자가면역성 림프 증식 증후군

자가면역 림프증식성 증후군(ALPS)은 Fas 매개 세포자멸사의 선천적 결함으로 인해 발생하는 질환입니다. 1995년에 처음 보고되었지만, 1960년대 이후 유사한 표현형을 가진 질환이 카날-스미스 증후군으로 알려져 왔습니다.

이 질병은 만성 비악성 림프구 증식과 고감마글로불린혈증을 특징으로 하며, 다양한 자가면역 질환과 결합될 수 있습니다.

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병인

세포자멸사(apoptosis) 또는 생리적 세포 사멸은 신체 항상성 유지에 필수적인 기전 중 하나입니다. 세포자멸사는 다양한 신호전달 기전의 활성화로 발생합니다. Fas 수용체(CD95)가 해당 리간드(Fas 리간드, FasL)와 상호작용하여 활성화됨으로써 매개되는 세포자멸사는 조혈계와 면역계 조절에 특별한 역할을 합니다. Fas는 다양한 조혈 세포에 존재하며, Fas 수용체의 높은 발현은 활성화된 림프구의 특징입니다. FasL은 주로 CD8+ T 림프구에 의해 발현됩니다.

Fas 수용체의 활성화는 일련의 순차적인 세포 내 과정을 수반하며, 이로 인해 세포핵의 해체, DNA 변성, 그리고 세포막의 변화가 발생하여 세포가 여러 조각으로 분해됩니다. 이때 리소좀 효소가 세포외 환경으로 방출되거나 염증이 유발되지는 않습니다. 카스파제 8과 카스파제 10을 포함한 카스파제라는 여러 효소가 세포자멸사 신호를 핵으로 전달하는 데 관여합니다.

Fas 매개 세포자멸사는 체세포 돌연변이 세포, 자가반응성 림프구, 그리고 정상 면역 반응에서 역할을 다한 림프구의 제거에 중요한 역할을 합니다. T 림프구의 세포자멸사 장애는 활성화된 T 세포뿐만 아니라, a/b 사슬을 가진 T 세포 수용체(TCRa/b)를 발현하지만 CD4 또는 CD8 분자를 갖지 않는 이중 음성 T 림프구의 증식을 초래합니다. 인터루킨 10(IL-10) 수치 증가와 함께 프로그램된 B 세포 사멸의 결함은 고감마글로불린혈증과 자가반응성 B 림프구의 생존 증가를 초래합니다. 임상적 결과로는 혈액 및 림프 기관 내 림프구의 과도한 축적, 자가면역 반응 및 종양 성장 위험 증가가 있습니다.

현재까지 세포자멸사 실패와 급성 림프모구백혈병(ALL) 발병을 유발하는 여러 분자적 결함이 확인되었습니다. 이러한 결함은 Fas, FasL, 카스파제 8, 카스파제 10 유전자의 돌연변이입니다.

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조짐 자가 면역 림프 증식 증후군.

ALPS는 임상 증상의 스펙트럼과 경과 중증도가 매우 다양하며, 증상의 중증도에 따라 임상 증상 발현 연령도 달라질 수 있습니다. ALPS 진단 당시 성인기에 자가면역 증상이 처음 나타나는 사례가 보고되었습니다. 림프증식성 증후군은 출생 직후부터 모든 림프절(말초 림프절, 흉강 내 림프절, 복강 내 림프절)의 증식, 비장 크기 증가, 그리고 종종 간의 크기 증가 등의 형태로 나타납니다. 림프 기관의 크기는 생후에 따라 변할 수 있으며, 때로는 동반 감염과 함께 크기가 커지기도 합니다. 림프절은 정상적인 형태를 유지하며, 때로는 치밀하고 통증이 없습니다. 림프종과 유사한 과형성 증후군의 중증 증상으로 말초 림프절이 증식하여 경부 변형, 흉강 내 림프절 과형성, 그리고 압박 증후군 및 호흡 부전으로 이어지는 사례가 보고되었습니다. 폐 림프관 침윤이 보고된 바 있습니다. 그러나 많은 경우 과형성 증후군의 증상은 그다지 심각하지 않아 의사와 부모가 알아차리지 못하는 경우가 많습니다. 비장비대의 정도 또한 매우 다양합니다.

이 질병의 중증도는 주로 모든 연령대에서 발생할 수 있는 자가면역 증상에 따라 결정됩니다. 가장 흔하게 나타나는 면역성 혈병증은 호중구감소증, 혈소판감소증, 용혈성 빈혈이며, 이러한 증상들이 2줄 또는 3줄 혈구감소증의 형태로 복합적으로 나타날 수 있습니다. 면역성 혈구감소증은 단발성으로 발생할 수도 있지만, 종종 만성적이거나 재발합니다.

그 외 드물지만 자가면역 질환으로는 자가면역 간염, 관절염, 타액선염, 염증성 장 질환, 결절성 홍반, 피하지방층염, 포도막염, 길탱-바레 증후군 등이 있습니다. 또한, 감염성 질환과 관련 없이 주로 두드러기, 아열성 또는 발열을 동반하는 다양한 피부 발진이 관찰될 수 있습니다.

자가면역 림프증식성 증후군 환자는 일반 인구에 비해 악성 종양 발생률이 높습니다. 혈모세포증, 림프종, 그리고 고형 종양(간암 및 위암) 사례가 보고되었습니다.

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양식

1999년에 세포사멸 결함의 유형을 기반으로 자가면역 림프증식증후군의 작업 분류가 제안되었습니다.

• ALP5 0 - Fas/CD95 유전자의 동형 접합체 null 돌연변이(동형 접합체 nullLl 돌연변이)로 인해 CD95가 완전히 결핍됨.
• ALPS I - Fas 수용체를 통한 신호 전달에 결함이 있습니다.
  • 이 경우, ALPS 1a는 Fas 수용체의 결함(Fas 유전자의 이형접합체 돌연변이)의 결과입니다.
  • ALPS 1b는 해당 유전자인 FASLG/CD178의 돌연변이와 관련된 Fas 리간드(FasL)의 결함으로 인해 발생합니다.
  • ALPS Ic는 FA5LG/CD178 유전자의 새롭게 확인된 동형 돌연변이의 결과입니다.
• ALPS II - 세포 내 신호 전달 결함(카스파제 10 유전자 돌연변이 - ALPS IIa, 카스파제 8 유전자 돌연변이 - ALPS IIb)
• ALPS III - 분자적 결함이 확인되지 않음.

상속의 종류

CD95가 완전히 결핍된 ALPS 0형은 소수의 환자에서만 보고되었습니다. 이형접합체 가족 구성원은 ALPS 표현형을 나타내지 않기 때문에 상염색체 열성 유전 양상이 제시되었습니다. 그러나 ALPS 0형을 가진 가족에 대한 미공개 자료는 이러한 가정과 완전히 일치하지 않습니다. 과학자들은 모든 돌연변이는 아니더라도 많은 돌연변이가 우성이며, 동형접합체일 경우 더 심각한 질병 표현형을 초래한다는 것을 발견했습니다.

ALPS 1형에서 유전 양상은 상염색체 우성이며, 침투도가 불완전하고 발현도가 다양합니다. 특히 ALPS1a에서 Fas 유전자의 다양한 돌연변이가 두 대립유전자 모두에서 결정되는 동형접합성 또는 복합 이형접합성 사례가 보고되었습니다. 이러한 사례는 태아 수종, 간비장비대, 빈혈, 혈소판감소증과 같은 산전 또는 신생아 증상을 동반한 중증 경과를 특징으로 했습니다. 또한, 임상 증상의 중증도와 Fas 유전자 돌연변이 유형 사이에 상관관계가 발견되었으며, 더 중증 경과는 세포 내 영역의 돌연변이가 특징입니다. 전 세계적으로 ALPS 1a 환자 70명 이상이 보고되었습니다. FasL 돌연변이는 전신성 홍반 루푸스와 만성 림프구 증식증의 임상 증상을 보이는 환자에서 처음 보고되었습니다. 표현형이 고전적인 자가면역 림프증식성 증후군(이중 음성 T 세포와 비장비대 없음)의 기준을 완전히 충족하지는 않았지만, ALPS 1b로 분류되었습니다. FasL 유전자(세포외 도메인)의 첫 번째 동형접합 돌연변이 A247E는 2006년 Del-Rey M 등에 의해 비치사성 ALPS 환자에서 보고되었는데, 이는 Fas/FasL 상호작용에서 FasL 말단 도메인 C0OH가 중요한 역할을 함을 시사합니다. 저자들은 ALPS Ic 하위 그룹을 현재 자가면역 림프증식성 증후군 분류에 포함할 것을 제안합니다.

ALPS 2형은 상염색체 열성 방식으로 유전되며, 이 유형의 질병을 앓는 많은 환자는 Fas 매개 세포 사멸이 손상된 것을 포함하여 전형적인 임상적 및 면역학적 ALPS를 보이며, 여기에는 TCR 및 BCR 상호작용 수준에서 세포 간 신호 전달의 초기 단계에 관여하는 카스파제 8과 림프구 세포 사멸을 유도하는 모든 알려진 수용체 수준에서 세포 사멸 계단에 관여하는 카스파제 10이 모두 관여합니다.

30명 이상의 환자가 고감마글로불린혈증과 혈액 내 이중 음성 T 세포 수치 상승을 포함한 중등도의 ALPS 임상 양상을 보였고, ALPS III형(이 증후군의 명칭) 환자의 활성화된 림프구는 시험관 내에서 Fas 매개 경로의 정상적인 활성화를 보였으며 분자적 결함은 발견되지 않았습니다. 이 질병은 Trail-R, DR3 또는 DR6에 의해 매개되는 것과 같은 다른 세포 사멸 경로의 장애로 인해 발생할 가능성이 있습니다. 흥미로운 것은 R. Qementi가 ALPS III형 환자에서 퍼포린 유전자(PRF1)의 N252S 돌연변이를 관찰한 것으로, 이 환자의 NK 활성이 유의미하게 감소했습니다. 저자는 ALPS 환자(25명 중 2명)에서 N252S가 검출된 빈도와 대조군(330명 중 1명)에서 검출된 빈도 간의 유의미한 차이가 이탈리아 인구에서 ALPS 발병과 관련이 있음을 시사한다고 언급합니다. 반면, F. 리외-로카는 건강한 사람의 18%와 ALPS 환자의 10%에서 PRF1 돌연변이의 변이를 발견했다고 언급했습니다(미발표 자료). 또한, N252S 다형성과 함께 ALPS 환자와 그의 건강한 아버지에게서 Fas 유전자 돌연변이를 발견했는데, F. 리외-로카에 따르면 이는 R. 퀘멘티가 ALPS(Fas 돌연변이)와 대세포 B 림프종 환자에서 이전에 기술한 퍼포린 유전자의 이형접합 돌연변이 N252S가 비병원성을 나타냄을 시사합니다. 따라서 ALPS III형의 원인에 대한 의문은 오늘날까지도 여전히 풀리지 않은 숙제로 남아 있습니다.

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진단 자가 면역 림프 증식 증후군.

림프증식성 증후군의 징후 중 하나는 말초혈액과 골수에 절대 림프구가 존재하는 것일 수 있습니다. 림프구 함량은 B 림프구와 T 림프구에 의해 증가하며, 경우에 따라서는 특정 아형(subpopulation)에 의해서만 증가합니다.

말초혈액에서 CD3+CD4-CD8-TCRa/b 표현형을 가진 이중 음성 림프구의 함량 증가가 특징적입니다. 이러한 세포들은 골수, 림프절, 그리고 장기의 림프구 침윤에서도 발견됩니다.

림프구에서 CD95(Fas 수용체)의 발현 감소는 자가면역 림프증식증후군의 진단 기준이 될 수 없습니다. 세포 내 도메인에 돌연변이가 있는 일부 Fas 결함과 ALPS II형 및 III형의 경우 CD95 수준이 정상 범위 내에 있을 수 있기 때문입니다.

자가면역 림프증식성 증후군의 전형적인 징후는 모든 면역글로불린 계열과 개별 면역글로불린 계열 모두의 수치가 증가하여 나타나는 고면역글로불린혈증입니다. 증가 정도는 다양할 수 있습니다.

저면역글로불린혈증을 동반한 자가면역 림프증식성 증후군의 단독 사례가 있으나, 그 양상은 불분명합니다. 면역결핍은 ALPS IIb형 환자에서 더 흔하게 나타나지만, ALPS Ia형 환자에서도 보고된 바 있습니다.

환자는 다양한 자가항체를 가질 수 있습니다. 혈액 세포, ANF, 천연 DNA에 대한 항체, 항-RNP, 항-SM, 항-SSB, RF, 응고 인자 VIII에 대한 항체 등이 있습니다.

자가면역 림프증식성 증후군 환자에서 혈청 중성지방 수치 상승이 보고되었습니다. 고중성지방혈증은 지질 대사에 영향을 미치는 사이토카인, 특히 종양괴사인자(TNF) 생성 증가에 따른 이차적인 원인으로 여겨집니다. 대부분의 자가면역 림프증식성 증후군 환자에서 TNF 수치의 유의미한 증가가 관찰됩니다. 일부 환자에서는 고중성지방혈증 수치가 질병 경과와 연관되어 있으며, 악화 시 증가합니다.

악성 림프종과의 감별 진단 필요성은 림프절 개복 생검의 적응증을 결정합니다. 림프절의 형태학적 및 면역조직화학 검사에서 피질주위 영역의 과형성 소견과, 경우에 따라 여포, T 및 B 림프구, 면역모세포, 형질세포의 침윤 소견이 관찰됩니다. 경우에 따라 조직구가 발견됩니다. 림프절의 구조는 일반적으로 보존되지만, 경우에 따라 현저한 혼합 세포 침윤으로 인해 다소 소실될 수 있습니다.

만성 면역성 혈액병으로 인해 비장절제술을 받은 환자의 경우, 이중 음성 세포 집단을 포함한 혼합 림프구 침윤이 감지됩니다.

자가면역 림프증식성 증후군을 진단하는 특정 방법 중 하나는 환자의 말초 단핵세포(PMN)의 세포자멸사를 시험관 내에서 Fas 수용체에 대한 단일클론 항체로 유도하는 것입니다. ALPS 환자에서 PMN을 항-FasR 항체와 함께 배양했을 때 세포자멸사 세포의 수는 증가하지 않았습니다.

분자 진단법은 Fas, 카스파제 8, 카스파제 10 유전자의 돌연변이를 확인하는 것을 목표로 합니다. PMN 세포자멸사가 정상이고 ALPS 표현형이 관찰되는 경우, FasL 유전자 검사가 필요합니다.

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감별 진단

자가면역 림프증식성 증후군의 감별 진단은 다음 질병에 대해 수행됩니다.

• 감염성 질환(바이러스 감염, 결핵, 리슈마니아증 등)
• 악성 림프종.
• 혈구탐식성 림프조직구증.
• 저장병(고셰병).
• 사르코이드증.
• 전신 결합 조직 침습으로 인한 림프절 종대.
• 기타 면역결핍 상태(공통 가변성 면역결핍증, 비스코트-올드리치 증후군).

치료 자가 면역 림프 증식 증후군.

고립성 림프증식성 증후군에서는 일반적으로 치료가 필요하지 않지만, 종격동 압박 증후군을 동반한 중증 과형성이나 장기 내 림프구 침윤이 발생하는 경우에는 예외입니다. 이러한 경우에는 면역억제제(글루코코르티코이드, 사이클로스포린 A, 사이클로포스파마이드)를 사용합니다.

자가면역 합병증 치료는 해당 질환의 일반적인 치료 원칙에 따라 시행됩니다. 혈액병증의 경우 (메틸)프레드니솔론을 1~2mg/kg 용량으로 처방하거나, 펄스 요법으로 투여한 후 유지 용량으로 전환합니다. 효과가 불충분하거나 불안정한 경우, 코르티코스테로이드와 다른 면역억제제(예: 미코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 항-CD20 단일클론 항체(리툭시맙))를 병용합니다. 고용량의 정맥 내 면역글로불린(IVIG) 치료는 일반적으로 만족스럽지 않거나 불안정한 효과를 나타냅니다. 만성 또는 재발성 경과의 경향으로 인해 개별적으로 선택된 유지 용량을 사용한 장기 치료가 필요합니다. 약물 치료 효과가 불충분하여 고용량의 약물이 필요한 경우, 비장 절제술이 효과적일 수 있습니다.

질병이 심각하게 진행되거나 예측되는 경우 조혈모세포 이식이 필요하지만, 전 세계적으로 자가면역 림프증식성 증후군에 대한 이식 경험이 제한적입니다.

예보

예후는 질병의 중증도에 따라 달라지며, 대개 자가면역 증상의 중증도에 따라 결정됩니다. 중증의 치료에 반응하지 않는 혈병증의 경우, 예후가 좋지 않을 가능성이 높습니다.

나이가 들면서 림프증식성 증후군의 심각도는 감소할 수 있지만, 이것이 심각한 자가면역 합병증의 발생 위험을 배제하는 것은 아닙니다. 어떤 경우든 적절한 예후는 각 환자에게 최적의 치료 접근법을 개발하는 데 도움이 됩니다.

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