림프조직구증 치료

대부분의 경우 이 질환은 치명적입니다. 혈구탐식성 림프조직구증에 대한 초기 연구 중 하나에서는 질병 증상 발현 후 중앙 생존 기간이 약 6~8주라고 보고했습니다. 현대적인 항암화학요법 및 면역억제요법 프로토콜과 골수이식/조혈모세포이식(BMT/HSCT)이 도입되기 전에는 중앙 생존 기간이 2~3개월이었습니다.

1983년 문헌 검토에 제시된 G. Janka의 자료에 따르면, 101명의 환자 중 40명이 발병 첫 달에 사망했고, 20명은 발병 두 번째 달에 사망했으며, 환자의 12%만이 6개월 이상 생존했고, 단 3명의 어린이만이 생존했습니다.

혈구탐식성 림프조직구증에서 최초의 실질적인 치료 성공은 1980년 두 명의 소아에게 에피포도필로톡신 VP16-213(VP-16)을 투여하여 완전 관해를 달성한 것이었습니다. 그러나 이후 두 소아 모두 중추신경계 손상을 동반한 재발을 보였고, 진단 후 각각 6개월과 2년 만에 사망했습니다. VP-16은 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다는 사실에 근거하여, 1985년 A. Fischer 등은 네 명의 소아에게 VP-16, 스테로이드와 경막내 메토트렉세이트 병용 요법, 또는 두개내 방사선 조사를 병행하여 치료했습니다. 논문 발표 당시 네 명의 소아 모두 13~27개월의 추적 관찰 기간 동안 관해 상태를 유지했습니다.

이차 종양 발생 가능성으로 인한 고용량의 에피포도필로톡신 유도체 사용은 논의의 대상이지만, 현재까지 문헌에 원발성 혈구탐식성 림프조직구증 소아에서 골수이형성증후군(MDS) 발생에 대한 보고는 단 한 건뿐입니다. 해당 소아에게 총 6.9 g/m²의 에토포사이드를 정맥 주사하고 13.6 g/m²의 경구 투여했으며, 3.4 g/m²의 테니포사이드도 투여했습니다 ^. 또한, 혈구탐식성 림프조직구증으로 인한 사망 위험은 향후 이차 종양 발생 가능성보다 훨씬 높기 때문에 에토포사이드는 여전히 림프조직구증 치료의 기본 약물로 남아 있습니다.

1993년 JL Stephan은 원발성 림프조직구증 환자에서 면역억제제인 안지오텐신 결핍 글로불린(ATG)과 사이클로스포린 A의 성공적인 사용을 보고했습니다. ATG와 사이클로스포린 A를 투여받은 6명의 소아 중 5명에서 관해가 이루어졌으며, 한 환자는 중증 진행성 중추신경계 손상으로 사망했습니다. 이식 전 전처치 요법의 구성 요소 중 하나로 사이클로스포린 A와 ATG(후자는 부설판 및 사이클로포스파마이드와 함께)를 포함시킴으로써 치료 프로토콜이 더욱 개선되었습니다.

복합 면역억제요법을 통해 임상적 관해에 도달할 확률이 높음에도 불구하고, 질병의 개별적인 임상적 또는 생물학적 징후(간 또는 비장비대, 빈혈, 고중성지방혈증, NK 세포 활성 감소, 혈중 활성화 림프구 수치 증가 등)는 항상 남아 있으므로, 혈구탐식성 림프조직구증의 완전 관해가 아닌 부분적 관해에 대해서는 언급할 수 없습니다. 유일한 근본적인 치료법은 동종 기증자의 골수 이식입니다.

현재 원발성 혈구탐식성 림프조직구증의 관해 유도를 위해 두 가지 치료 옵션이 제안되고 있습니다. 에토포사이드, 덱사메타손, 사이클로스포린 A, 그리고 경막내 메토트렉세이트를 포함하는 HLH-94 프로토콜과, 1997년 파리 네케르 병원의 N. 오아바도가 제안한 프로토콜(ESID/EBMT 실무위원회 권고 프로토콜)로, 메틸프레드니솔론, 사이클로스포린 A, ATG, 그리고 경막내 메토트렉세이트와 데포메드롤을 포함합니다. 두 프로토콜 모두 관련 적합 기증자 또는 대체 기증자(부적합 관련 기증자 또는 적합 비관련 기증자)로부터 후속적으로 의무적인 동종 골수이식/조혈모세포이식(BMT/HSCT)을 시행해야 합니다.

HLH 치료 프로토콜(Nada Jabado, Hospital Necker - Enfants Halades), 1997

진단 이후:

1. 메틸프레드니솔론:

• d 1 -» d 2: 2회 투여(48시간) 동안 5 mg/kg/일
• d 3 -» d 4: 3 mg/kg/d (48시간);
• d 4: 2mg/kg/일,
• 질병이 통제되면(1개월 이내) 점진적으로 감량하여 중단합니다.

2. ATG 토끼:

• 5일간 매일 10mg/kg/d;
• D1부터 시작하여 6~8시간 동안 정맥 주입(ATG 25mg당 5% 포도당 50ml)합니다.

3. 사이클로스포린 A:

• ATG 시작 후 48~72시간 후에 발병함
• 사이클로스포린혈증 수치가 200 ng/ml에 도달할 때까지 3 mg/kg/일을 지속적으로 정맥 주입합니다. 가능하다면 경구 치료합니다.

4. 척추강내 MTX:

복용량: 연령:

6mg / 0-1세

8mg / 1-2년

10mg / 2~3년

12mg/3년

+ 적절한 용량의 데포메드롤 20mg 또는 덱사

4. 척추강내 치료 요법:

• 중추신경계가 관련될 때:
  • 2주 동안 주 2회
  • 1주일에 1회씩 1주일 동안
  • 다음으로, 반응에 따라 조정합니다. 원칙적으로 HSCT 전까지는 일주일에 한 번입니다.
• 중추신경계가 관여하지 않는 경우:
  • 6주에 한 번, HSCT까지
  • 가까운 미래에 HSCT를 실시할 계획이 없다면 척추강 내 치료는 중단됩니다.
  • 최대 8번의 IT 주입이 가능합니다.

2002년, 조직구 질환 연구를 위한 국제 학회는 프로토콜의 결과를 요약했습니다. 분석된 113명의 환자 중 88명에서 치료가 효과적이었습니다. 환자는 HSCT까지 생존했거나 마지막 관찰 시점에 완화 상태를 유지했습니다. 2006년, A. Fischer가 이끄는 프랑스 연구팀인 Chardin M 등이 관련 및 대체 기증자 모두로부터 HLH를 가진 48명의 환자를 대상으로 HSCT를 시행한 결과와 관련하여 인상적인 데이터를 발표했습니다. 전체 생존율은 58.5%였습니다(중앙 추적 기간 5.8년, 최대 추적 기간 20년). 저자에 따르면, 반수동일 기증자로부터 HSCT를 받은 질병의 활동기 환자는 이러한 조건에서 HLH가 이식 거부의 빈도가 더 높기 때문에 예후가 더 나쁩니다. 12명의 환자가 거부 반응(n = 7) 또는 HLH 재발로 이어지는 2차 이식편 손실(n < 5)로 인해 각각 2회의 이식을 받았습니다. 공여자 키메리즘이 20% 이상(백혈구 기준)인 모든 환자에서 안정적인 관해가 달성되었습니다. 또한 HLH 환자의 경우(HSCT에 대한 대부분의 다른 지표와 달리) 혼합 키메리즘이 관해를 유지하고 림프구/대식세포 활성화 증후군의 재발을 예방하기에 충분하다는 점이 이전에 반복적으로 강조되었습니다. HSCT 후 후기 효과에 관해서는 생존한 28명의 환자 중 2명(7%)만이 경미한 신경계 장애를 보였습니다. 이 연구는 "이상적인" 즉 HLA 호환 관련 공여자의 존재 여부에 관계없이 HSCT가 현재 유일한 근본적인 HLH 치료 방법이라는 의사의 의견을 확인시켜 줍니다.