이식 시 면역 억제 요법

면역억제제는 이식편 거부반응과 이식 자체에 대한 일차적인 반응을 억제합니다. 그러나 면역억제제는 모든 유형의 면역 반응을 억제하고, 심각한 감염으로 인한 사망을 포함한 수많은 이식 후 합병증 발생에 영향을 미칩니다. HLA 일치 이식편을 사용하는 경우를 제외하고, 면역억제제는 이식 후 장기간 사용되지만, 초기에는 고용량을 투여하다가 시술 후 몇 주 이내에 감량할 수 있으며, 이식편 거부반응이 우려되지 않는 한 저용량을 무기한 투여할 수 있습니다.

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글루코코르티코이드

일반적으로 이식 시 고용량을 투여한 후, 유지 용량으로 점차 감량하여 무기한 투여합니다. 이식 후 몇 달 후에는 글루코코르티코이드를 이틀에 한 번씩 투여할 수 있으며, 이는 소아의 성장 부전을 예방하는 데 도움이 됩니다. 거부 반응이 나타날 위험이 있는 경우, 환자에게 다시 고용량을 투여합니다.

칼시뉴린 억제제

이러한 약물(사이클로스포린, 타크롤리무스)은 사이토카인 생성을 담당하는 T 림프구의 전사 과정을 차단하여 T 림프구의 증식과 활성화를 선택적으로 억제합니다.

사이클로스포린은 심장 및 폐 이식 수술에서 가장 흔히 사용됩니다. 단독 투여도 가능하지만, 일반적으로 다른 약물(아자티오프린, 프레드니솔론)과 병용하여 저용량, 저독성으로 투여합니다. 이식 직후 초기 용량을 유지 용량으로 감량합니다. 이 약물은 시토크롬 P-450 3A 효소에 의해 대사되며, 혈중 농도는 다른 여러 약물의 영향을 받습니다. 가장 심각한 부작용은 신독성입니다. 사이클로스포린은 구심성(사구체전) 세동맥의 혈관 수축을 유발하여 사구체 손상, 교정 불가능한 사구체 저관류, 그리고 사실상 만성 신부전을 초래합니다. 엡스타인-바 바이러스와 관련이 있을 가능성이 있는 B세포 림프종과 다클론성 B세포 림프증식성 질환이 고용량의 사이클로스포린을 투여받거나 T 림프구를 표적으로 하는 다른 면역억제제와 사이클로스포린을 병용 투여받는 환자에서 보고되었습니다. 기타 부작용으로는 간독성, 난치성 고혈압, 다른 신생물 발생률 증가, 그리고 덜 심각한 부작용(잇몸 비대, 다모증)이 있습니다. 혈청 사이클로스포린 농도는 효능이나 독성과 상관관계가 없습니다.

타크로리무스는 신장, 간, 췌장, 장 이식 수술에서 가장 흔히 사용됩니다. 타크로리무스 치료는 이식 당시 또는 이식 후 며칠 이내에 시작할 수 있습니다. 용량은 혈중 농도에 따라 조절해야 하며, 이는 사이클로스포린 농도에 영향을 미치는 약물 등 다른 약물과의 상호작용에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 타크로리무스는 사이클로스포린이 효과가 없거나 견딜 수 없는 부작용이 발생하는 경우 유용할 수 있습니다. 타크로리무스의 부작용은 사이클로스포린과 유사하지만, 당뇨병 발생 위험이 더 높고, 잇몸 비대증과 다모증은 덜 흔합니다. 림프증식성 질환은 타크로리무스를 투여받는 환자에서 이식 후 수 주가 지나도 더 흔하게 나타나는 것으로 보입니다. 이러한 질환이 발생하고 칼시뉴린 억제제가 필요한 경우, 타크로리무스 투여를 중단하고 사이클로스포린 투여를 시작합니다.

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퓨린 대사 억제제

이 약물군에는 아자티오프린과 미코페놀레이트 모페틸이 포함됩니다. 항대사제인 아자티오프린 치료는 일반적으로 이식 시점에 시작됩니다. 대부분의 환자는 원하는 기간 동안 잘 견딥니다. 가장 심각한 부작용은 골수 억제이며, 드물게는 간염이 발생할 수 있습니다. 아자티오프린은 저용량의 사이클로스포린과 병용하여 사용되는 경우가 많습니다.

미코페놀산으로 대사되는 전구체인 미코페놀레이트 모페틸(MMF)은 림프구 증식의 속도 제한 물질인 구아닌 뉴클레오타이드 경로의 효소인 이노신 일인산 탈수소효소를 가역적으로 억제합니다. MMF는 신장, 심장, 간 이식 수술 시 사이클로스포린 및 글루코코르티코이드와 병용하여 사용됩니다. 가장 흔한 부작용은 백혈구 감소증, 메스꺼움, 구토, 설사입니다.

라파마이신

이러한 약물(시롤리무스, 에베롤리무스)은 림프구의 핵심 조절 키나제를 차단하여 세포 주기를 정지시키고 사이토카인 자극에 대한 림프구 반응을 억제합니다.

시롤리무스는 일반적으로 사이클로스포린과 글루코코르티코이드를 병용하는 환자에게 투여되며, 신부전 환자에게 가장 효과적입니다. 부작용으로는 고지혈증, 상처 치유 지연, 백혈구 감소증을 동반한 적색 골수 활성 억제, 혈소판 감소, 빈혈 등이 있습니다.

에베롤리무스는 일반적으로 심장 이식 거부 반응을 예방하기 위해 처방되며, 부작용은 시롤리무스와 비슷합니다.

면역억제성 면역글로불린

이 약물 그룹에는 항림프구 글로불린(ALG)과 항흉선세포 글로불린(ATG)이 포함됩니다. 이는 각각 인간 림프구 또는 흉선세포로 면역화하여 얻은 동물 항혈청 분획입니다. ALG와 ATG는 세포 면역 반응을 억제하지만 체액성 면역 반응은 유지됩니다. 이러한 약물은 다른 면역억제제와 함께 사용되므로 이러한 약물을 더 낮고 독성이 적은 용량으로 사용할 수 있습니다. ALG와 ATG를 사용하면 급성 거부 반응을 조절하여 이식편 생존율을 높이는 데 도움이 됩니다. 이식 중에 사용하면 거부 반응을 줄이고 나중에 사이클로스포린을 투여할 수 있으므로 신체에 대한 독성 영향을 줄일 수 있습니다. 고도로 정제된 혈청 분획을 사용함으로써 부작용(예: 항원-항체 복합체로 유발되는 아나필락시스, 혈청병, 사구체신염) 발생률을 크게 줄일 수 있었습니다.

단일클론 항체(mAb, mAd)

항-T 림프구 단일클론 항체는 ALG 및 ATG보다 항-T 림프구 항체 농도가 높고 다른 혈청 단백질의 양은 적습니다. 현재 임상에서 사용되는 유일한 마우스 단일클론 항체는 OKTZ입니다. OKTZ는 T 세포 수용체(TCR)가 항원에 결합하는 것을 억제하여 면역 억제를 유발합니다. OKTZ는 주로 급성 거부 반응 치료에 사용되며, 이식 수술 중 거부 반응 발생률을 낮추거나 발생을 억제하기 위해 사용할 수도 있습니다. 그러나 예방적 투여의 이점은 심각한 거대세포바이러스 감염 및 중화 항체 생성과 같은 잠재적 부작용과 비교 검토해야 합니다. 실제 거부 반응 발생 시 OKTZ를 사용하면 이러한 부작용이 사라집니다. 처음 사용 시 OKTZ는 TKP-CD3 복합체에 결합하여 세포를 활성화하고 사이토카인 방출을 유발하여 발열, 오한, 근육통, 관절통, 메스꺼움, 구토, 설사를 유발합니다. 글루코코르티코이드, 해열제, 항히스타민제를 예비 투여하면 증상을 완화할 수 있습니다. 첫 투여 시 흉통, 호흡곤란, 천명 등의 반응이 드물게 나타날 수 있으며, 이는 보체계 활성화 때문일 수 있습니다. 반복 투여 시 엡스타인-바 바이러스에 의한 B세포 림프구 증식성 질환의 빈도가 증가합니다. 수막염과 용혈성 요독 증후군은 비교적 흔하지 않습니다.

항-IL-2 수용체 mAb는 활성화된 T 림프구에서 분비되는 IL-2의 효과를 차단하여 T 세포 증식을 억제합니다. 두 가지 인간화 항-T(HAT) 항체인 바실릭시맙과 다크리주맙은 신장, 간, 장 이식의 급성 거부 반응 치료에 점점 더 많이 사용되고 있으며, 이식 중 면역억제 요법의 보조제로도 사용됩니다. 부작용으로는 아나필락시스 보고가 있으며, 단독 임상시험에서는 다클리주맙을 사이클로스포린, MMF, 글루코코르티코이드와 함께 사용할 경우 사망률이 증가할 수 있음을 시사합니다. 또한, 항-IL-2 수용체 항체를 사용한 연구는 제한적이며, 림프증식성 질환 위험 증가를 배제할 수 없습니다.

조사

다른 치료법(글루코코르티코이드, ATG)이 효과가 없을 때 신장 이식 거부 반응을 치료하기 위해 이식편, 수혜 조직의 국소 부분, 또는 둘 다에 방사선 조사를 실시할 수 있습니다. 전림프 방사선 조사는 실험적이지만, 주로 억제 T 세포를 자극하고, 이후 특정 항원 반응성 세포의 클론성 사멸을 유도하여 세포 면역을 안전하게 억제하는 것으로 보입니다.

미래의 치료

현재 다른 유형의 면역 반응을 억제하지 않고 항원 특이적 이식편 관용을 유도하는 방법과 약물이 개발되고 있습니다. 두 가지 전략이 유망한 것으로 나타났습니다. 하나는 세포독성 T 림프구 관련 항원 4(CT1_A-4)-1g61 융합 단백질을 이용하여 T 세포 보조자극 경로를 차단하는 것입니다. 다른 하나는 비골수파괴적 이식 전 치료법(예: 사이클로포스파마이드, 흉선 방사선 조사, ATG, 사이클로스포린)을 이용하여 단기적인 T 세포 고갈, 공여자 조혈모세포(HSC)의 생착, 그리고 이후 동일 공여자의 고형 장기 이식편에 대한 관용을 유도하는 키메리즘(이식된 조직을 자기 조직으로 인식하는 공여자와 수혜자 면역 세포의 공존)을 유도하는 것입니다.