미토콘드리아 질환 진단

미토콘드리아 질환의 유전적 특성과 임상적 징후의 발현 평가

근연골 질환은 경우에 따라 핵 유전체 손상으로 인해 발생할 수 있으므로, 질병의 유전은 멘델의 유전 법칙에 따릅니다. 미토콘드리아 DNA의 돌연변이로 인해 질병이 발생하는 경우, 유전은 미토콘드리아 유형에 따라, 즉 모계를 통해 유전됩니다. 마지막으로, 핵 유전체와 미토콘드리아 유전체 유전자가 동시에 손상되어 병리학적 증상이 나타나는 경우, 유전은 복잡하고 다양한 요인에 의해 결정됩니다. 이와 관련하여, 형식적 특징(가계에 따른 유전의 특성)에 따른 계보학적 분석에서는 상염색체 우성, 상염색체 열성, X 연관, 미토콘드리아 등 매우 다양한 유형의 유전을 구분할 수 있습니다.

피루브산 대사 장애나 지방산의 베타 산화, 크렙스 회로와 같은 근연골 질환의 발병은 핵 유전체 유전자의 돌연변이와 관련이 있습니다. 이러한 병리는 부모가 돌연변이 보인자(이형접합자)이고, 자녀가 아버지와 어머니로부터 물려받은 돌연변이를 모두 가진 보인자(동형접합자)인 경우, 상염색체 열성 유전을 특징으로 합니다. 부모는 일반적으로 외견상 건강하며, 아픈 자녀의 형제자매(증례형 형제자매)와 어머니 및 아버지 양쪽 친척(사촌)에게서 유사한 질병이나 그 미세 징후를 찾아야 합니다.

열성 X연관 유전형(예: 신생아 글루타르산뇨증 II형 또는 피루브산 복합체 E1 소단위체 결핍, 멘케스병 등)의 경우, 남아가 더 자주 발병하며, 어머니는 돌연변이를 보유하여 아들에게 유전됩니다. 모계 유전은 X연관 유전과 달리 남녀 모두 발병합니다. 이러한 경우, 가계도를 분석할 때 남성의 발병률을 분석해야 합니다. 여성에게는 발병하지 않기 때문입니다. 가계도는 아버지로부터 아들에게만 Y 염색체를 유전할 수 있기 때문에 부자 간 유전을 보여주지 않습니다.

미토콘드리아 유전체 손상으로 인해 질병이 발생하는 경우(예: 여러 호흡기 질환, 레버 시신경병증, MELAS, MERF, NARP 증후군 등), 아이는 어머니로부터 미토콘드리아를 물려받고 이를 남아와 여아 모두에게 전달할 수 있으므로 모계 유전이 추적됩니다. 따라서 남녀 모두 동등한 영향을 받습니다. 이러한 관점에서, 모계를 통한 질병의 전파는 가계도를 통해 추적되어야 합니다.

가계도를 분석하고 친척의 미토콘드리아 질환 증상을 검색할 때, 질병의 심각도(증상의 발현 정도)는 손상된 미토콘드리아의 수, 손상의 특성, 세포 내 돌연변이 분포의 차이 등에 따라 크게 달라질 수 있다는 점을 기억해야 합니다. 따라서 질병의 명확한 징후를 항상 발견하는 것은 불가능합니다. 경우에 따라 개별적인 증상이나 소실된 증상이 발견되거나, 목표 검색을 통해 발견할 수 있는 징후가 발견되기도 합니다.

미토콘드리아 병리의 발달은 미토콘드리아의 넓은 영역의 손상, 소위 미세 결실(예: Kearns-Sayre 증후군, Pearson 증후군, 난청을 동반한 일부 형태의 당뇨병, 진행성 외안근마비 등)과 관련될 수 있습니다. 이러한 경우, 질병의 발달은 난자 수정 직후 접합자에서 발생한 새로운 돌연변이( 신생 돌연변이)의 출현과 관련되기 때문에 친척에게서 특징적인 증상이 종종 발견되지 않습니다. 이 질병은 산발적입니다. 종종 이러한 질병과 함께 미토콘드리아 DNA의 다중 돌연변이와 관련된 여러 상태가 상염색체 우성 방식으로 유전됩니다. 예를 들어, 눈 손상을 동반한 근병증인 일부 형태의 뇌근병증은 mtDNA 돌연변이(다중 결실)가 있음에도 불구하고 상염색체 우성 유형의 유전을 갖습니다.

그러나 멘델의 유전과는 달리, 미토콘드리아 병리학에서 상염색체 우성 유전은 후속 세대에서 많은 수의 영향을 받는 개인이 나타나는 것이 특징입니다.

마지막으로, 세포 내 mtDNA 미토콘드리아의 고갈 또는 부재와 관련된 일부 미토콘드리아 질환은 상염색체 열성으로 유전될 수 있습니다. 여기에는 선천성 근병증, 심근병증, 신경고장 증후군, 젖산산증, 간 손상 등이 포함됩니다.

질병의 유전적 전염의 본질에 대한 연구는 의학적, 유전적 예후에 중요하며, 미토콘드리아 병리 형성 메커니즘과 유전 유형에 대한 지식을 바탕으로 임상적 징후에 대한 심층적인 분석이 필요합니다.

임상 증상의 발현은 생후 초기부터 성인기까지 매우 다양합니다. 이 지표를 분석할 때는 각 증상의 발현 시기가 정해져 있으므로 질병 분류학적 형태를 고려해야 합니다.

미토콘드리아 질환에서 관찰되는 대사 장애는 대부분의 경우 진행성입니다. 초기 증상은 종종 경미하지만, 이후 악화되어 심각한 장애로 이어질 수 있습니다. 양성 유아 근병증이나 일부 레버 시신경병증과 같은 드문 형태의 병리는 양성이며 퇴행될 수 있습니다.

실험실 검사 동안 미토콘드리아 질병의 특징적인 징후에 주의합니다.

• 산증의 존재
• 혈액 내 젖산과 피루브산 수치가 상승하고, 젖산/피루브산 지수가 15 이상으로 증가하며, 특히 포도당 부하나 신체 운동으로 인해 증가합니다.
• 고케톤혈증
• 저혈당증;
• 고암모니아혈증
• 아세토아세트산과 3-하이드록시부티레이트의 농도 증가
• 혈액 내 3-하이드록시부티르산/아세토아세트산 비율 증가
• 혈액과 소변에서 아미노산(알라닌, 글루타민, 글루타민산, 발린, 류신, 이소류신) 수치가 증가합니다.
• 혈액 내 지방산 수치가 증가함
• 소변으로 유기산이 과다 배출됨
• 혈액 내 카르니틴 수치 감소
• 생물학적 유체의 미오글로빈 함량 증가
• 근세포와 섬유아세포의 미토콘드리아 효소 활동이 감소합니다.

이러한 지표의 진단적 가치는 공복보다 음식 섭취 시 더 높습니다. 실제로 진단 검사는 포도당 부하를 기준으로 혈중 젖산을 측정하는 효과적인 방법으로 입증되었으며, 이를 통해 추가적인 포도당 부하에 대한 호흡 연쇄 기능 부전을 더욱 명확하게 감지할 수 있습니다.

미토콘드리아 기능 장애와 그 특정 병리학적 형태를 실험실적으로 진단하기 위해서는 기존의 일상적인 생화학적 연구 방법으로는 충분하지 않으며, 특수 검사를 시행해야 합니다. 골격근 생검에서 효소 활성을 분석하는 것은 다른 조직보다 특히 편리합니다. 호흡 연쇄 효소, 특히 시트르산 합성효소, 숙신산 탈수소효소, 시토크롬 C 산화효소의 활성을 측정할 수 있습니다.

형태학 및 분자 유전학 연구의 데이터

형태학적 연구는 미토콘드리아 병리 진단에 특히 중요합니다. 정보적 가치가 크기 때문에 근육 조직 생검과 생검 조직에 대한 조직화학 검사가 종종 필요합니다. 광학현미경과 전자현미경을 사용하여 동시에 검사하면 중요한 정보를 얻을 수 있습니다.

미토콘드리아 질환의 중요한 표지자 중 하나는 1963년에 발견된 "불규칙한" 적색 섬유(RRF 현상 , 불규칙한 적색 섬유) 현상입니다. 이는 증식과 국소적 축적으로 인해 근섬유 가장자리를 따라 유전적으로 변형된 비정상 미토콘드리아가 형성되는 것과 관련이 있습니다. 이 현상은 특수 고모리 염색법을 이용한 광학 현미경으로 검출할 수 있지만, 최근에는 다양한 미토콘드리아 표지자와 면역학적 방법이 이 목적을 위해 사용되고 있습니다.

미토콘드리아 병리의 다른 형태학적 징후는 다음과 같습니다.

• 미토콘드리아 크기의 급격한 증가
• 근막하에서 글리코겐, 지질 및 칼슘 덩어리가 축적됨
• 미토콘드리아 효소 활동 감소
• 숙신산 탈수소효소(SDH), NADH 산화환원효소, 시토크롬 C 산화효소 등의 효소 활성에 따른 과립 분포의 교란

미토콘드리아 질환이 있는 환자의 경우, 근육 조직의 광학 현미경 검사를 통해 비특이적인 형태학적 징후를 발견할 수 있습니다. 즉, 근섬유의 국소적 괴사, 근섬유질 덩어리의 축적, 근섬유질의 근막하 영역의 용해 존재, 근섬유질의 호염기구성, 근핵의 수 증가, 재생 과정의 활성화 등이 있습니다.

"불규칙한" 적색 섬유 현상의 역할에 대한 연구는 MELAS, MERRF, 컨스-세이어 증후군, 만성 진행성 안근마비 및 mtDNA 돌연변이와 관련된 기타 질환의 진단에 있어 그 중요성을 보여주었습니다. 이 현상은 뒤센 근이영양증, 피부근염, 근긴장성 이영양증, 약물(클로피브레이트) 복용 및 기타 병리학적 질환과 같은 다른 질환에서도 발생할 수 있습니다. 따라서 RRF 현상은 원발성 미토콘드리아 질환과 함께 이차성 미토콘드리아 기능 장애를 동반할 수 있습니다.

현재, 미토콘드리아 기능 부전의 징후를 감지하기 위해 근육 조직을 조직화학 및 전자현미경으로 검사하는 것이 널리 보급되었습니다. 특히 광학 현미경 검사 결과 근육 조직의 정상적인 형태학적 소견을 보이는 경우, 이러한 검사들이 진단에 도움이 되는 경우도 있습니다.

전자 현미경적 징후 - 미토콘드리아 증식, 모양과 크기의 변화, 크리스타의 무질서와 확장, 근육막 아래에 비정상적인 미토콘드리아의 축적, 지질과 비정상적인 준결정질(주로 단백질로 구성됨) 또는 내막과 외막 사이 또는 크리스타 내부에 국한된 삼투성 봉입체, 구형 클러스터(종종 기질에 위치함(주로 트리글리세리드로 구성됨) 등) 등이 감지됩니다.

일부 환자의 경우 백혈구의 세포화학적 이상이 발견될 수 있습니다.

생화학 및 형태학 연구의 복잡성은 전문 DNA 진단 실험실에서 수행되는 현대 분자 진단법(핵 또는 미토콘드리아 돌연변이 검출)으로 보완됩니다. 미토콘드리아 질환에서는 점 돌연변이, 결실, 중복, 정량적 DNA 이상 등 다양한 유형의 돌연변이가 검출됩니다.

MtDNA에 돌연변이가 없고 미토콘드리아 병리가 의심되는 경우 핵 DNA 검사를 실시합니다.

진단 기준

미토콘드리아 질환에는 두 가지 진단 기준이 있습니다. 주요 진단 기준(첫 번째 그룹).

• 객관적인:
  • 확립된 진단: MERRF, MELAS, NARP, MNGIE, 피어슨 증후군, 레버 신경병증, 리 및 알퍼스병;
  • 다음 징후 중 2개 또는 여러 개가 복합적으로 나타나는 경우:
    • 다계통 병변, 호흡사슬 질환의 병인학적 특징
    • 가족 내에서 악화 에피소드나 미토콘드리아 돌연변이의 존재를 동반한 진행성 과정
    • 적절한 검사를 실시하여 대사 질환 및 기타 질병을 배제합니다.
• 조직학적 - 근육 조직의 2% 이상에서 RRF 현상이 감지됨.
• 효소:
  • 시토크롬 c 산화효소 음성 섬유
  • 호흡 사슬 복합체의 효소 활동 감소(조직 내 정상의 <20%, 세포 또는 여러 조직 내 <30%).
• 기능적 - 섬유아세포의 ATP 합성이 3표준편차 이상 감소합니다.
• 분자유전학 - 핵이나 mtDNA의 병인학적으로 중요한 돌연변이.

추가 진단 기준(두 번째 그룹).

• 임상적 - 호흡계 질환(사산, 태아의 운동 활동 감소, 신생아 조기 사망, 운동 장애, 발달 장애, 신생아기의 근긴장 저하)에서 나타나는 비특이적 증상입니다.
• 조직학적 - RRF 현상의 소수, 미토콘드리아의 근막하 축적 또는 그 이상.
• 효소 - 호흡 복합 효소의 활동성이 낮음(조직에서는 정상의 20-30%, 세포나 세포주에서는 30-40%).
• 기능적 - 섬유아세포에서 ATP 합성이 2~3 표준편차만큼 감소하거나 갈락토스가 포함된 배지에서 섬유아세포 성장이 나타나지 않습니다.
• 분자유전학 - 핵이나 mtDNA에서 병원성과 관련이 있는 것으로 추정되는 돌연변이를 감지합니다.
• 대사 - 세포 생체 에너지학의 교란을 나타내는 하나 이상의 대사산물을 감지합니다.

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