점액 다당류 증 II 형: 원인, 증상, 진단, 치료

2형 점액다당류증(동의어: 리소좀 이두로네이트-2-설파타제(α-L-이두로노설페이트 설파타제) 결핍증, 헌터 증후군).

제2형 점액다당류증은 글리코사미노글리칸 대사에 관여하는 리소좀 이듀로네이트-2-설파타아제의 활성 감소로 발생하는 X연관 열성 질환입니다. 제2형 점액다당류증은 진행성 정신신경계 질환, 간비장비대, 심폐기능 장애, 그리고 골 기형을 특징으로 합니다. 현재까지 두 건의 여아 증례가 보고되었으며, 두 번째 정상 X 염색체의 불활성화와 관련이 있습니다.

ICD-10 코드

• E76 글리코사미노글리칸 대사 장애.
• E76.1 뮤코다당증, 유형 II.

역학

제2형 점액다당증은 전 세계적으로 평균 발생률이 남아 75,000명당 1명에 달하는 범민족적 질환입니다. 인구 전체 발생률은 남아 165,000명당 1명(호주)에서 34,000명당 1명(이스라엘)까지 다양합니다.

점액다당증 II의 원인 및 병인

영어: 점액다당증 II의 발병은 X 염색체 장완의 Xq28 유전자좌에 위치한 리소좀 이두로네이트-2-설파타아제(IDS) 구조 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 현재 IDS 유전자에서 300개 이상의 서로 다른 돌연변이가 보고되었습니다. 돌연변이의 53.4%는 점 돌연변이(미스센스 및 넌센스)이고, 26.1%는 소규모 결실 및 삽입, 11.2%는 IDS 유전자의 대규모 결실 및 재배열, 9.3%는 스플라이싱 부위의 돌연변이입니다. 발견된 돌연변이의 대부분은 고유한 것입니다. 러시아 환자의 경우 IDS 유전자의 DNA 분석 결과 IDS 유전자의 대규모 결실 및 재배열이 발견된 돌연변이 수의 5.4%에 불과한 것으로 나타났습니다.

문헌에서는 CpG 다이뉴클레오타이드 영역(소위 돌연변이 유발의 "핫스팟"이라고 함)에서 형성되는 IDS 유전자의 비교적 빈번한 돌연변이를 설명합니다. 이러한 돌연변이의 빈도는 15.2%입니다. 전 세계 여러 실험실의 총 데이터에 따르면, 헌터병 사례의 약 5%는 신생(de novo) 돌연변이에 의해 발생합니다. 리소좀 이듀로네이트-2-설파타제 유전자의 돌연변이는 효소의 구조 및/또는 기능의 파괴와 리소좀 내 글리코사미노글리칸(더마탄 황산염 및 헤파란 황산염)의 축적을 초래합니다. 헌터 증후군의 발병 기전은 헐러 증후군의 발병 기전과 유사합니다.

점액다당증 II의 증상

임상적 표현형은 매우 이질적이며, 중증과 경증으로 임의적으로 구분되는데, 실제로는 중증도가 다른 임상적 표현형의 연속체를 나타냅니다. 중증 제2형 점액다당류증 환자는 헐러 증후군과 유사한 임상 증상을 보이지만, 헌터 증후군에서는 각막 혼탁이 관찰되지 않고 질병이 더 느리게 진행됩니다. 중증 헌터 증후군은 일반적으로 1세에서 3세 사이에 나타납니다. 이러한 환자의 경우 생후 2세까지 가고일 유형에 따라 얼굴 특징이 변하고, 성장 지연, 다발성 골 이형증 징후, 그리고 지능 저하가 나타납니다. 요천추 부위의 "몽골로이드 반점", 다모증, 피부 거칠어짐 및 두꺼워짐이 흔히 나타납니다. 일부 환자는 상아색 바다 자갈과 유사한 형태의 국소적 피부 변화를 보이는데, 이는 보통 견갑골 사이 부위, 흉골, 목, 그리고 뒤쪽 겨드랑이선을 따라 대칭적으로 나타납니다. 이러한 피부 변화는 이 유형의 점액다당증에서만 나타납니다. 대부분의 환자는 만성 설사 형태의 위장관 질환을 겪습니다. 신경계 질환으로는 진행성 교통성 수두증, 척수 압박으로 인한 경직성 하반신 마비, 그리고 진행성 청력 손실 증상이 자주 관찰됩니다. 헐러 증후군과 마찬가지로 간비장비대, 대관절 및 소관절 경직, 그리고 심폐기능 장애가 나타납니다. 일반적으로 진행성 신경계 질환으로 인해 생후 20년 이내에 사망합니다.

경증형은 샤이에 증후군(MPS IS)과 매우 유사하며, 정상적인 지능과 함께 서서히 진행되는 체성 병리 및 다발성 골 이골증이 특징입니다. 이 질환은 3~8세에, 양성형은 10~15세에 나타납니다. 이 질환의 주요 임상 증상은 상기도 폐쇄 증후군, 후천성 심장 기형, 청력 상실, 관절 경직입니다. 기대 수명은 매우 다양하며 체성 병리의 중증도에 따라 달라집니다. 정상일 수도 있지만(87세 환자 보고), 현저히 단축될 수도 있습니다(20~30대). 가장 흔한 사망 원인은 심부전이나 기도 폐쇄입니다.

점액다당증 II의 진단

실험실 연구

헌터병을 확진하기 위해 소변 내 글리코사미노글리칸 배설량과 리소좀 이두로네이트-2-설파타제 활성을 측정합니다. 제2형 무코다당증의 경우, 소변 내 글리코사미노글리칸의 총 배설량이 증가하고 데르마탄 황산염과 헤파란 황산염의 과다 배설이 발생합니다. 이두로네이트-2-설파타제 활성은 인공 형광 기질을 사용하여 백혈구 또는 피부 섬유아세포 배양액에서 측정합니다. IDS 유전자의 독특한 돌연변이 유병률을 고려할 때, DNA 분석은 매우 길고 복잡한 진단 과정입니다. 헌터병을 유발하는 분자적 결함을 확인하는 것은 더 많은 연구 관심사이며, 질병에서 표현형-유전형 상관관계를 이해하고, 나아가 효과적인 후속 치료를 위한 특정 선택 기준을 마련하는 데 기여할 수 있습니다. 치료, 보인자 확인 또는 가족력 진단에 필요한 경우, 가족 내 돌연변이에 대한 개별적인 탐색을 수행할 수 있습니다.

II형 점액다당류증의 경우, IDS 유전자 근처에 위치한 X 염색체 유전자좌를 연구하는 것을 기반으로 하는 간접 DNA 진단 방법도 사용할 수 있습니다.

산전 진단은 임신 9~11주에 융모막 융모 생검에서 이두로네이트-2-설파타제 활성도를 측정하고/하거나 임신 20~22주에 양수에서 GAG 스펙트럼을 측정함으로써 가능합니다. X 염색체 다형성 마커의 유전형이나 정보적 분포가 알려진 가족의 경우, 임신 초기에 DNA 진단을 시행할 수 있습니다.

기능 연구

II형 점액다당증 환자의 뇌 MRI 검사에서 백질 투사부의 신호 강도가 증가하고, 뇌실이 확장되고, 혈관주위공간과 거미막하공간이 확장되는 현상이 나타났습니다.

감별진단

감별 진단은 점액다당증 그룹 내에서와 다른 리소좀 저장 질환(점액지질증, 갈락토시알리도증, 시알리도증, 만노시도증, 푸코시도증, GM1 갱글리오시도증)에 대해 모두 실시합니다.

점액다당증 II의 치료

대증적 치료가 시행됩니다. 이두르설파제(엘라프라제)는 유럽과 미국에서 제2형 점액다당증(헌터병) 치료제로 등록되어 있습니다. 이 약물은 경증 및 중등도의 헌터병 치료와 중증의 신경외 합병증 치료에 사용됩니다. 이 약물은 매주 2mg/kg의 용량으로 점적 정맥 투여합니다.

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