뇌하수체 및 시상하부 호르몬의 작용 메커니즘

호르몬 조절은 내분비선에서 호르몬의 합성 및 분비 과정으로 시작됩니다. 호르몬은 기능적으로 상호 연결되어 있으며 하나의 전체를 이룹니다. 특수 세포에서 수행되는 호르몬 생합성 과정은 자발적으로 발생하며 유전적으로 고정되어 있습니다. 대부분의 단백질-펩타이드 호르몬, 특히 아데노히포피소트로픽 호르몬의 생합성에 대한 유전적 조절은 전구체 호르몬의 폴리솜 또는 호르몬 자체의 mRNA 형성 수준에서 직접 이루어지는 반면, 시상하부 호르몬의 생합성은 호르몬 형성의 다양한 단계를 조절하는 단백질 효소의 mRNA 형성, 즉 리보솜 외 합성을 통해 이루어집니다. 단백질-펩타이드 호르몬의 1차 구조는 호르몬 생성 세포 유전체의 활성 부위에서 합성된 해당 mRNA의 뉴클레오타이드 서열이 직접 번역되어 형성됩니다. 대부분의 단백질 호르몬 또는 그 전구체의 구조는 단백질 생합성의 일반적인 체계에 따라 폴리솜에서 형성됩니다. 이 호르몬 또는 그 전구체의 mRNA를 합성하고 번역하는 능력은 특정 세포 유형의 핵 장치와 폴리솜에 특이적이라는 점에 유의해야 합니다. 따라서 STH는 뇌하수체의 작은 호산구에서, 프로락틴은 큰 호산구에서, 그리고 생식선자극호르몬은 특수한 호염기구 세포에서 합성됩니다. 시상하부 세포에서 TRH와 LH-RH의 생합성은 다소 다르게 일어납니다. 이러한 펩타이드는 mRNA 기질의 폴리솜이 아니라, 해당 합성효소 시스템의 영향을 받는 세포질의 가용성 부분에서 형성됩니다.

대부분의 폴리펩타이드 호르몬 분비 시 유전 물질의 직접 번역은 종종 저활성 전구체인 폴리펩타이드 전구호르몬(프리호르몬)의 형성으로 이어집니다. 폴리펩타이드 호르몬의 생합성은 두 단계로 구성됩니다. mRNA 기질에서 비활성 전구체의 리보솜 합성과 번역 후 활성 호르몬의 형성입니다. 첫 번째 단계는 반드시 뇌하수체 세포에서 발생하지만, 두 번째 단계는 뇌하수체 외부에서도 발생할 수 있습니다.

호르몬 전구체의 번역 후 활성화는 두 가지 방법으로 가능합니다. 번역된 대분자 전구체 분자의 다단계 효소 분해로 활성화된 호르몬 분자의 크기가 감소하는 방식과, 프로호르몬 서브유닛의 비효소적 연합으로 활성화된 호르몬 분자의 크기가 증가하는 방식입니다.

첫 번째 경우, 번역 후 활성화는 AKTU, 베타-리포트로핀의 특징이고, 두 번째 경우 - 당단백질 호르몬, 특히 생식선자극호르몬과 TSH의 특징입니다.

단백질-펩타이드 호르몬의 순차적 활성화는 직접적인 생물학적 의미를 지닙니다. 첫째, 생성 부위에서 호르몬 효과를 제한합니다. 둘째, 유전 물질과 구성 물질을 최소화하면서 다기능 조절 효과를 발현하는 최적의 조건을 제공하며, 호르몬의 세포 내 수송을 촉진합니다.

호르몬 분비는 일반적으로 자발적으로 발생하며, 연속적이고 균일하게 발생하는 것이 아니라 충동적으로, 분리된 부분들로 발생합니다. 이는 생합성, 세포 내 침착, 그리고 호르몬 수송 과정이 순환하는 특성 때문인 것으로 보입니다. 생리적 정상 상태에서, 분비 과정은 순환액 내 일정 수준의 호르몬을 기저 상태로 유지해야 합니다. 생합성과 마찬가지로, 이 과정은 특정 요인의 조절을 받습니다. 뇌하수체 호르몬의 분비는 주로 시상하부의 해당 분비 호르몬과 혈중 순환 호르몬 농도에 의해 결정됩니다. 시상하부 분비 호르몬의 생성은 아드레날린성 또는 콜린성 신경전달물질의 영향과 혈중 표적 샘의 호르몬 농도에 따라 달라집니다.

생합성과 분비는 밀접하게 연관되어 있습니다. 호르몬의 화학적 성질과 분비 기전의 특징은 이러한 과정의 결합 정도를 결정합니다. 따라서 이 지표는 세포막을 통해 비교적 자유롭게 확산되는 스테로이드 호르몬 분비 시 최대값을 나타냅니다. 단백질-펩타이드 호르몬과 카테콜아민의 생합성 및 분비 결합 정도는 최소값입니다. 이러한 호르몬은 세포 분비 과립에서 방출됩니다. 이 지표에서 중간 위치에는 단백질 결합 형태에서 방출되어 분비되는 갑상선 호르몬이 있습니다.

따라서 뇌하수체와 시상하부의 호르몬 합성과 분비는 어느 정도 별도로 이루어진다는 점을 강조해야 합니다.

단백질-펩타이드 호르몬 분비 과정의 주요 구조적 및 기능적 요소는 분비 과립 또는 소포입니다. 이들은 다양한 크기(100~600nm)의 타원형 모양을 가진 특수한 형태학적 구조물이며, 얇은 지단백질 막으로 둘러싸여 있습니다. 호르몬 생성 세포의 분비 과립은 골지체에서 발생합니다. 골지체의 구성 요소들은 프로호르몬 또는 호르몬을 둘러싸며, 호르몬 분비를 유발하는 과정 체계에서 여러 상호 연관된 기능을 수행하는 과립을 점진적으로 형성합니다. 이들은 펩타이드 프로호르몬의 활성화 부위가 될 수 있습니다. 과립의 두 번째 기능은 특정 분비 자극이 작용할 때까지 세포 내에 호르몬을 저장하는 것입니다. 과립 막은 호르몬이 세포질로 방출되는 것을 제한하고, 호르몬을 불활성화시킬 수 있는 세포질 효소의 작용으로부터 호르몬을 보호합니다. 과립 내부에 포함된 특수 물질과 이온은 분비 기전에서 특정한 중요성을 갖습니다. 여기에는 단백질, 뉴클레오타이드, 이온이 포함되며, 이들의 주요 목적은 호르몬과 비공유 결합을 형성하여 세포막 침투를 방지하는 것입니다. 분비 과립은 또 다른 매우 중요한 특성을 가지고 있는데, 바로 세포 주변으로 이동하여 그 안에 침착된 호르몬을 세포막으로 운반하는 능력입니다. 과립의 이동은 세포 내부에서 세포 소기관인 미세섬유(직경 5nm)와 액틴 단백질로 구성된 중공 미세관(직경 25nm)의 참여로 이루어집니다. 미세관은 수축성 단백질인 튜불린과 다이네인의 복합체로 구성됩니다. 분비 과정을 차단해야 하는 경우, 미세섬유를 파괴하거나 미세관을 분리하는 약물(사이토칼라신 B, 콜히친, 빈블라스틴)이 일반적으로 사용됩니다. 과립의 세포 내 수송에는 에너지 소비와 칼슘 이온이 필요합니다. 과립과 세포막은 칼슘의 작용으로 서로 접촉하고, 세포막에 형성된 "구멍"을 통해 세포외 공간으로 분비됩니다. 이 과정을 세포외배출(exocytosis)이라고 합니다. 비워진 과립은 경우에 따라 재형성되어 세포질로 되돌아갈 수 있습니다.

단백질-펩타이드 호르몬 분비 과정의 발단은 AMP(cAMP) 생성 증가와 세포 내 칼슘 이온 농도 증가이며, 이는 세포막을 통과하여 호르몬 과립의 세포막으로의 전이를 자극합니다. 위에서 설명한 과정들은 세포 내외적으로 모두 조절됩니다. 뇌하수체와 시상하부 세포의 호르몬 생성 기능에 대한 세포 내 조절 및 자가 조절이 현저히 제한되면, 전신 조절 기전이 뇌하수체와 시상하부의 기능적 활동을 신체의 생리적 상태에 따라 조절합니다. 조절 기전의 위반은 샘 기능의 심각한 병리, 나아가 전신 기능의 악화로 이어질 수 있습니다.

조절 영향은 자극과 억제로 나눌 수 있습니다. 모든 조절 과정은 피드백 원리에 기반합니다. 뇌하수체의 호르몬 기능 조절에서 주도적인 역할을 하는 것은 중추신경계, 특히 시상하부의 구조입니다. 따라서 뇌하수체 조절의 생리적 기전은 신경적 기전과 호르몬적 기전으로 나눌 수 있습니다.

뇌하수체 호르몬의 합성 및 분비 조절 과정을 고려할 때, 우선 신경호르몬인 방출 호르몬을 합성하고 분비하는 능력을 가진 시상하부를 언급할 필요가 있습니다. 앞서 언급했듯이, 아데노뇌하수체 호르몬의 조절은 시상하부의 특정 핵에서 합성되는 방출 호르몬의 도움을 받아 이루어집니다. 이러한 시상하부 구조의 소세포성 요소들은 방출 호르몬이 유입되는 주요 모세혈관망의 혈관과 접촉하는 전도 경로를 가지고 있으며, 이를 통해 아데노뇌하수체 세포에 도달합니다.

시상하부를 신경내분비 중추, 즉 신경 자극을 특정 호르몬 신호로 변환하는 장소로 간주하고, 그 신호의 운반체는 방출 호르몬입니다. 과학자들은 다양한 매개체 시스템이 뇌하수체 호르몬의 합성 및 분비 과정에 직접적으로 영향을 미칠 가능성을 연구합니다. 개선된 방법론적 기법을 사용하여 연구자들은 예를 들어 뇌하수체의 여러 트로픽 호르몬 분비 조절에서 도파민의 역할을 확인했습니다. 이 경우 도파민은 시상하부의 기능을 조절하는 신경전달물질로서 작용할 뿐만 아니라 뇌하수체 기능 조절에 참여하는 방출 호르몬으로서도 작용합니다. ACTH 분비 조절에 참여하는 노르에피네프린과 관련하여 유사한 데이터가 얻어졌습니다. 이제 뇌하수체 트로픽 호르몬의 합성과 분비가 이중으로 조절된다는 사실이 확립되었습니다. 시상하부 방출 호르몬 조절 시스템에서 다양한 신경전달물질의 주요 작용 지점은 이들이 합성되는 시상하부 구조입니다. 현재 시상하부 신경호르몬 조절에 관여하는 생리 활성 물질의 스펙트럼은 매우 넓습니다. 여기에는 아드레날린 및 콜린성 특성을 가진 고전적인 신경전달물질, 여러 아미노산, 모르핀 유사 효과를 가진 물질인 엔도르핀과 엔케팔린이 포함됩니다. 이러한 물질은 중추신경계와 내분비계를 연결하는 주요 연결 고리로, 궁극적으로 신체 내 신경계의 통합을 보장합니다. 시상하부 신경내분비 세포의 기능적 활동은 다양한 구심성 경로를 통해 전달되는 신경 자극을 통해 뇌의 여러 부분에서 직접 조절될 수 있습니다.

최근 신경내분비학에서 또 다른 문제가 제기되었습니다. 바로 시상하부 외부의 중추신경계 다른 구조에 위치하며 뇌하수체 기능의 호르몬 조절과 직접적인 관련이 없는 호르몬 분비의 기능적 역할을 연구하는 것입니다. 이러한 호르몬은 신경전달물질이자 여러 전신 과정의 신경조절물질로 간주될 수 있다는 것이 실험적으로 확인되었습니다.

시상하부에서 분비 호르몬은 특정 부위나 핵에 국한되어 있습니다. 예를 들어, LH-RH는 시상하부 전엽과 내측 기저부에, TRH는 시상하부 중엽에, CRH는 주로 시상하부 후엽에 위치합니다. 이는 시상하부 내 신경호르몬의 분산된 분포를 배제하는 것은 아닙니다.

뇌하수체 호르몬의 주요 기능은 여러 말초 내분비선(부신 피질, 갑상선, 생식선)을 활성화하는 것입니다. 뇌하수체 자양 호르몬(ACTH, TSH, LH 및 FSH, STH)은 특정 반응을 일으킵니다. 따라서 첫 번째는 부신 피질의 다발 영역의 증식(비대 및 과형성)과 세포 내 글루코코르티코이드 합성 증가를 유발합니다. 두 번째는 갑상선의 난포 장치의 형태 발생, 갑상선 호르몬의 합성 및 분비의 다양한 단계를 주요 조절합니다. LH는 난소의 배란 및 황체 형성, 고환의 간질 세포 성장, 에스트로겐, 프로게스틴 및 생식선 안드로겐 합성의 주요 자극제입니다. FSH는 난소 난포의 성장을 촉진하고, LH 작용에 민감하게 만들며, 정자 생성을 활성화합니다. STH는 간에서 소마토메딘 분비를 자극하여 신체의 선형적 성장과 동화작용을 결정합니다. LTH는 생식선 자극 호르몬의 작용을 촉진합니다.

말초 내분비선 기능의 조절자 역할을 하는 뇌하수체 자극 호르몬은 종종 직접적인 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 예를 들어, 글루코코르티코이드 합성의 주요 조절자인 ACTH는 여러 가지 부신 외 효과, 특히 지방 분해 및 멜라닌 세포 자극 효과를 나타냅니다.

시상하부-뇌하수체 유래 호르몬, 즉 단백질-펩타이드는 혈액에서 매우 빠르게 소실됩니다. 반감기는 20분을 넘지 않으며, 대부분 1~3분 정도 지속됩니다. 단백질-펩타이드 호르몬은 간에 빠르게 축적되어 특정 펩티다아제의 작용으로 급격히 분해되고 불활성화됩니다. 이러한 과정은 혈액뿐만 아니라 다른 조직에서도 관찰될 수 있습니다. 단백질-펩타이드 호르몬의 대사산물은 주로 유리 아미노산, 그 염, 그리고 작은 펩타이드의 형태로 배출되는 것으로 알려져 있으며, 주로 소변과 담즙을 통해 배출됩니다.

호르몬은 대개 상당히 뚜렷한 생리적 작용 친화성을 보입니다. 예를 들어, ACTH는 부신 피질, 지방 조직, 신경 조직의 세포에 작용하고, 생식선 자극 호르몬은 생식선, 시상하부 및 기타 여러 구조, 즉 장기, 조직, 표적 세포에 작용합니다. 뇌하수체와 시상하부의 호르몬은 다양한 유형의 세포와 동일 세포 내의 다양한 대사 반응에 광범위한 생리적 작용을 합니다. 신체 구조는 특정 호르몬 작용에 대한 기능 의존도에 따라 호르몬 의존형과 호르몬 민감형으로 나뉩니다. 전자가 완전한 분화 및 기능 과정에서 호르몬의 존재에 의해 완전히 조절된다면, 호르몬 민감형 세포는 해당 호르몬 없이도 표현형적 특징을 명확하게 나타냅니다. 호르몬의 발현 정도는 호르몬에 의해 다른 범위로 조절되며 세포 내 특수 수용체의 존재에 의해 결정됩니다.

호르몬과 해당 수용체 단백질의 상호작용은 호르몬 분자와 수용체 분자의 비공유 결합, 가역적 결합으로 환원되어, 세포 내에서 다양한 호르몬 효과를 나타낼 수 있는 특정 단백질-리간드 복합체를 형성합니다. 수용체 단백질이 결핍되면 생리적 농도의 호르몬 작용에 저항성을 갖게 됩니다. 수용체는 해당 내분비 기능을 담당하는 필수적인 말초 신호 전달체로, 호르몬에 반응하는 세포의 초기 생리적 민감도, 즉 세포 내에서 호르몬 합성의 수용, 전달 및 실행 가능성과 강도를 결정합니다.

세포 대사에 대한 호르몬 조절의 효과는 표적 세포에 유입되는 활성 호르몬의 양과 세포 내 수용체 수준에 따라 결정됩니다.