혈우병은 어떻게 치료하나요?

혈우병 치료의 핵심은 적시에 적절한 보충 작용을 통해 혈장 내 결핍된 인자 수치를 보충하는 것입니다. 현재 혈우병 환자를 치료하는 세 가지 방법이 있습니다.

• 예방적;
• 가정 치료;
• 출혈 발생 시 치료.

혈우병의 예방적 치료 방법

이 방법은 가장 진보적인 방법입니다. 관절 출혈을 예방하기 위해 결핍된 인자의 활성도를 정상의 약 5% 수준으로 유지하는 것이 목표입니다. 예방 치료는 첫 관절증 발생 1~2세 전 또는 직후에 시작합니다. 치료에는 고순도 응고 인자 농축액(CFC)이 사용됩니다. 약물은 혈우병 A의 경우 주 3회, 혈우병 B의 경우(인자 IX의 반감기가 더 길기 때문에) 주 2회 25~40 IU/kg의 용량으로 투여합니다. 예방 치료 기간은 수개월에서 평생까지 다양합니다. 환자는 근골격계 질환이 없으며, 사회생활에 완전히 적응되어 있고 스포츠를 즐길 수 있습니다.

응고 인자 VIII 농축액

준비	획득 방법	바이러스 불활성화	애플리케이션
헤모필루스 M	VIII 인자에 대한 단일클론 항체를 사용한 면역 친화성 크로마토그래피	용매-세제 + 면역친화성 크로마토그래피	혈우병 A, 억제성 혈우병 A
면역	이온 교환 크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 A, 억제성 혈우병 A, 폰 빌레브란트병
코이트-DVI	크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 A, 억제성 혈우병 A
에모클로트 DI	크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 A, 억제성 혈우병 A

응고 인자 IX 농축액

준비	획득 방법	바이러스 불활성화	애플리케이션
면역	이온 교환 크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 B, 억제성 혈우병 B
아이마픽스	크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 B
옥탄 F	크로마토그래피	더블: 용제-세제 + 열	혈우병 B, 억제성 혈우병 B

이러한 약물을 처방하는 방법은 혈우병 A의 경우와 동일합니다.

집에서의 혈우병 치료

출혈 증후군이 심하지 않거나 약물 공급이 부족한 환자에게 권장됩니다. 이 약물은 손상 직후 또는 초기 출혈 징후가 약간 나타날 때 투여합니다. 약물을 즉시 투여하면 조기에 출혈을 멈추고, 적은 양의 약물로 조직 손상이나 대량 혈관절증 발생을 예방할 수 있습니다. KFS는 또한 가정 치료에도 사용됩니다.

출혈 발생 후 혈우병 치료

이 치료법은 소량의 약물만 필요하지만, 근육간 및 복막후 혈종과 중추신경계의 심각한 출혈을 예방하지는 못합니다. 환자들은 진행성 관절병증을 앓고 있으며 사회적으로 부적응합니다. 이들에게 바이러스 불활성화를 거치지 않은 정제되지 않은 약물, 즉 혈액 응고 인자 VIII(동결침전물), FFP, 천연 혈장 농축액(NPC)이 처방됩니다.

치료 방법의 선택은 혈우병의 형태와 심각도, 출혈 위치에 따라 달라집니다.

10% 이상의 인자 수치를 가진 경증 혈우병과 50% 미만의 인자 수치를 가진 여성 혈우병 A 보인자의 치료에 데스모프레신이 사용됩니다. 데스모프레신은 내피세포 저장소에서 인자 8과 폰 빌레브란트 인자를 방출합니다. 데스모프레신은 등장성 염화나트륨 용액 50ml에 0.3mcg/kg의 용량으로 15~30분에 걸쳐 정맥 점적 투여합니다. 데스모프레신은 경미한 외과적 시술 및 여성 보인자의 수술에 사용됩니다. 중증 혈우병은 인자 8/9 농축액으로 치료해야 합니다.

환자 체중 1kg당 1IU의 인자를 투여하면 혈우병 A 환자의 혈장 내 인자 VIII의 활성이 2% 증가하고, 혈우병 B 환자의 혈장 내 인자 IX의 활성이 1% 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 인자 VIII/IX의 투여량은 다음 공식에 따라 결정됩니다.

• 1세 미만 어린이의 복용량 = 체중 x 원하는 인자 수준(%)
• 1년 후 어린이의 복용량 = 체중 x 목표 인자 수준(%) x 0.5.

제8/9인자의 권장 용량은 경우에 따라 다릅니다. 모든 FSC는 제트 기류를 이용하여 정맥 주사합니다.

급성 혈관절증 초기에는 KFS를 10 IU/kg의 비율로 투여하고, 후기에는 20 IU/kg의 비율로 12시간마다 반복 투여합니다. 바람직한 인자 수준은 30-40%입니다.

관절 천자

관절 천자 적응증: 원발성 혈관절증, 대량 혈관절증으로 인한 통증 증후군, 재발성 혈관절증, 만성 활막염 악화.

혈액을 흡인한 후, 히드로코르티손(히드로코르티손 헤미숙시네이트) 50~100mg을 이틀에 한 번씩 관절강에 주입하고, 장기간 치료 시에는 베타메타손(디프로스판)을 주입합니다.

급성기에 만성 활막염 증상이 나타나고, 혈관절증이 재발하는 경우, 매일 지혈 치료를 하는 동안 염증이 완전히 완화될 때까지 일주일에 1~3회 일련의 천자를 시행하는 것이 좋습니다(총 4~6회 천자).

충분한 효과가 없거나 적절한 치료가 불가능한 경우, 활막절제술(방사성 동위원소 수술, 관절경 수술 또는 개방 수술)이 필요합니다. 수술 후 1~2일 후에 환자에게 물리 치료와 3~6개월 동안 예방적 지혈 치료 과정이 처방됩니다.

장요근 출혈 치료

KFS는 2~3일 동안 8~12시간마다 30~40 IU/kg의 용량으로 투여되며, 침상 안정과 제한된 신체 활동을 전제로 합니다.

코피 치료

코피의 경우, KFS를 8~12시간마다 10~20 IU/kg의 비율로 투여하고, 카르바조크롬(아드록손), 트랜스아민, 에탐실레이트(디시논), 5% 아미노카프로산 및 트롬빈으로 비강 점막을 동시에 관개합니다.

구강 점막 출혈 치료

이러한 출혈은 장기간 지속됩니다. 상처 부위에 느슨한 혈전이 형성되는 경우가 많아 상처 가장자리가 붙지 않습니다. 만성피로증후군(CFS)이 시작된 후에는 8~12시간마다 20~40 IU/kg의 속도로 혈전을 제거하고 상처 가장자리를 붙입니다. 항섬유소용해제: 아미노카프로산, 트랜스아민. 피브린 접착제와 차갑게 식힌 으깬 음식은 국소 지혈을 촉진합니다.

구강 위생

충치 치료 전, 응고 인자 농축액 또는 혈우병 A의 경우 혈액 응고 인자 VIII(동결침전물)을 1회 정맥 주사하는 것으로 충분합니다. 아미노카프로산은 시술 전후 72~96시간 동안 처방됩니다. 소아의 경우 5% 아미노카프로산을 1회 주입량(kg당 100mg)으로 점적 정맥 주사하고, 성인의 경우 아미노카프로산을 하루 최대 4~6g까지 4회 용량으로 경구 투여합니다. 지혈 치료는 수술 전에 시작하여 수술 후 2~3일 동안 지속합니다. 절치 발치 시에는 10~15IU/kg, 큰 어금니 발치 시에는 20IU/kg의 용량으로 투여합니다. 또한, 국소 및 전신 항섬유소용해제와 피브린 접착제를 사용합니다. 엄격한 저지방 식단과 차가운 음료를 권장합니다.

신장 출혈 치료

거혈뇨가 완화될 때까지 1회 투여량당 40 IU/kg의 용량으로 지혈 작용을 수행합니다. 목표 인자 수준은 40%입니다. 또한, 프레드니솔론을 하루 1mg/kg의 용량으로 단기간 경구 투여한 후 빠르게 중단합니다.

신장 출혈 환자에게 아미노카프로산을 사용하는 것은 신장 사구체 혈전증의 위험 때문에 금기입니다.

위장관 출혈

위장관 출혈의 경우, 출혈 원인과 원인을 규명하기 위해 내시경 검사를 시행합니다. 바람직한 인자 수준은 60~80%입니다. 섬유소 용해 억제제의 적극적인 사용과 함께, 위와 장의 미란성 및 궤양성 질환에 일반적으로 적용되는 치료법이 필요합니다.

뇌출혈을 포함한 생명을 위협하는 출혈이나 광범위한 수술적 처치의 경우, 출혈 징후가 멈출 때까지 하루 1~2회 50~100 IU/kg의 CFS를 투여하고, 이후 상처가 아물 때까지 소량의 CFS를 유지 치료해야 합니다. 시간당 2 IU/kg의 CFS를 지속적으로 주입하면 정상 수준의 최소 50%를 유지할 수 있습니다. 또한, 섬유소 용해 억제제를 사용하는 것이 권장됩니다. 이후 예방적 치료 요법에 따라 6개월 동안 지혈 조치를 시행합니다.

CFS가 없는 경우 혈액 응고 인자 VIII(냉동침전물), FFP 및 KNP(인자 IX 포함)가 사용됩니다.

혈액 응고 인자 VIII(동결침전물) 1회 투여량의 평균 활성은 75IU입니다. 이 약물은 VIII 인자 수치를 20~40% 이내로 유지하며, 이는 수술적 처치에 충분합니다. 이 약물은 출혈의 정도와 유형에 따라 8시간, 12시간, 24 시간 후에 30~40단위/kg의 용량으로 제트 스트림을 이용하여 천천히 정맥 주사합니다. 이 약물 1단위/kg은 VIII 인자 수치를 1% 증가시킵니다.

혈우병 B 환자를 제9인자 농축액으로 치료할 수 없는 경우, 상태가 안정될 때까지 KNP를 하루 20~30ml/kg의 비율로 2회 투여하고, 안정되지 않을 경우 FFP를 사용합니다. FFP/KNP 1회 투여량에는 평균 50~100IU의 제9인자가 함유되어 있습니다. FFP/KNP는 환자 체중 10kg당 1회 투여합니다.

혈액 응고 인자 VIII(냉동침전물), FFP 및 KNP 사용의 객관적 한계:

• 표준화가 되지 않았고 지혈 효과가 미미하여 어린 시절부터 움직임이 제한되는 관절병을 앓게 되고 나중에는 조기 장애를 겪게 됨
• 약물 정제도가 낮고 항바이러스 불활성화가 부족하여 혈우병 환자의 50~60%가 C형 간염에 대한 양성 마커를 가지고 있고 7%는 B형 간염 바이러스의 영구 보균자입니다.
• 알레르기 및 수혈 반응의 빈도가 높음
• 최소 농도의 응고 인자를 함유한 이들 약물을 대량으로 투여할 경우 순환 과부하의 위험이 있습니다.
• 면역억제;
• 환자의 삶의 질이 낮음.

혈우병의 억제형

혈우병 환자에서 면역글로불린 G 계열에 속하는 순환 항응고제 억제제의 발생은 질병 경과를 복잡하게 만듭니다. 억제제 형태의 혈우병 발생 빈도는 7~12%이며, 중증 혈우병에서는 최대 35%에 이릅니다. 억제제는 7~10세 소아에서 가장 흔하게 나타나지만, 모든 연령대에서 발견될 수 있습니다. 인자 VIII/IX 억제제의 발생은 질병의 예후를 악화시킵니다. 출혈이 과다하고, 복합적이며, 중증 관절병증이 발생하여 조기 장애로 이어집니다. 억제제의 순환 기간은 수개월에서 수년까지 다양합니다. 각 환자는 치료 시작 전과 치료 중, 특히 대체 효과의 효과가 없는 경우 잠재적인 억제제를 반드시 확인해야 합니다.

혈액 내 억제제 존재는 베데스다 검사를 통해 확인됩니다. 측정값은 베데스다 단위(BE)입니다. 혈액 내 억제제 농도가 높을수록 베데스다 단위(또는 베데스다 역가)가 더 높습니다. 낮은 억제제 역가는 10 U/ml 미만, 평균 역가는 10~50 U/ml, 높은 역가는 50 U/ml 이상으로 간주됩니다.

혈우병 I의 억제제 형태를 가진 환자의 치료

저해제 역가가 낮은 환자의 경우 고용량의 인자 농축액을 사용하면 치료 효능이 향상됩니다. 용량은 저해제를 완전히 중화할 수 있도록 경험적으로 선정되며, 이후 환자 혈중 인자 VIII 농도를 필요한 기간 동안 일정 수준으로 유지합니다.

생명을 위협하는 출혈이 있거나 수술적 개입이 필요한 경우, 돼지 제8인자(Hyate-O), 활성화 프로트롬빈 복합제제: 항억제제 응고제 복합제(Feiba Team 4 Immuno) 및 (Autoplex), 엡타코그 알파[활성화](NovoSeven)가 일반적으로 사용됩니다. 돼지 응고인자는 혈중 억제인자 역가가 높을 때(10~50 BE 이상) 사용됩니다. 환자의 40%에서 돼지 제8인자 억제인자가 치료 1~2주 후에 나타납니다. 치료는 100 IU/kg(하루 2~3회, 5~7일)의 용량으로 시작하며, 필요한 경우 증량합니다. 알레르기 반응 및 혈소판 감소증을 예방하기 위해 히드로코르티손 전처치는 필수적입니다.

프로트롬빈 복합 농축액(PCC)과 활성화 프로트롬빈 복합 농축액(aPCC)은 제8인자/제9인자를 우회하여 지혈 효과를 제공합니다. 이 제제에는 활성화된 제7인자와 제10인자가 함유되어 있어 치료 효과를 크게 향상시킵니다. 항억제성 응고제 복합액(페이바 팀 4 이뮤노)은 8~12시간마다 40~50 IU/kg(최대 1회 투여량 - 100 IU/kg)의 용량으로 투여합니다.

엡타코그 알파[활성화](노보세븐)는 조직인자와 복합체를 형성하여 인자 IX 또는 X를 활성화합니다. 이 약물은 2시간마다 투여합니다. 용량은 50mcg/kg(억제제 역가가 10VE/ml 미만인 경우) 및 100mcg/kg(역가가 10-50VE/ml인 경우)에서 200mcg/kg(역가가 100VE/ml 이상인 경우)입니다. 항섬유소용해제는 이 약과 병용 투여되며, 항억제제 응고제 복합체(페이바 팀 4 이뮤노)와도 병용 투여됩니다. 항억제제 응고제 복합체(페이바 팀 4 이뮤노)와 엡타코그 알파[활성화](노보세븐)의 용량을 초과하면 혈전성 부작용이 발생할 수 있습니다.

억제제 형태의 혈우병을 복합적으로 치료할 경우, 혈장교환술을 시행할 수 있습니다. 억제제 제거 후, 환자에게 10,000~15,000 IU의 응고 인자 VIII 농축액을 투여합니다. 코르티코스테로이드, 면역억제제 등 다양한 면역억제제가 사용됩니다.

본 의정서에 따른 면역학적 내성의 발달

첫 번째 기간에는 혈액 응고 인자 VIII을 100 IU/kg으로 투여하고 항억제제 응고제 복합체(Feiba Tim 4 Immuno)를 40-60 IU/kg으로 하루 2회 투여하여 억제제가 1 IU/ml로 감소할 때까지 투여합니다.

두 번째 기간에는 혈액응고인자 VIII을 150 IU/kg으로 하루 2회 투여하여 억제제가 완전히 사라질 때까지 유지한다. 이후 대부분의 환자는 예방적 치료로 복귀한다.

말뫼 프로토콜에 따른 고용량 치료

치료는 억제제 역가가 10VE/kg 이상인 환자에게 처방됩니다. 항체의 체외 흡수는 시클로포스파마이드(cyclophosphamide)를 동시에 투여하여 수행됩니다(첫 2일 동안 12-15mg/kg을 정맥 주사하고, 그 후 3일에서 10일 동안 2-3mg/kg을 경구 투여합니다). 응고 인자 VIII의 초기 용량은 순환계에 남아 있는 억제제를 완전히 중화하고 응고 인자 VIII 수치를 40% 이상 증가시키도록 계산됩니다. 그런 다음 응고 인자 VIII을 하루에 2-3회 다시 투여하여 혈중 수치를 30-80% 이내로 유지합니다. 또한 응고 인자 VIII을 처음 사용한 직후 환자에게 정상 인간 면역글로불린 G를 첫날 2.5-5g 또는 5일 동안 하루 0.4g/kg의 용량으로 정맥 주사합니다.

요소 VIII 제제의 중간 용량을 이용한 치료에는 매일 50 IU/kg의 용량을 투여하는 것이 포함됩니다.

저용량의 혈액 응고 인자 VIII을 사용하는 경우, 초기에는 저해제를 중화하기 위해 고용량을 투여합니다. 이후 12시간마다 25 IU/kg씩 1~2주 동안 매일 투여하고, 그 후에는 이틀에 한 번씩 투여합니다. 이 프로토콜은 생명을 위협하는 출혈 및 수술적 처치에 사용됩니다.

대체 치료의 합병증

혈액 내 결핍 인자 억제제의 발현, 혈소판 감소증, 용혈성 빈혈, 이차성 류마티스 증후군 발생. 합병증으로는 B형 및 C형 간염 바이러스, HIV, 파바바이러스 B19, 거대세포바이러스 감염 등이 있습니다.

혈우병 환자를 위한 실용적인 권장 사항

• 환자와 그 가족은 혈우병 치료 센터에서 전문적인 의료 서비스를 받아야 하며, 그곳에서 정맥 주사 기술과 대체 요법의 기본에 대한 교육을 받아야 합니다.
• 아이를 키우는 것은 정상적인 일이며, 유일한 차이점은 어린 시절부터 부상을 피하는 것이 필요하다는 것입니다(침대 주위에 베개를 놓고, 모서리가 날카로운 장난감을 주지 않는 등).
• 수영 등 접촉이 없는 스포츠만 허용됩니다.
• 예방적 치과 위생이 정기적으로 수행됩니다.
• 환자들은 B형과 A형 간염 바이러스에 대한 예방접종을 받습니다.
• 수술적 처치, 발치, 예방적 예방 접종 및 근육 주사는 적절한 대체 치료가 이루어진 후에만 시행됩니다.
• NSAID는 엄격한 적응증 하에서만, 특히 혈우병성 관절병증 및 만성 활막염 악화 시에만 사용할 수 있습니다. 항혈소판제와 항응고제 복용은 피해야 합니다.
• 수술적 개입을 하기 전, 그리고 치료가 효과적이지 않을 경우, 환자를 대상으로 VIII 또는 IX 인자에 대한 억제제가 있는지 검사를 실시합니다.
• 1년에 두 번, 환자들은 B형, C형 간염 바이러스와 HIV 지표에 대한 검사를 받고, 생화학적 혈액 검사와 간 기능 검사를 실시합니다.
• 환자들은 1년에 한 번 건강검진을 받습니다.
• 그들은 아동장애를 등록하고 있습니다.

혈우병 환자 1명에게 필요한 혈액 응고 인자의 연간 추정량은 30,000 IU로 간주됩니다. 인구 규모에 따라 항혈우병제 필요량을 계산할 수도 있습니다. 인구 1인당 연간 2 IU의 응고 인자 또는 인구 100만 명당 연간 8,500회분의 혈액 응고 인자(동결침전물)가 필요합니다.

지혈 요법의 합병증 및 혈우병 예방. 중증 혈우병 환자에서 제8인자 농축액을 여러 차례 주입하면 중화 항체가 생성될 수 있으며(10~20%의 사례에서 검출됨), 이는 고용량으로 제8인자를 대체하더라도 혈액 내 제8인자의 활성이 낮아지는 것으로 나타납니다. 중증 혈우병 B 환자에서는 응고 인자 제9인자에 대해서도 유사한 억제 인자가 생성될 수 있습니다.

대체 요법이 지혈 효과를 나타내지 않고 혈중 투여 인자 농도가 계속 낮은 환자에서는 억제제 존재를 의심해야 합니다. 혈중 억제제 역가는 억제제 1단위/kg이 응고 인자의 1%를 중화한다는 계산에 근거하여 간접적으로 측정합니다. 건강한 사람의 혈장을 첨가한 환자 혈장의 재석회화 시간이 단축되지 않으면 억제제형 혈우병 진단이 확정됩니다.

억제성 혈우병을 예방하기 위해 다양한 치료 요법이 사용됩니다. 면역 억제와 병행하여 제8인자 농축액을 이용한 고용량 치료, 중간 또는 저용량 사용 등이 있습니다.

B형 간염이나 HIV 감염 위험. 가장 안전한 것은 제8인자 정제 단일클론 재조합 농축액이며, 가장 위험한 것은 수백 명(최대 2,000명)의 기증자 혈장을 혼합하여 제조한 동결침전물입니다. 소아 AIDS의 전형적인 증상은 다음과 같습니다. 간비장비대, 림프절 종대, 체중 감소, 발열; 원인 불명의 간질성 폐렴; 지속적인 세균 감염(중이염, 수막염, 패혈증); 폐포자충 감염, 드물게 거대세포바이러스 감염, 톡소플라스마증, 칸디다증; 원인 불명의 진행성 신경학적 증상; 자가면역 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 빈혈.

면역 복합체 및 자가면역 합병증. 항혈우병제를 대량으로 장기간 대체 요법으로 사용하는 경우, 류마티스 관절염, 사구체신염, 아밀로이드증 및 기타 병태면역 질환이 발생할 수 있습니다.

동종면역 합병증. A(II), B(III), AB(IV) 혈액형을 가진 혈우병 환자에게 수백 명의 공여자 혈장에서 얻은 동결침전물을 투여할 경우 용혈 위험이 발생합니다.

긴급 입원의 징후: 구강 출혈(혀 깨물기, 고삐 찢기, 발치); 머리, 목, 구강의 혈종; 외상과 관련이 있고 시간이 지남에 따라 심해지는 두통; 무릎 및 기타 큰 관절의 큰 혈종; 복막 후 혈종 의심; 위장관 출혈.

혈우병 환자의 출혈 예방: 적절한 대체 지혈 요법을 적시에 투여한다. 충분한 신체 활동을 보장하면서 부상을 예방한다. 감염성 질환을 예방한다. 경구 또는 정맥으로 약물을 투여한다. 근육 주사는 제외한다(최대 2ml의 피하 주사는 허용된다). 항혈우병 글로불린으로 보호하면서 감마 글로불린을 투여한다. 아세틸살리실산을 배제한다. 파라세타몰로 대체한다. 치과 위생 및 잇몸을 강화한다.

척추 또는 신장 출혈이 발생하고 요로가 막히거나 급성 신부전이 발생하는 경우 혈우병 의 예후는 좋지 않고, 뇌출혈의 경우 예후가 의심스럽습니다.

재활의 범위: 비타민이 풍부한 완전한 식단; 신체 활동에 대한 합리적인 제한이 있는 요법; 부상 예방; 체육 및 작업 수업 면제; 만성 감염 부위의 위생 및 치아의 시기적절한 위생; 예방 접종 및 아세틸살리실산 섭취 제외; 혈관절증의 경우 수술 및 물리 치료; 치료적 운동, 마사지 및 모든 유형의 하드웨어 재활; 부상 및 출혈 증후군 발병 시 응급 정맥 내 지혈제 투여 기술에 대한 부모 교육; 스파 트리트먼트; 삶의 질 최적화, 가족 심리 치료 및 진로 지도.

외래 관찰. 전문 센터의 혈액학자와 지역 소아과 의사가 공동으로 실시합니다. 부상 위험으로 인해 해당 아동은 예방 접종과 학교 체육 수업이 면제됩니다. 동시에, 혈우병 환자에게는 제8인자 수치를 증가시키는 신체 활동이 권장됩니다. 아픈 아이의 영양은 건강한 아이의 영양과 다르지 않습니다. 약초 중 오레가노 탕약과 중독성 있는 토끼풀(lagochilus)이 권장됩니다. 감기의 경우 아스피린이나 인도메타신은 처방하지 않아야 하며, 아세트아미노펜이 권장됩니다. 부항은 폐출혈을 유발할 수 있으므로 금기입니다.

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