점액 다당류 증 I 형: 원인, 증상, 진단, 치료

1형 점액다당류증(동의어: 리소좀 α-L-이두로니다제 결핍증, 후를러 증후군, 후를러-샤이에 증후군 및 샤이에 증후군).

1형 점액다당증은 글리코사미노글리칸 대사에 관여하는 리소좀 α-L-이두로니다아제의 활성 감소로 인해 발생하는 상염색체 열성 질환입니다. 이 질환은 내부 장기, 골격계, 정신신경계 및 심폐계의 진행성 장애를 특징으로 합니다.

ICD-10 코드

• E76 글리코사미노글리칸 대사 장애.
• E76.0 뮤코다당증, 유형 I.

역학

제1형 점액다당증은 전인류에 걸쳐 발생하는 질환으로, 평균 인구 발생률은 출생아 9만 명당 1명입니다. 캐나다에서 헐러 증후군의 평균 발생률은 출생아 10만 명당 1명, 헐러-샤이 증후군은 11만 5천 명당 1명, 샤이 증후군은 50만 명당 1명입니다.

분류

질병의 임상 증상의 심각도에 따라, 점액다당증 I에는 헐러 증후군, 헐러-샤이에 증후군, 샤이에 증후군의 세 가지 형태가 있습니다.

I형 점액다당증의 원인

점액다당증 I은 리소좀 알파-L-이두로니다제의 구조 유전자 돌연변이로 인해 발생하는 상염색체 열성 질환입니다.

알파-L-이두로니다제 유전자( IDUA )는 4번 염색체 단완의 4p16.3 유전자좌에 위치합니다. 현재 IDUA 유전자에는 100개 이상의 다양한 돌연변이가 알려져 있습니다 . 알려진 돌연변이 중 가장 많은 수는 IDUA 유전자의 여러 엑손에서 발생하는 점 돌연변이입니다 . 백인에서 흔히 나타나는 두 가지 돌연변이는 Q70X 와 W402X입니다.

러시아 인구 환자에서 가장 흔한 돌연변이는 Q70X 돌연변이입니다. 이 돌연변이의 빈도는 57%로, 스칸디나비아 인구의 Q70X 돌연변이 빈도(62%)와 유사합니다. 여러 유럽 인구에서 점액다당류증 I형의 48%에서 발생하는W402X 돌연변이 의 빈도는 러시아 인구에서 5.3%입니다.

I형 점액다당증의 병인

α-L-이두로니다제 효소는 데르마탄 황산염과 헤파란 황산염이라는 두 가지 글리코사미노글리칸의 대사에 관여합니다. 이두론산은 데르마탄 황산염과 헤파란 황산염의 구성 성분이므로, 이 질환에서는 이러한 글리코사미노글리칸의 리소좀 내 분해가 저해되어 연골, 힘줄, 골막, 심내막 및 혈관벽, 간, 비장, 신경 조직 등 모든 부위의 리소좀에 축적됩니다. 연막 부종은 지주막하 공간의 부분적인 폐쇄를 유발하여 점진적인 내수두증 및 외수두증으로 이어집니다.

대뇌피질, 시상, 체간, 그리고 전각 세포들이 영향을 받습니다. 관절 경직은 골간단 변형의 결과이며, 관절낭 비후는 글리코사미노글리칸 침착과 섬유화의 이차적인 결과입니다. 기도 폐쇄는 기관 협착, 성대 비후, 그리고 상기도의 과도한 부종 조직의 결과입니다.

I형 점액다당증의 증상

IH형 점액다당증(허러 증후군)

헐러 증후군 환자의 경우, 질병의 첫 임상 징후는 생후 1년 안에 나타나며, 6개월에서 12개월 사이에 가장 많이 나타납니다. 경우에 따라 출생 직후부터 간이 약간 비대해지거나, 배꼽이나 서혜부-음낭 탈장이 관찰됩니다. 진단은 일반적으로 생후 6개월에서 24개월 사이에 내려집니다. 가고일증 유형에 따른 얼굴 특징적인 변화는 생후 1년이 끝날 무렵에 명확해집니다. 큰 머리, 눈에 띄는 정면 결절, 넓은 콧등, 밖으로 향한 콧구멍이 있는 짧은 비강, 반쯤 열린 입, 큰 혀, 두꺼운 입술, 잇몸 과형성, 불규칙한 치아. 다른 흔한 증상으로는 작은 관절과 큰 관절의 경직, 요추 척추 후만증(요추 기버스), 만성 중이염, 상기도의 잦은 감염성 질환 등이 있습니다. 헐러 증후군을 앓는 거의 모든 환자와 다른 유형의 점액다당증 환자는 만졌을 때 피부가 두꺼워집니다. 과다모증이 흔합니다. 1세 미만의 고립된 환자에서 이 질환은 심내막 섬유탄력증으로 인한 급성 심부전으로 시작되었습니다. 질병이 진행됨에 따라 병리학적 과정에 내부 장기, 심폐, 중추 및 말초 신경계가 관여함을 나타내는 증상이 추가됩니다. 주요 신경학적 증상으로는 지능 저하, 언어 발달 지연, 근긴장도 변화, 건 반사, 뇌신경 손상, 전음성 및 감각신경성 청력 상실이 있습니다. 진행성 뇌실확장증은 종종 교통성 수두증으로 이어집니다. 생후 1년 말과 2년 초에 심잡음이 나타나고, 이후 후천적으로 대동맥 및 승모판 심장 기형이 형성됩니다. 생후 2년 말에는 간비장비대와 다발성 이골증 유형의 특징적인 골격 이상이 관찰됩니다. 짧은 목, 성장 지연, 전편각골, 요추 융기, 크고 작은 관절의 경직, 고관절 이형성증, 관절 외반 변형, 손의 "갈고리 모양"과 같은 변화, 흉부의 통 모양 또는 종 모양 변형이 나타납니다. 진행성 각막 혼탁, 거대각막, 녹내장, 시신경 유두 및/또는 이들의 부분 위축이 흔히 관찰됩니다.

초기 방사선학적 징후로는 갈비뼈 변형("노" 형태)과 척추체의 난형 변형, 긴 관상골의 골간부(diaphyses)의 과도한 골수관화(trabeculation)와 골간부(metaphyses) 부위의 기능 부전이 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 두개궁(cranial arch)의 뼈가 두꺼워지고, 두개골의 람다봉합(lambdoid suture)과 시상봉합(sagittal suture)이 조기에 폐쇄되며, 안와가 축소되고 터키안(sella turcica)의 뒤쪽이 확장되어 대두증이 발생합니다. 환자는 대개 기도 폐쇄, 호흡기 감염, 심부전으로 10세 이전에 사망합니다.

점액다당증, IH/S형 (헐러-샤이 증후군) 헐러-샤이 증후군의 임상적 표현형은 헐러 증후군과 샤이 증후군의 중간 형태로, 내부 장기, 골격계, 경미한 지적 장애 또는 이러한 장애가 없는 상태로 서서히 진행되는 것이 특징입니다. 이 질환은 보통 2~4세에 시작됩니다. 주요 임상적 질환으로는 심장 손상과 폐쇄성 상기도 증후군이 발생합니다. 일부 환자는 척수 압박으로 이어질 수 있는 전척추전방전위증을 보입니다. 대부분의 환자는 30대까지 생존합니다. 주요 사망 원인은 급성 심혈관계 및 폐부전입니다.

뮤코다당증, IS형(샤이에 증후군)

샤이 증후군의 주요 생화학적 결함이 발견되기 전에는 점액다당증의 초기 분류에서 별도의 유형인 점액다당증 V로 분류되었습니다. 샤이 증후군은 다른 형태의 점액다당증 I 중 질병 진행 과정에서 가장 경미하며, 관절 경직, 대동맥 심장 결함, 각막 혼탁, 다발성 골 이형증 징후가 특징입니다. 초기 증상은 대개 5세에서 15세 사이에 나타납니다. 주요 임상 증상은 관절 경직과 함께 손목 터널 증후군이 발생하는 골격계 질환입니다. 안과 질환으로는 각막 혼탁, 녹내장, 망막 색소 변성이 있습니다. 감각신경성 청력 손실은 이 질환의 후기 합병증입니다. 상기도 폐쇄 증후군은 종종 수면 무호흡증으로 이어지며, 경우에 따라 기관절개술이 필요합니다. 경추 척수증은 후를러-샤이 증후군보다 흔하지 않습니다. 순환 부전을 동반한 대동맥판 협착증과 간비장비대가 흔히 관찰됩니다. 이 증후군에서는 지능에 영향을 미치지 않거나 경도의 인지 장애가 관찰됩니다.

I형 점액다당증의 진단

실험실 연구

I형 뮤코다당증의 확진 생화학적 진단은 소변 내 글리코사미노글리칸 배설량을 측정하고 리소좀 α-L-이두로니다제 활성을 측정하는 것을 포함합니다. 소변 내 글리코사미노글리칸의 총 배설량이 증가합니다. 데르마탄황산염과 헤파란황산염의 과다 배설도 관찰됩니다. α-L-이두로니다제 활성은 인공 형광 또는 발색 기질을 사용하여 백혈구 또는 피부 섬유아세포 배양액에서 측정합니다.

임신 9~11주차에 융모막 융모 생검에서 α-L-이두로니다아제 활성도를 측정하고/하거나 임신 20~22주차에 양수에서 GAG 스펙트럼을 측정하여 산전 진단이 가능합니다. 유전자형이 알려진 가족의 경우 DNA 진단이 가능합니다.

기능 연구

헐러 증후군 환자의 엑스레이 검사에서 다발성 골 이형증의 전형적인 징후가 관찰됩니다. 뇌 MRI 검사에서 뇌 백질, 뇌량, 그리고 드물게 기저핵의 뇌실주위 영역에 다발성 낭종이 관찰되고, 이는 수두증의 징후입니다. 드물게는 뇌회수증이나 댄디-워커 기형과 같은 뇌 결함이 관찰됩니다.

감별진단

감별 진단은 점액다당증 그룹 내에서와 다른 리소좀 저장 질환(점액지질증, 갈락토시알리도증, 시알리도증, 만노시도증, 푸코시도증, GM1 갱글리오시도증)에 대해 모두 실시합니다.

I형 점액다당증 치료

헐러 증후군의 경우, 골수 이식이 적응증이 되며, 이는 질병의 진행을 근본적으로 바꾸고 예후를 개선할 수 있습니다. 하지만 이 시술은 많은 합병증을 동반하며, 질병 초기, 주로 1.5세 이전에 시행됩니다. 현재 제1형 점액다당증에 대한 효소 대체 요법으로 개발된 알두라자임 (Aldurazyme, Genzyme)은 유럽, 미국, 일본에 등록되어 있으며, 제1형 점액다당증의 신경 외 질환 치료에 사용됩니다. 이 약물은 경증 제1형 점액다당증(헐러-샤이 증후군 및 샤이 증후군)의 치료에 사용됩니다. 이 약물은 매주 100 U/kg의 용량으로 정맥 점적 투여하며, 천천히 투여합니다. 중증 신경학적 합병증이 있는 헐러 증후군의 경우, 효소가 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하기 때문에 효과가 떨어집니다.

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