다.

장티푸스의 원인균인 살모넬라 티피(Salmonella typhi)는 1880년 K. 에버트(K. Ebert)가 발견했고, 1884년 K. 가프키(K. Gaffky)가 순수 배양으로 분리했습니다. 곧 파라티푸스 A형과 B형의 원인균인 살모넬라 파라티피 A(S. paratyphi A)와 살모넬라 파라티피 B(S. paratyphi B)가 분리되어 연구되었습니다. 살모넬라 속에는 많은 박테리아가 포함되지만, 그중 세 가지(살모넬라 티피, 살모넬라 파라티피 A, 살모넬라 파라티피 B)만이 사람에게 질병을 일으키며, 장티푸스의 임상적 증상이 나타납니다. 형태학적으로는 짧은 그람 음성 간균으로 끝이 둥글고 길이가 1~3.5μm, 지름이 0.5~0.8μm이므로 구별하기 어렵습니다. 포자나 캡슐을 형성하지 않으며, 활발한 이동성(주모성)을 보입니다. DNA의 G + C 함량은 50~52mol%입니다.

장티푸스와 파라티푸스의 원인균은 통성 혐기성 세균으로, 최적 생장 온도는 37°C(10~41°C 범위에서도 생장 가능), pH는 6.8~7.2이며, 영양 배지에 대한 요구가 적습니다. 배지에서의 생장은 탁도를 동반하며, MPA 배지에서는 직경 2~4mm의 섬세하고 둥글며 매끄럽고 반투명한 집락이 형성됩니다. 그러나 Vi 항원을 가진 S. typhi 집락은 탁합니다. S. paratyphi B 집락은 더 거칠며, 며칠 후 주변에 특이한 융기가 형성됩니다. Endo 배지에서는 세 가지 살모넬라균 모두 무색이고, 비스무트 설파이트 한천 배지에서는 검은색입니다. 고밀도 배지에서 분리되는 경우 R형 집락이 자랍니다. 장티푸스와 파라티푸스 병원균의 선택적 환경은 담즙 또는 담즙 배지입니다.

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장티푸스 및 파라티푸스 병원균의 생화학적 특성

장티푸스와 파라티푸스 병원균은 MR에 양성 반응을 보이며, 인돌을 형성하지 않고, 젤라틴을 액화시키지 않으며, 질산염을 아질산염으로 환원시키지 않고, 아세토인을 형성하지 않습니다. S. typhi는 구연산염이 포함된 기아 배지에서 생장하지 않습니다. 장티푸스와 파라티푸스 병원균의 주요 생화학적 차이점은 S. typhi는 포도당과 일부 다른 탄수화물을 발효시켜 산만 생성하는 반면, S. paratyphi A와 S. paratyphi B는 산과 가스를 모두 생성한다는 것입니다.

S. typhi는 자일로스 및 아라비노스 발효 능력에 따라 I, II, III, IV의 네 가지 생화학적 유형으로 구분됩니다.

자일로스 + - + -

아라비노스 - - + +

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장티푸스와 파라티푸스 병원균의 항원 구조

살모넬라균은 O 항원과 H 항원을 가지고 있습니다. O 항원에 따라 여러 혈청군으로, H 항원에 따라 혈청형으로 나뉩니다(살모넬라균의 혈청학적 분류에 대한 자세한 내용은 다음 섹션을 참조하십시오). 살모넬라균, S. paratyphi A, S. paratyphi B는 O 항원(서로 다른 혈청군에 속함)과 H 항원 모두에서 서로 다릅니다.

1934년, A. Felix와 R. Pitt는 S. typhi가 O 및 H 항원 외에도 독성 항원(Vi 항원)이라고 명명한 또 다른 표면 항원을 가지고 있음을 밝혔습니다. Vi 항원은 화학적 특성에서 O 및 H 항원과 다릅니다. 세 가지 다른 분획으로 구성되지만 기본은 분자량이 10 MD인 N-아세틸갈락토사미노우론산의 복합 중합체입니다. Vi 항원은 일반적으로 신선하게 분리된 배양물에서 발견되지만 다양한 요인(특히 40°C 이상 20°C 미만의 온도에서 배양할 때, 카르볼산 등이 포함된 배지 등)의 영향으로 쉽게 손실되고 배양물을 장기간 보관하는 동안 100°C에서 10분 동안 파괴됩니다. O-항원보다 표면에 위치하기 때문에, O-특이 혈청에 의한 S. typhi 배양액의 응집을 방해하므로, 이러한 배양액은 Vi-혈청을 이용한 응집 반응에서 검사해야 합니다. 반대로, Vi-항원이 소실되면 O-항원이 방출되고 O-응집은 회복되지만, Vi-응집은 소실됩니다. S. typhi에서 Vi-항원의 정량적 함량은 매우 다양할 수 있으므로, F. Kauffmann은 Vi-항원 함량에 따라 S. typhi를 세 가지 그룹으로 분류할 것을 제안했습니다.

• 순수한 v형(독일어 viel - 많음)
• 순수한 w-형태(독일어 wenig - 작은)
• 중간 vw 형태.

S. typhi의 세 가지 특이한 돌연변이가 발견되었습니다. Vi-I는 세포에 H 및 O 항원이 없지만 Vi 항원을 지속적으로 유지하는 R형입니다. O-901은 H 및 Vi 항원이 없습니다. H-901은 O 및 H 항원을 포함하지만 Vi 항원이 없습니다. 세 가지 항원(O, H 및 Vi)은 모두 뚜렷한 면역원성 특성을 가지고 있습니다. Vi 항원이 존재하면 S. typhi 배양물을 파지 타이핑할 수 있습니다. Vi 항원을 포함하는 배양물만 용해하는 두 가지 유형의 파지가 있습니다. Vi-I는 대부분의 Vi를 포함하는 S. typhi 배양물을 용해하는 보편적인 파지입니다. Vi-II 파지 세트는 S. typhi 배양물을 선택적으로 용해합니다. 이것은 1938년 J. Craige와 K. Ian에 의해 처음 밝혀졌습니다. 그들은 유형 II Vi 파지를 사용하여 S. typhi를 11가지 파지 유형으로 나누었습니다. 1987년까지 106종의 서로 다른 S. typhi Vi 파지 유형이 확인되었습니다. 해당 파지에 대한 민감도는 안정적인 특성을 보이므로, 파지 유형 분석은 역학적으로 매우 중요합니다.

살모넬라균 A형과 살모넬라균 B형에 대한 파지 분류 체계도 개발되었으며, 이에 따라 수십 가지의 파지 유형으로 구분됩니다. 살모넬라균 파지 유형 간에는 다른 특징적인 차이가 없을 수 있다는 점이 중요합니다.

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장티푸스 및 파라티푸스 병원균의 내성

장티푸스와 파라티푸스 병원균은 외부 환경(물, 토양, 먼지)에서 조건에 따라 며칠에서 몇 달까지 생존합니다. 흐르는 물에서는 최대 10일, 고인 물에서는 최대 4주, 채소와 과일에서는 5~10일, 접시에서는 최대 2주, 버터와 치즈에서는 최대 3개월, 얼음에서는 최대 3개월 이상 생존할 수 있습니다. 60°C에서 가열하면 30분 안에, 끓이면 즉시 사멸합니다. 일반적인 화학 소독제는 몇 분 안에 사멸시킵니다. 수돗물에는 0.5~1.0mg/L의 활성 염소가 함유되어 있거나 오존 처리가 되어 있어 살모넬라균과 기타 병원성 장내 세균을 확실하게 살균합니다.

장티푸스 및 파라티푸스 병원균의 병원성 요인

장티푸스와 파라티푸스 A형 및 B형 병원균의 가장 중요한 생물학적 특징은 식세포작용에 저항하고 림프계 세포에서 증식하는 능력입니다. 이들은 외독소를 형성하지 않습니다. Vi 항원 외에도 병원성의 주요 요인은 내독소이며, 이는 비정상적으로 높은 독성을 특징으로 합니다. 피브리노용해소, 혈장 응고효소, 히알루로니다제, 레시티나제 등과 같은 병원성 인자는 장티푸스와 파라티푸스의 병원균에서 매우 드물게 발견됩니다. DNA 분해효소가 가장 흔하게 발견됩니다(연구된 S. typhi와 S. paratyphi B 배양액의 75-85%). mm 6 MD의 플라스미드를 가진 S. typhi 균주는 더 높은 병독성을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 이러한 살모넬라균의 병원성 인자에 대한 의문은 여전히 잘 이해되지 않고 있습니다.

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감염 후 면역

지속적이고 장기간 지속되는 반복적인 장티푸스 및 파라티푸스열은 드뭅니다. 면역은 Vi, O, H 항원에 대한 항체, 면역 기억 세포, 그리고 식세포 활동 증가에 의해 생성됩니다. 백신 접종 후 면역은 감염 후 면역과 달리 지속 기간이 짧습니다(약 12개월).

장티푸스와 파라티푸스의 역학

장티푸스와 파라티푸스 A형의 감염원은 사람, 환자 또는 보균자뿐입니다. 파라티푸스 B형은 사람 외에도 조류를 포함한 동물이 감염원일 수 있습니다. 감염 기전은 분변-경구입니다. 살모넬라균(S. typhi)의 감염량은 105 세포(자원자의 50%에서 질병 발생)이며, 살모넬라균(Salmonella paratyphoid A형 및 B형)의 감염량은 훨씬 더 높습니다. 감염은 주로 직접 또는 간접 접촉, 물이나 음식, 특히 우유를 통해 발생합니다. 가장 큰 유행병은 수돗물 병원균 감염(물 유행병)으로 인해 발생했습니다.

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장티푸스와 파라티푸스의 증상

장티푸스의 잠복기는 15일이지만, 7일에서 25일까지 다양합니다. 이는 감염량, 병원균의 독성, 그리고 환자의 면역 상태에 따라 달라집니다. 장티푸스와 파라티푸스 A형 및 B형의 발병 기전과 임상 양상은 매우 유사합니다. 질병의 진행 과정은 다음과 같습니다.

• 침입 단계. 병원균이 입을 통해 소장으로 침투합니다.
• 살모넬라균은 림프 경로를 통해 소장의 점막하 림프조직(파이어반과 고립성 여포)에 침투하여 증식하면서 림프관염과 림프절염(일종의 장티푸스 과립)을 유발합니다.
• 균혈증 - 병원균이 혈액으로 대량 방출되는 현상입니다. 균혈증 단계는 잠복기 말기에 시작되며 (효과적인 치료가 없을 경우) 질병 기간 내내 지속될 수 있습니다.
• 중독 단계는 혈액의 살균 특성과 내독소 방출로 인해 박테리아가 분해되어 발생합니다.
• 실질 확산 단계. 살모넬라균은 골수, 비장, 림프절, 간 및 기타 장기의 대식세포에 의해 혈액에서 흡수됩니다. 장티푸스 병원균은 간의 담관과 담낭에 대량으로 축적되어 번식에 유리한 환경을 조성하고, 담즙의 영향으로 혈액의 살균력이 약화됩니다.
• 배설-알레르기 단계. 면역력이 발달함에 따라 병원균으로부터의 방출 과정이 시작됩니다. 이 과정은 침샘, 장샘, 땀샘, 모유(모유 수유 중), 비뇨기계, 그리고 특히 간과 담낭 등 모든 샘에서 활발하게 일어납니다. 담낭에서 방출된 살모넬라균은 다시 소장으로 들어가 일부는 대변과 함께 배출되고, 일부는 다시 림프절로 침투합니다. 이미 감작된 림프절로의 이차 침투는 과민 반응을 유발하여 괴사와 궤양으로 나타납니다. 이 단계는 장벽 천공(궤양), 내출혈, 복막염 발생 가능성으로 인해 위험합니다.
• 회복 단계. 괴사된 침착물이 제거된 부위에 흉하게 흉터가 생기지 않고 궤양이 치유됩니다.

질병의 임상상에서는 다음과 같은 기간이 구분됩니다.

• 초기 단계 - 경기장 온도 상승(1주차): 온도가 40~42°C로 점차 상승하고 중독이 심해지며 질병의 다른 증상이 나타납니다.
• II - 모든 증상이 최대로 발달하는 단계 - 경기장 최고조(질병 후 2~3주): 체온이 높게 유지됨
• III - 질병의 쇠퇴 단계 - Stadium decrementi(질병 4주차): 체온이 점차 낮아지고 다른 증상의 발현이 약해집니다.
• IV - 회복 단계.

질병 발병 8~9일째, 때로는 그 이후에도 많은 환자들이 복부, 가슴, 등 피부에 장미진 발진(작은 붉은 반점)을 보입니다. 발진(작은 붉은 반점)은 림프관 근처 피부 표층에서 알레르기성 국소 생산성 염증 과정의 결과이며, 이 림프관에는 질병의 원인균이 풍부하게 존재합니다. 임상적 회복이 항상 세균학적 회복과 일치하는 것은 아닙니다. 회복된 환자의 약 5%는 살모넬라 장티푸스 또는 파라티푸스의 만성 보균자가 됩니다. 살모넬라균을 장기간(3개월 이상, 때로는 수년) 보균하는 이유는 아직 불분명합니다. 장티푸스-파라티푸스 감염과 관련하여 발생하거나 이러한 감염으로 인해 악화되는 담관(때로는 요로)의 국소 염증 과정이 보균 형성에 어느 정도 영향을 미칩니다. 그러나 L-형 전환은 장티푸스 및 파라티푸스 살모넬라 A 및 B의 장기 보균 형성에 똑같이 중요한 역할을 합니다. 살모넬라 L형은 H-항원, 부분적으로 O-항원 및 Vi-항원을 잃고, 일반적으로 세포 내(골수 대식세포 내부)에 위치하므로 항암제나 항체가 접근할 수 없으며 회복된 사람의 체내에 오랫동안 잔류할 수 있습니다. 원래 형태로 돌아가 항원 구조를 완전히 회복한 살모넬라는 다시 독성을 띠고 담관을 침투하여 보균 과정을 악화시키고 대변과 함께 배출되며, 이러한 보균자는 다른 사람의 감염원이 됩니다. 또한 보균 형성이 면역 체계의 어떤 결핍에 달려 있을 가능성도 있습니다.

장티푸스 및 파라티푸스의 실험실 진단

장티푸스와 파라티푸스열을 진단하는 가장 초기이자 주요 방법은 세균학적 검사, 즉 혈액 배양이나 골수 배양입니다. 이를 위해 혈액이나 골수 천자를 검사합니다. 혈액을 라포포트 배지(포도당, 지시약, 유리 부유물을 첨가한 담즙 배지)에 1:10(배지 10ml당 혈액 1ml)의 비율로 접종하는 것이 좋습니다. 배양액은 37°C에서 최소 8일 동안 배양해야 하며, L형이 존재할 가능성을 고려하여 최대 3~4주까지 배양해야 합니다. 분리된 살모넬라균 배양액을 확인하기 위해 항원 O2(S. paratyphi A), O4(S. paratyphi B), O9(S. typhi)에 대한 항체를 함유한 진단용 흡착 혈청을 사용합니다(생화학적 특성을 고려). 분리된 살모넬라균 배양액이 O9 혈청에 의해 응집되지 않으면 Vi 혈청으로 검사해야 합니다.

S. typhi를 분리하려면 장미진균을 긁어내어 얻은 삼출물을 사용하면 됩니다. 장미진균 배양액이 자랍니다.

대변, 소변, 담즙에 대한 세균학적 검사는 진단을 확인하고, 회복기 환자 퇴원 시 세균학적 회복을 모니터링하며, 세균 보균 여부를 진단하기 위해 시행됩니다. 이 경우, 시료를 증균 배지(대장균 및 기타 장내 미생물총의 성장을 억제하지만 살모넬라균의 성장은 억제하지 않는 셀레나이트와 같은 화학물질이 함유된 배지)에 예비 접종한 후, 증균 배지에서 감별 진단 배지(Endo, 비스무트 설파이트 한천)로 옮겨 분리된 콜로니를 분리하고, 상기 방법에 따라 동정된 순수 배양액을 얻습니다. 환자의 혈청과 대변에서 O 항원과 Vi 항원을 검출하기 위해 RSC, 항체 진단법을 이용한 RPGA, 응고응집반응, 응집-적혈구응집반응, 그리고 IFM을 사용할 수 있습니다. S. typhi의 신속한 동정을 위해 Vi 항원 유전자를 포함하는 DNA 단편을 프로브로 사용하는 것이 유망합니다(동정 시간 3-4시간).

질병 발병 첫 주가 끝나면서 환자의 혈청에 항체가 나타나기 때문에, 1896년 F. Widal은 장티푸스 진단을 위해 팽창 시험관 응집 반응을 제안했습니다. S. typhi 항체 함량의 역학은 독특합니다. O-항원에 대한 항체가 먼저 나타나지만 회복 후 역가는 빠르게 감소합니다. H-항체는 나중에 나타나지만 질병 발생 및 예방 접종 후에도 수년간 지속됩니다. 이러한 상황을 고려하여 Widal 반응은 별도의 O-항원 및 H-항원(그리고 파라티푸스 A-항원 및 B-항원)을 사용하여 동시에 시행하여 예방 접종이나 기존 질환과 관련된 오류를 배제합니다. 그러나 Widal 반응의 특이도는 충분히 높지 않으므로, 적혈구 진단액을 O-항원(O-항체 검출용) 또는 Vi-항원(Vi-항체 검출용)으로 감작시키는 RPGA를 사용하는 것이 더 바람직한 것으로 나타났습니다. 가장 신뢰할 만하고 특이적인 반응은 마지막 반응(Vi-혈구응집반응)입니다.

장티푸스 및 파라티푸스 보균자 진단

박테리아 보균의 유일한 증거는 보균자로부터 S. typhi, S. paratyphi A, S. paratyphi B 배양물을 분리하는 것입니다. 연구 재료는 십이지장 내용물, 대변 및 소변입니다. 문제의 복잡성은 보균자가 이러한 기질과 함께 병원체를 항상 배출하는 것은 아니라는 것입니다. 멈춤이 있고, 꽤 긴 멈춤이 있습니다. 검사 대상자의 범위를 좁힐 수 있는 보조 방법으로 혈청학적 반응(O-, H-, Vi- 또는 O-, Vi-항체의 동시 검출은 체내에 병원체가 존재할 가능성을 나타냄)과 Vi-typhin을 이용한 알레르기 피부 검사가 사용됩니다. 후자에는 Vi-항원이 포함되어 있으며, Vi-항체와 상호 작용하면 20~30분 동안 발적과 부기의 형태로 국소 알레르기 반응을 일으킵니다. Vi-typhin에 대한 양성 반응은 체내에 Vi-항체가 존재하고 S. typhi가 존재할 가능성을 나타냅니다. 특수 면역형광 항체(병원균 L형 항원에 대한)를 이용하여 S. typhi의 L형을 식별하는 방법이 제안되었습니다. V. Moore는 이 세균의 보균자를 식별하는 독창적인 방법을 제안했습니다. 이 방법은 인구 밀집 지역의 하수구 전체에 걸쳐 맨홀에 탐폰을 동시에 버리는 것을 포함합니다.

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장티푸스 및 파라티푸스 치료

장티푸스 치료는 병원균이 매우 민감하게 반응하는 다양한 항생제(레보마이세틴, 암피실린, 테트라사이클린 등)를 사용하는 데 기반합니다. 항생제는 질병의 중증도를 낮추고 기간을 단축시킵니다. 그러나 대장균이나 다른 장내세균에서 살모넬라균으로 R-플라스미드가 전이되면 이들 사이에서 위험한 유행성 클론이 출현할 수 있습니다.

장티푸스 및 파라티푸스의 특정 예방

이전에는 7가지 종류의 장티푸스 백신이 사용되었지만, 우리나라는 1978년 이후 화학적 흡착 장티푸스 단일 백신인 단 하나의 백신만을 생산해 왔습니다. 그러나 장티푸스가 유행성 질환에서 산발성 질환으로 전환되면서 (이는 무엇보다도 상하수도 시스템의 개선과 국민 위생 문화의 향상으로 가능해졌습니다) 대규모 예방 접종의 필요성은 사라졌습니다. 따라서 장티푸스 예방 접종은 유행성 질환의 징후가 있는 경우에만 시행됩니다.