전신성 홍반성 루푸스의 증상

전신성 홍반 루푸스의 증상은 뚜렷한 다형성을 특징으로 하지만, 소아의 약 20%는 단일 기관 변이를 보이는 질환을 앓고 있습니다. 전신성 홍반 루푸스의 경과는 대개 변동이 심하며, 악화와 완화가 번갈아 나타납니다. 일반적으로 소아의 전신성 홍반 루푸스는 성인보다 발병 및 경과가 더 빠르고, 전신 증상이 더 심하며, 예후가 좋지 않은 것이 특징입니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

전신성 홍반 루푸스의 일반 증상

대부분 어린이에게 전신성 홍반 루푸스가 발병하거나 악화될 때 나타나는 첫 증상은 발열(보통 간헐적), 쇠약 증가, 몸살, 식욕 감소, 체중 감소, 탈모 증가입니다.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

전신성 홍반 루푸스에서의 피부 및 그 부속기관의 병변

전신성 홍반 루푸스를 앓는 어린이에게서 관찰되는 피부 증후군은 매우 다양합니다.

"나비형" 루푸스는 전신성 홍반성 루푸스의 가장 전형적인 증상으로, 환자의 80%에서 관찰되며, 그중 40%는 발병 초기에 나타납니다. "나비형" 루푸스는 얼굴 피부의 광대뼈와 콧등에 나타나는 대칭적인 홍반성 발진으로, 나비가 날개를 펼친 듯한 모양을 하고 있습니다. 발진은 광대뼈를 넘어 이마, 턱, 귓바퀴의 자유연, 그리고 귓불까지 퍼질 수 있습니다.

루푸스 "나비"는 다음과 같은 형태를 가질 수 있습니다.

• 홍반은 경계가 뚜렷한 피부의 충혈, 침윤, 뒤따르는 흉터성 위축을 동반한 모낭 과각화증으로 나타납니다.
• 침윤, 충혈, 딱지로 덮인 작은 괴사, 얼굴의 붓기를 동반한 밝은 홍반
• 원심성 홍반 - 얼굴 중앙에 위치한 가벼운 모낭 각화증을 동반한 지속적인 홍반성 부종성 반점입니다.
• 혈관염성 "나비형" - 얼굴 중앙 부위에 청색증을 띤 불안정하고 확산적인 붉은색이 나타나며, 흥분, 일광 노출 등으로 심해집니다.

피부의 노출된 부위, 즉 가슴과 등의 위쪽 1/3(데콜테 부위), 팔꿈치와 무릎 관절 위쪽에서도 홍반성 발진이 관찰될 수 있습니다.

원반상 병변은 충혈된 가장자리와 중심부의 탈색, 침윤, 모낭 과각화증, 그리고 그에 따른 반흔성 위축을 동반하는 홍반성 발진입니다. 주로 두피, 얼굴, 목, 상지 피부에 국한됩니다. 소아의 경우, 이러한 발진은 전신성 홍반 루푸스의 만성 경과 중에 흔히 관찰됩니다.

광과민증 - 전신성 홍반 루푸스 환자에게 흔히 나타나는, 태양 복사선의 영향에 대한 피부 민감도 증가. 특징적인 홍반성 피부 발진은 주로 봄과 여름에 어린이에게 나타나며, 햇빛 노출이나 UFO 치료 후 피부 밝기가 증가합니다.

모세혈관염 은 손가락 끝, 손바닥, 발바닥 표면에 모세혈관 확장증과 위축을 동반한 부종성 홍반으로, 질병의 급성기에 대부분 어린이에게 나타납니다.

출혈성 발진은 점상 또는 자반색 반점 형태로 나타나며, 주로 사지의 말단부, 특히 아랫부분의 피부에 대칭적으로 나타납니다. 이는 전신성 홍반 루푸스를 앓는 어린이에게 피부 혈관염으로 나타나는 경우가 많습니다.

망상피반 (푸른빛-보라색 반점이 하지, 드물게는 상지와 몸통 피부에 그물망을 형성함)과 조갑하 미세경색(손톱바닥 모세혈관의 혈전혈관염).

비특이적 피부 발진은 전신성 홍반 루푸스 활동성이 높은 환자에게서 자주 관찰되며, 이는 반점성 丘疹성에서 수포성까지 모든 주요 피부 형태학적 유형으로 표현될 수 있습니다.

레이노병 (혈관 경련과 구조적 혈관 병변으로 인해 손가락에 주기적으로 허혈이 발생하는 증상)은 성인에 비해 어린이에게서 훨씬 덜 흔하게 나타납니다.

탈모는 전신성 홍반 루푸스 환자에게 매우 흔하게 발생합니다. 질환이 활성화되는 동안 환자는 모발이 가늘어지고 탈모가 심해지는 것을 경험하며, 이로 인해 반점성 또는 확산성 탈모가 발생합니다.

전신성 홍반 루푸스의 점막 병변

질병이 활동적인 시기에 주로 나타나는 구강 점막 병변은 30%가 넘는 어린이에게서 관찰되며, 다음과 같습니다.

• 루푸스 에난템 (경구개 부위에 경계가 뚜렷하고 때로는 침식성 중심이 있는 홍반성 부종성 반점)
• 아프타성 구내염 (통증이 없는 침식성 또는 덜 흔하게는 각질 테두리와 심한 홍반이 있는 더 깊은 궤양성 병변)
• 구순염 - 입술의 붉은 테두리에 생기는 병변으로, 대개 아랫입술에 생긴다(입술 가장자리를 따라 테두리가 강조되고, 붓고, 충혈되고, 갈라지고, 어떤 경우에는 침식과 궤양이 생기고, 그 후에 흉터성 위축이 생긴다).

전신성 홍반 루푸스의 관절 손상

관절 증후군은 전신성 홍반 루푸스 소아 거의 대부분에서 관찰되며, 그중 80%는 질병 초기부터 이미 나타납니다. 이 증후군은 병변의 이동성을 가지며, 제2-4손가락 근위지절관절의 대칭적인 방추형 변형을 제외하고는 지속적인 변형을 유발하는 경우는 드물며, 기능 장애 없이 발생합니다.

관절통은 질환의 활동기에 전형적으로 나타납니다. 사지의 크고 작은 관절에 국한되며, 무릎, 발목, 팔꿈치, 그리고 손가락의 근위지절관절에 가장 흔하게 나타나고, 어깨, 팔꿈치, 손목에는 드물게 나타나며, 고관절과 경추에도 때때로 나타납니다.

관절염. 전신성 홍반성 루푸스에서의 급성 관절염은 대개 다발성, 종종 대칭적인 관절 병변(주로 근위 지간 손가락, 무릎, 발목, 팔꿈치)을 동반하며, 심한 관절주위 반응과 통증 구축을 동반하지만, 글루코코르티코스테로이드 치료 시작 후 빠르게 사라집니다. 아급성 및 만성 다발성 관절염은 길고 파동처럼 진행되며, 통증과 중등도의 삼출물이 특징이며, 환부 관절의 기능 제한과 단기간의 조조 강직을 호소합니다. X선 검사에서 골단부 골다공증(슈타인브로커에 따르면 1기) 형태의 중등도 변화가 관찰됩니다.

전신성 홍반 루푸스의 뼈 변화

이차성 골경화증을 동반한 골연골 분리를 특징으로 하는 무균성 괴사는 성인에 비해 소아에서 훨씬 드물게 발생합니다. 대개 대퇴골두 골단 부위에 국한되며(다른 뼈에서는 드물게 발생), 환부의 기능 장애와 환자의 장애를 초래합니다.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

전신성 홍반 루푸스의 근육 손상

전신성 홍반 루푸스 활동기 소아의 30~40%에서 근육 손상이 관찰됩니다. 근육 손상은 근육통 이나 다발성 근염 으로 나타나며, 사지의 대칭적인 위치, 특히 근위부 근육에 영향을 미칩니다.

다발성근염 에서는 근육통 외에도 촉진 시 압통, 근력 감소, 근육 분해 효소(크레아틴 인산키나아제 - CPK, 알돌라제) 활성의 중등도 증가가 나타납니다. 다발성근염의 결과로 중등도의 근위축이 발생할 수 있습니다. 루푸스 다발성근염은 글루코코르티코스테로이드 치료 중 발생하는 스테로이드 근병증과 감별해야 합니다.

장막 손상

장액막 손상(다발장막염)은 전신성 홍반 루푸스의 특징적인 증상으로, 소아의 30~50%에서 관찰됩니다.

흉막염 은 대개 대칭적이고 건조하며, 삼출성 흉막염은 드물게 발생하고, 임상적으로 뚜렷한 양상을 보이는 경우는 드뭅니다. 임상적으로 흉막염은 기침, 심호흡 시 심해지는 흉통, 청진 시 흉막 마찰음 등으로 나타날 수 있습니다. X선 촬영 결과 늑골, 엽간 또는 종격동 흉막의 비후와 흉막-심낭 유착이 관찰됩니다. 경우에 따라 흉막강 내 삼출액의 대량 축적이 관찰되기도 합니다.

심낭염은 성인보다 소아에서 더 흔하게 관찰됩니다. 심낭염의 전형적인 임상 증상으로는 빈맥, 호흡곤란, 마찰음 등이 있지만, 대부분의 경우 임상적으로 무증상이며 심초음파 검사로만 진단할 수 있습니다. 영상에서 심외막층과 심낭층의 비후 및 분리가 관찰됩니다. 질환의 활동성이 높을 경우, 심낭염은 대개 삼출물 축적을 동반합니다. 드물게 다량의 삼출물이 발생하여 심장 눌림증의 위험이 발생할 수 있습니다. 드물게 교착성 심낭염의 경우, 심낭강 내에 유착이 형성되어 폐쇄될 수 있습니다.

어떤 경우에는 환자에게 무균성 복막염이 나타나기도 합니다.

전신성 홍반 루푸스에서의 호흡기계 침범

질병의 여러 단계에서 전신성 홍반 루푸스를 앓고 있는 어린이의 10~30%에서 관찰됩니다.

급성 루푸스 폐렴은 질병 활성도가 높은 상태로 관찰되는 경우가 있으며, 폐렴의 특징적인 복합 증상(기침, 호흡곤란, 말단청색증, 호흡 약화, 청진 시 폐에서 천명음 등)으로 나타납니다. 이러한 경우 방사선 사진에서 일반적으로 폐에 대칭적으로 위치한 침윤성 음영, 즉 원반상 무기폐가 관찰됩니다.

만성 미만성 간질성 폐질환은 비교적 장기간의 전신성 홍반 루푸스와 함께 발생할 수 있습니다. 폐 손상의 신체적 징후는 미미하거나 없습니다. 기능적 진단법은 폐 기능 저하, 폐 혈류 장애를 나타내며, 방사선 사진은 혈관-간질 패턴의 증가 및 변형과 함께 윤곽이 흐릿해지고 혈관 내강이 확장되는 모습을 보입니다.

소아에서는 매우 드물지만 폐(폐포) 출혈은 치명적일 수 있습니다. 환자는 헤모글로빈과 헤마토크릿 수치의 급격한 감소와 심각한 저산소증 발생을 동반한 급성 호흡곤란 증후군의 징후를 보입니다.

소아의 폐 고혈압은 매우 드물게 관찰되며, 대개 항인지질항체증후군(APS)과 함께 발생합니다.

특징적인 특징은 횡격막염, 흉막 유착 및 성장, 횡격막 근육의 근력 감소로 인해 횡격막의 위치가 높아지는 것 입니다.

전신성 홍반 루푸스에서의 심장 손상

전신성 홍반 루푸스를 앓은 어린이의 경우 50%에서 심장 손상이 관찰됩니다.

심근염은 중증일 경우 심장 경계 확장, 음조 변화, 심박수 및 심전도 장애, 심근 수축력 감소, 심부전 징후 발현 등을 특징으로 합니다. 질병 활성도가 높은 경우, 심근염은 대개 심낭염과 동반됩니다. 대부분의 경우, 심근염은 임상적 징후가 거의 없으며, 종합적인 기구 검사를 통해서만 진단됩니다.

환자에게 심근이영양실조가 발생할 가능성이 있습니다.

심내막염. 전신성 홍반성 루푸스에서는 판막 또는 벽측 심내막이 침범될 수 있습니다. 대부분의 경우 승모판막염이 관찰되며, 드물게는 대동맥판이나 삼첨판이 침범되거나, 판막이 두꺼워지는 형태로 나타나는데, 이는 혈역학적 장애를 유발하지 않으며 유기적 잡음 발생 조건을 만들지 않습니다. 전신성 홍반성 루푸스에서 심내막염으로 인한 심장 결함의 형성은 전형적이지 않으며 매우 드물게 발생합니다.

전신성 홍반 루푸스는 리브만-삭스병의 비정형 색소성 사마귀 모양의 심내막염을 특징으로 하며, 심내막의 작은 궤양 부위에 직경 1-4mm의 사마귀 모양의 침전물이 형성되고, 판막 첨단에 작은 천공이 생기거나 판막이 파열될 가능성이 있습니다.

심근 관류 장애를 유발하는 관상동맥염 (관상동맥 혈관염)은 흉골 뒤쪽이나 심장 부위의 통증을 동반할 수 있지만, 대개 임상적으로 무증상입니다. 청소년에게서 심근경색증의 단독 사례가 보고되었습니다.

전신성 홍반 루푸스의 신장 손상

신염은 전신성 홍반성 루푸스 소아 환자의 70~75%에서 임상적으로 진단되며, 대부분의 경우 발병 후 2년 이내에 발생하고, 약 3분의 1은 이미 발병한 상태입니다. 이 질환의 예후와 예후는 신장 손상의 정도에 따라 크게 달라집니다.

신장의 형태학적 검사 결과 다양한 유형의 면역 복합체 사구체신염의 징후가 드러납니다.

세계보건기구의 전신성 홍반 루푸스 신장 손상 분류

유형	설명	임상 및 실험실 징후
나	빛, 면역형광, 전자현미경 검사에 따른 변화 없음	없음
이아	최소한의 변화가 있는 중막 사구체신염(면역 형광 및 전자 현미경 검사에 따르면 중막에 면역 복합체 침전물이 있는 경우 생검에서 빛-광학적 변화가 없음)	없음
IIb	중막신염(중막 내 면역 침전물이 존재하는 다양한 정도의 중막 과세포화)	단백뇨 <1g/일, 시야 내 적혈구 5-15개
3세	국소성 증식성 사구체신염(사구체의 50% 미만을 포함하는 활성 또는 만성, 분절성 또는 전체적, 모세혈관 내 또는 모세혈관 외 손상)	단백뇨 <2g/일, 시야 내 적혈구 5-15개
4차	확산성 증식성 사구체신염(사구체의 50% 이상이 영향을 받는 III형과 동일한 변화)	단백뇨 >2g/일, 시야 내 적혈구 >20, 동맥 고혈압, 신부전
다섯	막성 사구체신염(면역 복합체의 상피하 및 막내 침착으로 인한 사구체 기저막의 균일한 두꺼워짐)	단백뇨 >3.5g/일, 소변 침전물 적음
6세	만성 사구체경화증(확산성 및 분절성 사구체경화증, 세뇨관 위축, 간질성 섬유증, 세동맥경화증)	동맥 고혈압, 신부전

임상 자료(VI Kartasheva, 1982)를 기반으로 한 소아의 루푸스 신염 분류에는 다음이 포함됩니다.

• 신증후군(NS)을 동반한 심각한 신염(확산성 부종, 대량 단백뇨, 저단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 대부분의 경우 지속적인 동맥 고혈압 및 고질소혈증을 동반한 심각한 혈뇨가 특징임)
• 신증후군이 없는 심각한 신염(단백질 손실이 1.5-3g/일 이내인 단백뇨, 심각한 적혈구뇨, 종종 거대 혈뇨, 중등도 동맥 고혈압 및 질소혈증을 특징으로 함)
• 잠복성 신염(중등도 요로 증후군을 특징으로 함: 단백뇨 <1.3g/일, 혈뇨 <시야 내 적혈구 20개).

가장 불리한 예후는 급속 진행성 루푸스 신염일 가능성이 높은데, 이는 신증후군, 심각한 (때로는 악성) 동맥 고혈압 및 신부전증의 급속한 발병을 특징으로 하며, 몇 주 또는 몇 달 내에 불리한 결과를 초래합니다.

전신성 홍반 루푸스의 신장 병리학적 범위에는 사구체신염 외에도 세뇨관 간질 손상과 APS 틀 내에서 다양한 구경의 혈관에 대한 혈전 손상이 포함됩니다.

전신성 홍반 루푸스에서의 위장관 침범

전신성 홍반성 루푸스 환자의 30~40%에서 위장관 병변이 관찰됩니다. 급성기에는 식욕 부진과 소화 장애가 주로 나타납니다. 내시경 검사를 통해 식도, 위, 십이지장 점막의 염증성 병변을 진단하는 경우가 많으며, 때로는 미란이나 궤양이 동반되기도 합니다.

장 병변은 비교적 드물며 주로 장간막 혈관의 병변으로 인해 발생합니다. 장간막 동맥의 혈관염과 그에 따른 혈전증은 출혈, 경색, 괴사로 이어질 수 있으며, 이후 천공과 장 출혈 또는 섬유소성 화농성 복막염이 발생할 수 있습니다. 악성 크론병(말단 회장염)의 복합적인 증상이 나타날 수 있습니다.

간 손상. 전신성 홍반 루푸스 환자 대부분에서 다양한 정도의 간비대가 진단되며, 종종 반응성을 보입니다. 환자의 10~12%에서는 간비대와 함께 혈전성 미세혈관병증으로 인한 간 효소 수치의 중등도 증가(보통 2~3배)가 관찰됩니다.

어떤 경우에는 간염, 간경색, 간정맥 혈전증(버드-키아리 증후군)이 발생할 수 있습니다.

췌장 손상 (췌장염)은 전신성 홍반 루푸스의 병리학적 과정의 결과일 수도 있고, 고용량의 글루코코르티코스테로이드에 노출되어 발생할 수도 있습니다.

전신성 홍반 루푸스의 신경계 손상

전신성 홍반 루푸스의 정신신경학적 증상은 신경계의 어느 부위든 영향을 받을 수 있기 때문에 매우 다양합니다. 소아의 30~50%에서 전신성 홍반 루푸스 임상 양상의 특징적인 증상이 관찰됩니다.

혈전성 혈관병증이나 항신경 항체에 의한 확산적 손상으로 인해 발생하는 유기성 뇌 증후군은 인지 기능(기억력, 주의력, 사고력)의 저하를 동반하며, 이로 인해 지능이 눈에 띄게 감소하고 감정 및 성격 장애(정서적 불안정성, 과민성, 무관심, 우울증)가 나타날 수 있습니다.

소아 전신성 홍반 루푸스 환자의 정신 질환은 임상적 다형성과 재발 경향을 특징으로 하며, 그 중증도는 일반적으로 신체 질환의 중증도와 상관관계가 있습니다. 활동성이 높은 경우, 급성 정신병이 발생할 수 있으며, 시각 및 청각 환각, 조현병 유사 장애, 정동 증후군(조울증 및 우울증), 운동성 불안, 수면 장애 등의 생산적인 증상이 나타납니다.

편두통과 유사한 두통을 포함한 두통 은 일반적으로 심각하며, 질병이 활동하는 기간 동안 관찰되며, 주로 항인지질항체증후군이 있는 전신성 홍반 루푸스 환자에게서 나타납니다.

경련 증후군은 일반적으로 전신성 간질성 발작으로 나타나며, 활동성이 매우 높은 전신성 홍반 루푸스의 특징입니다.

무도병은 류머티즘에서 나타나는 경미한 무도병과 유사하며, 일측적이거나 전신적일 수 있습니다.

24시간 이내로 지속되는 전신성, 국소성 또는 혼합성 증상을 특징으로 하는 일과성 뇌혈관 사고와 허혈성 뇌졸중은 성인보다 소아에서 훨씬 드물게 발생합니다. 이러한 사고는 항인지질 항체 존재 하에 뇌내 동맥의 혈전증 또는 혈전색전증으로 인해 발생합니다.

뇌내출혈은 동맥 고혈압이나 혈소판 감소증,거미막하출혈 및 경막하혈종 (뇌혈관염)으로 인해 발생할 수 있습니다.

허혈성 괴사와 섬유의 탈수초화로 인한 척수 손상은 소아에서 드물게 관찰됩니다. 흉부 척수의 대칭적 손상이 동반될 수 있습니다. 이 경우 하반신 마비, 하반신 감각 저하, 골반 질환, 그리고 심한 요통이 진단됩니다. "횡단 척수염"의 예후는 좋지 않습니다.

뇌신경 (동안신경, 삼차신경, 안면신경 또는 시신경) 손상은 단독으로 나타나거나 다른 뇌간 증상과 합쳐질 수 있습니다.

말초신경계 손상은 대칭적인 원위 감각성 다발신경병증으로 발생하며, 드물게는 다발성 단일신경병증으로 나타나기도 합니다. 경우에 따라 길랭-바레 증후군(급성 염증성 다발신경병증)이 발생하기도 합니다.

전신성 홍반 루푸스에서 신경계 손상은 이차적일 수 있으며, 동맥 고혈압, 요독증, 저산소증, 감염성 질환, 글루코코르티코스테로이드 복용(스테로이드 정신병으로 이어짐) 등으로 인해 발생할 수 있습니다. 신경계 손상의 기원을 밝히는 것은 병인학적 치료를 위해 필요합니다.

전신성 홍반 루푸스에서 다양한 장기 손상의 누적 평가

전신성 홍반 루푸스에서 장기 손상의 심각도를 판단하기 위해 SLICC/ACR 손상 지수를 산출합니다. 이 지수에는 전신성 홍반 루푸스로 인한 질환 발생 시점부터 시작하여 치료의 결과로 발생하고 6개월 이상 지속되는 모든 유형의 손상이 포함됩니다.

SLICC/ACR 손상 지수

징후	점수, 포인트
임상 평가 중 시각 기관(각 눈)
백내장	1
망막 변화 또는 시신경 위축	1
신경계
인지 장애(기억 상실, 계산 어려움, 집중력 저하, 말하기 또는 쓰기 어려움, 성과 저하) 또는 주요 정신병	?
6개월 이상 치료가 필요한 발작	1
신생물과 관련 없는 뇌졸중(2회 이상인 경우 2점) 또는 뇌절제술	1-2
두개 또는 말초신경병증(시신경 제외)	1
횡단성 척수염	1
신장
사구체 여과율 <50ml/분	1
단백뇨 >3.5g/일	1
말기 신장 질환(투석이나 이식과 관계없이)	3
폐
폐동맥 고혈압(우심실이 튀어나오거나 폐동맥 위에서 울리는 제2심음)	1
폐섬유증(신체적 및 방사선적)	1
수축된 폐(방사선 사진)	1
흉막 섬유증(방사선학적)	1
폐경색(방사선학적)	1
심혈관계
관상동맥우회술	1
심근경색이 발생한 적이 있습니까? (1점 이상인 경우 2점)	1-2
심근병(심실 기능 장애)	1
판막 질환(이완기 또는 수축기 잡음 >3/6)	1
6개월간의 심낭염(또는 심낭절제술)	1
말초 혈관
6개월 동안 간헐적 파행	1
경미한 조직 손실(발가락 패드)	1
상당한 조직 손실(손가락 또는 사지 손실)이 발생한 적이 있는 경우(두 곳 이상에서 발생한 경우 2점)	1-2
부종, 궤양 또는 정맥 정체를 동반한 정맥 혈전증	1
위장관
어떤 이유로든 장(십이지장 아래), 비장, 간 또는 담낭의 경색/절제(두 곳 이상일 경우 1점)	1-2
장간막 부전	1
만성 복막염	1
협착증 또는 상부 위장관 수술	1
근골격계
근육 위축 또는 약화	1
변형성 또는 침식성 관절염(혈관 괴사를 제외한 환원 가능한 변형 포함)	1
골절이나 척추 붕괴를 동반한 골다공증(무혈성 괴사 제외)	1
무혈성 괴사(1점 이상인 경우 2점)	1-2
골수염	1
힘줄 파열	1
가죽
만성 흉터성 탈모증	1
광범위한 흉터 또는 피하지방염(두피와 손가락 끝 제외)	1
6개월 이상 지속되는 피부궤양(혈전증 제외)	1
생식계
조기 생식선 기능 부전	1
내분비계
당뇨병(치료와 관계없이)	1
강한 악의
이형성 제외(국소화가 두 개 이상인 경우 2점)	1-2

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]