만성 B형 간염: 발병 기전

B형 간염 바이러스 자체는 간세포에 대해 세포병리성을 나타내지 않습니다. 질병의 진행은 바이러스 복제 단계의 변화, 면역 반응의 특성 및 심각도, 자가면역 기전의 심각도, 간 내 결합 조직의 활성화 및 지질 과산화 활성화 과정에 따라 달라집니다.

1. 바이러스 복제 단계에서 발생하는 간세포의 변화

B형 간염 바이러스가 혈류에 들어간 후, pre-S1과 S2 단백질의 도움으로 간세포에 침투합니다. 이 단계에서 바이러스 복제 단계가 발생하는데, 즉 간세포에서 많은 수의 새로운 바이러스 입자가 생성됩니다.

바이러스 복제 단계 동안 간세포는 변화를 겪고 어떤 경우에는 "돌연변이 간세포"가 나타납니다. 즉, 바이러스와 바이러스에 의해 유도된 신항원이 모두 간세포 표면에 나타납니다.

이에 대응하여 신체의 면역 반응이 발달하여 간세포가 손상되고, 이로 인해 만성 간염의 형태가 결정됩니다.

2. 신체의 면역 반응의 특성과 심각성

바이러스성 만성 간염의 경우, 면역 반응이 발생하는데, 이 면역 반응의 발현 정도는 면역 반응의 유전적 특성과 HLA 시스템의 특성에 크게 좌우됩니다. 특히, HLA B ₈ 이 있으면 면역 반응이 더 심하게 나타납니다.

간병학에서는 간세포막에 발현되어 세포독성 T 림프구의 표적이 되는 주요 바이러스 항원이 무엇인지에 대한 의문이 오랫동안 제기되어 왔습니다. 모든 B형 간염 바이러스 항원이 이러한 역할을 할 수 있는 후보가 될 수 있으며, 오랫동안 HBsAg가 그러한 항원으로 여겨져 왔습니다.

현재 만성 바이러스성 간염에서 면역 공격의 주요 표적은 HBcAg로 알려져 있으며, T 림프구 세포독성과 항체 의존성 세포독성이 HBcAg에 집중되어 있습니다. 이와 더불어 HBcAg의 하위 구성 요소인 두 번째 항원인 HBeAg가 중요한 역할을 합니다.

간세포와 관련하여 발생하는 주요 면역병리학적 반응 유형은 HBeAg, HBcAg에 대한 지연형 과민증(DTH)입니다.

만성 간염의 한 종류 또는 여러 종류의 변종이 발생하는 것은 DTH의 심각도와 이 반응에 참여하는 T 림프구 아형의 비율에 따라 달라집니다.

만성 지속성 간염(CPH)은 B형 간염 바이러스 항원에 대한 신체의 면역 반응이 약해지는 것을 특징으로 합니다. CPH에서는 T-헬퍼의 기능이 다소 감소하고, T-억제자의 기능은 유지되며, 바이러스 항원과 간 지단백에 대한 면역세포의 감작이 낮고, T-킬러의 기능 저하가 나타나며, 자연살해세포(NK)의 기능은 정상입니다. 이 경우, B형 간염 바이러스가 지속될 수 있는 조건(항바이러스 항체 형성 부족)이 조성되고, 뚜렷한 자가면역 과정(특정 간 지단백에 대한 낮고 일시적인 감작, T-억제자의 기능 유지)이 없으며, 뚜렷한 세포용해 증후군(T-킬러와 NK의 기능이 증가하지 않음)도 발생하지 않습니다.

만성 활동성 B형 간염(CAH)에서는 T-억제인자 기능 저하, T-림프구의 바이러스 항원 및 간 특이 지단백질에 대한 높은 감작, 항체 생성 증가, 그리고 T-킬러 및 NK 기능 증가가 나타납니다. 이러한 환경은 간에서 활발한 면역 염증 과정, 즉 세포 용해 증후군이 발생하기 위한 조건을 조성합니다. 활동성이 높은 CAH에서는 면역 반응이 매우 강렬하고, RHT가 매우 심하며, 간 조직의 심각한 괴사가 발생합니다.

이 경우, 괴사된 간세포의 재흡수를 증가시키기 위한 현저한 대식세포 반응이 관찰됩니다. 그러나 바이러스가 완전히 제거되지는 않습니다.

고활성 CAH에서는 광범위한 면역 복합체 반응, 즉 혈관염(정맥염, 모세혈관염, 세동맥염, 동맥염)이 발생합니다. 이러한 혈관염은 B형 간염 바이러스의 간 외 복제와 혈관에 대한 면역 복합체 손상으로 인해 다양한 장기와 조직에서 발생합니다. 이러한 반응의 결과로 CAH에서 관절염, 다발성 근염, 쇼그렌 증후군, 심근염, 섬유화 폐포염이 발생합니다.

따라서 CAH-B에서 병적인 면역 반응은 간세포에 손상을 입히고(세포 용해 증후군이라고 발음) HBV 돌연변이(즉, 제거할 수 없는 돌연변이 바이러스의 출현으로 간세포 파괴를 촉진함)를 초래하고 면역 복합체 병리학이 발달하여 CAH-B의 간 외 증상이 나타납니다.

3. 자가면역 메커니즘의 발현

자가면역 반응은 만성 자가면역 간염에서 가장 큰 병리학적 의미를 갖지만, 만성 바이러스성 B형 간염에서도 중요한 역할을 합니다.

자가면역 기전의 발병 원인은 T-억제자 기능의 결핍이며, 이는 선천적(더 흔함) 또는 후천적 결함일 수 있습니다. T-억제자 활성 결핍은 특히 HIABg에서 흔합니다.

CAH-B에서 가장 중요한 것은 간 특이 지단백(LSP)과 간막 항원에 대한 자가면역 반응의 발현입니다. 간 특이 지단백은 1971년 Meyer와 Buschenfeld에 의해 처음 분리되었습니다.

LSP는 간세포막에서 유래된 이종 물질로, 7~8개의 항원 결정인자를 함유하고 있으며, 그중 일부는 간 특이적이고 다른 일부는 비특이적입니다. 정상적으로 LSP는 림프구에 접근하지 못하지만, 세포 용해 과정에서 접근이 가능해집니다. LSP에 대한 항체는 자가면역 반응을 유발하여 항체 의존성 간세포 용해를 유발합니다.

만성 바이러스성 간질환의 경우 LSP에 대한 감작 빈도는 48~97%입니다.

다른 항체(항핵항체, 평활근항체, 미토콘드리아항체)는 CAH-B에서는 흔하지 않지만, 이러한 항체는 자가면역적 성격의 CAH에서 중요한 역할을 합니다.

따라서 CAH-B에서 바이러스 항원에 감작된 T 림프구는 특정 항원성 LSP 결정인자를 가진 바이러스에 의해 변형된 간세포를 이물질로 인식합니다. 면역 T 세포에 의한 간세포 용해와 함께 LSP에 대한 자가감작이 발생하여 간의 염증 과정이 유지됩니다.

4. 간의 결합 조직 활성화

만성 간염에서는 간의 결합 조직이 활성화됩니다. 활성화의 원인은 명확하지 않지만, 간세포, 즉 간 실질의 사멸이 원인으로 추정됩니다.

활성화된 결합 조직은 건전한 간세포에 해로운 영향을 미쳐 단계적 괴사와 활성 간염의 자가 진행을 초래합니다.

5. 지질 과산화 과정의 활성화

지질 과산화(LPO)는 만성 B형 간염, 특히 만성 자가면역 간염에서 상당히 활성화됩니다.

LPO가 활성화되면 자유 라디칼과 과산화물이 형성되어 간에서 섬유화 형성 과정을 자극하고 간세포의 세포 용해를 촉진합니다.

만성 B형 간염의 간외 증상의 병인은 다음과 같습니다.

• 간염 B 바이러스는 간세포뿐만 아니라 말초 단핵세포, 췌장 세포, 내피 세포, 백혈구 및 기타 조직에서도 복제됩니다.
• 면역 복합체의 순환으로 인해 발생하는 다양한 국소의 미세혈전증
• HBsAg-항-HBs 면역 복합체는 가장 크기 때문에 매우 중요합니다. HBeAg-항-HBe 면역 복합체를 비롯한 다른 면역 복합체는 크기가 더 작아서 해로운 영향이 적습니다.
• HBV는 일부 장기와 시스템의 기능에 직접적인 억제 효과를 나타냅니다.

연대화의 메커니즘

진행은 간에서 진행 중인 바이러스 복제와 환자의 상태(특히 면역 체계)에 따라 달라집니다. 이 바이러스는 직접적인 세포 변성 효과를 나타내지 않으며, 감염된 간세포의 용해는 숙주의 면역 반응에 의해 결정됩니다. 바이러스 지속성은 HBV 항원 인식을 방해하는 특정 T 세포 결함 때문일 수 있습니다.

만성 간염 환자는 바이러스에 대한 세포 매개 면역 반응이 부족합니다. 면역 반응이 너무 약하면 간 손상이 거의 없거나 전혀 없으며, 정상적인 간 기능에도 불구하고 바이러스가 계속 증식합니다. 이러한 환자는 건강한 보균자일 가능성이 높습니다. 이들은 간세포 괴사 없이도 간에 상당한 양의 HBsAg를 보유하고 있습니다. 세포 매개 면역 반응이 더 심한 환자는 간세포 괴사가 발생하지만, 바이러스를 제거하기에는 면역 반응이 충분하지 않아 만성 간염이 발생합니다.

따라서 체액성 및 세포성 면역의 손상은 B형 간염의 결과를 결정합니다. 진행 중인 바이러스 복제의 배경에 결함이 있을 경우, 만성 간염 유무와 관계없이 만성 보균자 상태가 발생합니다. 이는 백혈병, 신부전, 또는 장기 이식 환자뿐만 아니라 면역억제 치료를 받는 환자, 에이즈에 걸린 동성애자, 그리고 신생아에게 특히 중요합니다.

바이러스에 감염된 간세포를 용해하지 못하는 것은 다양한 기전으로 설명됩니다. 억제(조절) T 세포 기능 강화, 세포독성(살해) 림프구 결함, 또는 세포막에 차단 항체 존재 등이 원인일 수 있습니다. 신생아의 경우, 자궁 내에서 채취한 모체의 자궁 내 항-HBc 항체가 간세포막에서 바이러스 핵 항원의 발현을 차단하여 감염을 유발할 수 있습니다.

성인이 되어 만성 B형 간염에 걸린 일부 환자는 인터페론(IFN)을 생성하는 능력이 감소하는데, 이로 인해 간세포 막에서 HLA 클래스 I 항원의 발현이 방해를 받습니다.

그러나 IFN-α 결핍증은 아직 증명되지 않았습니다. 간세포막의 바이러스 항원은 HBc, HBe 또는 HBs일 수 있습니다.

사이토카인 관련 가능성이 있습니다. IFN-α, 인터루킨-1(IL-1), 그리고 종양괴사인자-α(TNF-α)는 활동성 HBV 감염 시 간에서 국소적으로 생성됩니다. 그러나 이는 단순히 염증의 비특이적 징후일 수 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]