파킨슨병 - 원인 및 발병 기전

파킨슨병은 경직, 운동 저하, 떨림과 같은 운동 증상을 주로 특징으로 하는 진행성 신경 질환입니다.

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파킨슨병의 원인

파킨슨병의 발병에는 여러 요인이 있으며 망간, 일산화탄소, MPTF 등 특정 독소의 영향과 관련이 있을 수 있습니다.

외부 원인

망간. 실험 동물과 광부에서 고농도의 망간에 노출되면 파킨슨병이 발생할 수 있습니다. 장기간 및 만성적인 직업적 망간(>1 mg/m³) 노출은 파킨슨병의 위험 요인입니다. 망간 파킨슨병의 병태학적 기전은 담황색구와 흑질의 신경세포 소실이며, 이는 아마도 망간의 직접적인 독성 효과 때문일 것입니다. [ 4 ]

일산화탄소(CO). 파킨슨병은 고농도의 일산화탄소에 노출되면 발생할 수 있습니다. 1986년에서 1996년 사이에 일산화탄소(CO) 중독 환자 242명을 대상으로 한 한 연구에서는 23명(9.5%)에서 파킨슨병이 진단되었습니다. [ 5 ] 이 독성 파킨슨병 변종은 일반적으로 레보도파 약물에 반응하지 않아 파킨슨병과 구별하는 데 도움이 됩니다. 이 증후군은 선조체와 담창구의 신경 세포가 사멸하는 것을 기반으로 합니다. [ 6 ]

MPTP(신경독소 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘). MPTP가 첨가된 메페리딘을 정맥 주사한 여러 약물 중독자들이 급성 파킨슨병 증후군을 발병했습니다. 이후 실험 동물에게 MPTP만 주사하여 이 증후군을 재현했습니다. MPTP는 MAO B형에 의해 활성 대사산물인 MPP+로 전환되는 것으로 여겨지며, 이는 도파민 고친화도 수송계를 통해 도파민 말단에 축적됩니다. 도파민 신경세포에서 MPP+는 뉴로멜라닌에 결합되어 저장됩니다. MPP+는 천천히 방출되어 미토콘드리아 전자전달계의 복합체 I을 억제하여 신경세포에 독성을 나타내는 자유 라디칼의 과도한 생성을 촉진합니다. MPP+는 다른 세포에서도 복합체 I을 억제할 수 있지만, 도파민 신경세포보다 더 빠르게 방출됩니다. [ 7 ]

MPTF를 투여받은 무증상 환자 여러 명을 대상으로 PET 검사를 실시한 결과, 도파민성 말단의 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 이들 중 여러 명에서 이후 파킨슨병 증상이 나타났는데, 이는 연령에 따른 신경세포 손실이 이 질환의 발병에 기여할 수 있다는 가설을 더욱 뒷받침합니다.

많은 연구에서 살충제 노출과 파킨슨병 위험 증가를 연관시켰습니다. [ 8 ] 제안된 기타 위험에는 농촌 지역 거주 및 특정 직업이 포함됩니다.

흡연, 카페인 및 비스테로이드성 항염제(NSAID) 사용은 PD 위험을 감소시키는 것으로 나타났지만, 저지질, 저유제품 식단, 고칼로리 섭취 및 두부 손상은 위험을 증가시킬 수 있습니다.[ 9 ]

남성이 여성에 비해 파킨슨병(PD)에 걸릴 위험이 높다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 남성은 여성보다 이 질환에 걸릴 가능성이 약 두 배 더 높습니다. 실험 데이터는 에스트로겐의 잠재적인 신경 보호 역할을 뒷받침합니다. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

미국에서 6,200만 명 이상의 건강 데이터를 분석한 결과, 충수 제거 수술과 파킨슨병 발병 위험 증가 사이에 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구에 따르면, 충수 제거 수술 후 파킨슨병 발병 위험은 3배 이상 증가했으며, 연령, 성별, 인종과는 무관했습니다.

유전적 원인

파킨슨병에는 여러 형태가 있으며, 그 중 일부(<5%)는 단일유전자성, 즉 개별 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 현재 임상적으로 전형적인 파킨슨병 형태에 대해 6개의 유전자가 확인되었으며, 여기에는 3개의 상염색체 우성 유전자(SNCA, LRRK2, VPS35)와 3개의 상염색체 열성 유전자(Parkin, PINK1, DJ-1)가 포함됩니다. 또한 비정형적인 파킨슨병 형태를 유발하는 유전자도 많이 있습니다. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

파킨슨병의 병인

파킨슨병의 병태학적 기전은 흑질의 도파민 생성 뉴런 수의 감소와, 그보다 덜하지만 복측 피개(ventral tegmentum)의 감소입니다. 이 뉴런들이 죽기 전에 루이소체(Lewy body)라고 불리는 호산성 세포질 봉입체가 형성됩니다. 흑질의 색소 도파민성 뉴런의 80% 이상이 소실되면 시냅스 전 도파민 종말의 수가 크게 감소하고, 그에 따라 도파민 재흡수 영역이 감소하며, 티로신 수산화효소(tyrosine hydroxylase)의 활성이 감소하고, 피질(putamen)의 도파민 함량이 감소합니다. 그보다 덜하지만, 주로 복측 피개로부터 신경 지배를 받는 꼬리핵(caudate nucleus), 측좌핵(nucleus accumbens), 전두엽 피질(frontal cortex)도 도파민 신경 지배를 받지 못합니다. 호모바닐산이나 디하이드록시페닐아세트산과 같은 도파민 대사산물의 수치는 도파민 자체보다 약간 감소하는데, 이는 도파민 회전율 증가와 나머지 도파민 말단의 활성 증가를 나타냅니다. 사후 연구에 따르면 치료받지 않은 파킨슨병 환자에서 도파민 D1 및 D2 수용체의 수가 증가한 것으로 나타났습니다. 그러나 치료받은 환자에서는 이러한 변화가 관찰되지 않았는데, 이는 이러한 수용체에 대한 장기간의 약물 자극이나 시냅스 후 선조체 뉴런의 이차적인 변화 때문일 수 있습니다. [ 16 ]

도파민 분비 감소로 인해 B2 매개 선조체 억제가 약화되어 간접 경로의 과활성이 발생합니다. 동시에 D1 매개 선조체 자극이 약화되어 직접 경로의 활성이 감소합니다. 이 모델에 따르면, 파킨슨병 환자는 직접 경로의 기능 저하로 인해 순차적인 움직임 수행과 관련된 과제 수행에 어려움을 겪고, 간접 경로의 활성 증가로 인해 동반되는 움직임의 과도한 억제로 인해 희소운동증(oligokinesia)과 완만운동증(bradykinesia)이 발생합니다.

파킨슨병에서는 청반의 노르아드레날린성 뉴런 수가 감소하고, 이어서 뇌 앞쪽의 노르아드레날린성 말단도 감소합니다. 실험적 파킨슨병 동물에서는 뇌의 아세틸콜린 회전율 증가가 관찰되었지만, 이러한 변화는 파킨슨병 환자 연구에서는 확인되지 않았습니다. 파킨슨병 환자에서 무스카린성 콜린성 수용체 길항제(항콜린제)는 증상, 특히 떨림의 심각도를 감소시킵니다.

실험적 파킨슨병을 앓은 치료받지 않은 실험실 동물에서 담창구 외측 구획의 GABA 수용체 수와 담창구 내측 구획 및 흑질의 GABA 수용체 증가가 관찰되었습니다. 이러한 결과는 파킨슨병에서 간접 경로의 과활성화와 직접 경로의 저활성화에 대한 가정과 일치합니다. GABA 수용체 작용제는 스트레스로 유발되는 증상 악화를 완화함으로써 파킨슨병에 유익한 효과를 가질 수 있습니다. 파킨슨병 환자의 뇌 연구에서 세로토닌 수치 감소가 관찰되었지만, 중심핵의 뉴런 수 감소에 대한 설득력 있는 증거는 없습니다. 우울증을 앓고 있는 파킨슨병 환자의 뇌척수액 내 세로토닌성 마커 함량은 우울증이 없는 환자보다 낮습니다. 따라서 세로토닌계에 작용하는 항우울제는 파킨슨병의 정서 장애를 치료하는 데 자주 사용됩니다.[ 17 ]

선조체에서 고농도의 엔케팔린과 다이노르핀이 발견되었습니다. 전자는 간접 경로의 GABA성 투사 뉴런에, 후자는 직접 경로의 GABA성 뉴런에 주로 집중되어 있습니다. 담창구와 흑질에서 고농도의 오피오이드 수용체와 칸나비노이드 수용체가 발견되었지만, 파킨슨병에서 오피오이드와 칸나비노이드의 효능에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았습니다.

글루타메이트, 물질 P, 뉴로텐신, 소마토스타틴, 콜레시스토키닌도 파킨슨병의 발병 기전에 관여할 수 있지만, 현재 이러한 시스템에 선택적으로 영향을 미치는 약제는 없습니다.[ 18 ] 이론적 관점에서, 피질선조체 또는 시상하부 경로에서 글루타메르그 전달을 억제하는 것이 파킨슨병에 효과적일 수 있습니다. 그러나 현재 이 가설을 검증하기 위한 임상 시험이 진행 중입니다.[ 19 ]

선택적 감수성. 파킨슨병에서 도파민 신경세포의 소실은 여러 요인에 기인할 수 있습니다. 첫째, 연령에 따른 도파민 세포 수의 감소입니다. 사후 병리학 연구와 양전자방출단층촬영(PET) 자료는 인간이 나이가 들면서 도파민 신경세포와 그 말단의 자연적인 소실을 경험한다는 것을 보여줍니다. 이러한 현상은 유전적 및 환경적 요인과 결합되어 연령에 따른 파킨슨병 발병률 증가를 설명할 수 있습니다. 일부 개인은 도파민 신경세포 수가 적게 태어날 수 있습니다. 따라서 정상적인 노화의 결과라 하더라도 신경세포 수가 증상 발생 기준치 아래로 떨어질 것이라고 추정할 수 있습니다. 다른 경우에는 유전적 요인이 작용하여 연령에 따른 신경세포 소실을 가속화합니다. 젊은 시절 도파민 신경세포 수를 감소시키는 특정 독소나 감염원에 노출된 환자의 경우, 연령에 따른 신경세포 사멸 과정의 "중첩"으로 인해 증상이 악화될 수 있다는 점이 보고되었습니다. [ 20 ]

파킨슨병 환자의 소수만이 가족력을 보이며, 유전적 결함은 상염색체 우성으로 유전되거나 어머니의 미토콘드리아 유전체를 통해 유전될 수 있습니다. 파킨슨병의 상염색체 우성 유전을 보이는 여러 가족에서 알파-시누클레인 유전자의 돌연변이가 확인되었습니다. 이후 알파-시누클레인이 루이소체의 주요 구성 요소임이 밝혀졌습니다. 이와 관련하여 알파-시누클레인의 축적 및 병리학적 응집은 프로그램된 세포 자살(세포자멸사) 메커니즘을 자극하여 세포 사멸을 초래하는 주요 요인일 수 있다고 추정됩니다. 이 경우, 알파-시누클레인의 축적은 구조의 유전적으로 결정된 변화, 번역 후 병리학적 형태의 변화, 또는 세포 내 단백질 축적을 방지하고 대사 분해를 보장하는 시스템의 기능 장애와 관련이 있을 수 있습니다. 파킨슨병 환자의 상당수는 미토콘드리아 기능 장애를 가지고 있으며, 이는 비효율적인 에너지 대사의 부산물인 자유 라디칼 생성 증가에 기여할 수 있습니다. 흑질에는 일반적으로 글루타치온과 카탈라아제와 같은 항산화 물질(자유 라디칼 소거제)이 고농도로 함유되어 있지만, 파킨슨병 환자의 뇌에서는 이러한 물질의 수치가 현저히 감소합니다. 자유 라디칼 생성 및 중화 과정의 불균형이 이 질환의 발병 기전에 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. [ 21 ]

외인성 요인. 제1차 세계 대전 이후 발생한 인플루엔자 대유행은 드물게 이코노모 뇌염(Economo encephalitis)을 동반했습니다. 이 환자들은 급성 파킨슨병 증후군을 발병했는데, 이는 종종 안구운동성 위기(oculogyric crises)와 같은 추가 증상을 동반했습니다. 다른 환자들에서는 질병의 급성기가 지난 후 수개월 또는 수년 후에 유사한 증상이 나타났습니다. 뇌염후 파킨슨병 환자의 뇌를 병리학적으로 검사한 결과, 파킨슨병의 특징인 루이소체(Lewy body)가 아닌 흑질(substantia nigra)에 신경섬유엉킴(neurofibrillary tangle)이 관찰되었습니다. 이 질병의 원인균은 흑질의 신경세포에 침투하여 파괴를 유발하여 파킨슨병 증후군을 즉시 또는 지연시켜 유발하는 바이러스로 여겨집니다. 이 바이러스는 1930년대부터 상당수의 파킨슨병 사례를 유발했습니다. 이후 다른 원인의 뇌염으로 인한 파킨슨병 사례가 보고되었습니다. [ 22 ]