혈중 칼슘 증가의 원인(고칼슘혈증)

오늘날 혈중 칼슘 수치 상승과 관련된 질병과 질환이 많이 있습니다. 특히, 일반적인 인구 선별 검사에서 혈청 내 총 칼슘 또는 이온화 칼슘을 측정하는 것이 일반적이기 때문에 더욱 그렇습니다.

고칼슘혈증, 즉 혈중 칼슘 농도 증가는 총 혈장 칼슘 농도가 2.55mmol/L(10.3mg/dL)를 초과하는 상태입니다. 칼슘 대사 생리학에 따르면, 세포외 칼슘 증가의 직접적인 원인은 골흡수 과정으로 인한 뼈 조직으로부터의 칼슘 이동 증가, 장에서의 칼슘 흡수 증가, 또는 신장에서의 재흡수 증가입니다.

일반 인구에서 혈중 칼슘 증가의 주요 원인은 원발성 부갑상선기능항진증으로, 혈중 칼슘 증가 사례의 80% 이상을 차지합니다. 입원 환자 중 악성 신생물은 고칼슘혈증의 주요 원인(50~60%)입니다.

원발성 부갑상선기능항진증은 여성, 특히 폐경 후 여성에게 가장 흔히 나타납니다.

이차성 부갑상선기능항진증은 혈중 칼슘 감소(초기에는 보상 과정)로 인한 부갑상선의 장기적인 자극으로 발생합니다. 따라서 대부분의 경우 만성 신부전과 관련된 이 질환은 고칼슘혈증이 아닌 저칼슘혈증 또는 정상 칼슘혈증을 특징으로 합니다. 혈중 칼슘 증가는 이차성 부갑상선기능항진증에서 삼차성 부갑상선기능항진증으로의 전환기(즉, 장기간 이차성 부갑상선기능항진증에서 과형성 또는 선종성 변형된 부갑상선의 자율성 발달 과정 - 이 경우 부갑상선 호르몬의 피드백 및 적절한 합성이 소실됨)에서 발생합니다. 또한, 이차성 부갑상선기능항진증에서 칼슘 제제와 고용량의 활성 비타민 D3를 처방하여 부갑상선의 보상성 과형성 및 기능 항진 과정을 중단시키려는 시도는 종종 의인성 고칼슘혈증을 유발합니다.

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혈액 내 칼슘 증가의 주요 원인

• 원발성 부갑상선기능항진증
  • 단독 원발성 부갑상선기능항진증;
  • MEN 1, MEN 2a의 일부인 원발성 부갑상선기능항진증
• 3기 부갑상선기능항진증
• 악성 신생물:
  • 혈액 질환: 다발성 골수종, 버킷 림프종, 호지킨 림프종
  • 뼈 전이가 있는 고형 종양: 유방암, 폐암
  • 뼈 전이가 없는 고형 종양: 과신장종, 편평세포암종
• 과립종증
  • 사르코이드증, 결핵
• 의인성 원인
  • 티아지드 이뇨제, 리튬 제제, 비타민 D 중독, 비타민 A 과잉증
  • 우유-알칼리 증후군
  • 고정화
• 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증
• 내분비 질환
  • 갑상선 중독증, 갑상선 기능 저하증, 과대피질증, 저대피질증, 갈색세포종, 말단비대증, 과잉 성장호르몬 및 프로락틴

악성 신생물

입원 치료 중인 환자에서 고칼슘혈증의 가장 흔한 원인은 다양한 악성 신생물입니다. 악성 종양에서 혈중 칼슘 농도가 증가하는 원인은 서로 다르지만, 혈중 칼슘 농도가 증가하는 원인은 거의 항상 골흡수입니다.

혈액종양 질환(골수종, 일부 림프종, 림프육종)은 파골세포를 자극하여 골흡수, 골용해성 변화 또는 미만성 골감소증을 유발하는 특수 사이토카인 군을 생성함으로써 골 조직에 영향을 미칩니다. 이러한 골용해 병소는 중증 부갑상선기능항진증의 특징인 섬유낭성 골염과 구별되어야 합니다. 이러한 병소는 일반적으로 경계가 명확하며, 종종 병적인 골절로 이어집니다.

악성 종양에서 고칼슘혈증의 가장 흔한 원인은 골 전이가 있는 고형 종양입니다. 악성 종양 관련 고칼슘혈증의 50% 이상은 원격 골 전이가 있는 유방암입니다. 이러한 환자에서 골흡수는 파골세포 활성화 사이토카인이나 프로스타글란딘의 국소적 합성 또는 전이성 종양에 의한 골 조직의 직접적인 파괴로 인해 발생합니다. 이러한 전이는 대개 다발성이며 방사선 촬영이나 신티그래피로 발견할 수 있습니다.

일부 사례에서 골 전이가 없는 악성 종양 환자에게 고칼슘혈증이 발생합니다. 이는 다양한 편평세포암, 신세포암, 유방암, 또는 난소암에서 흔히 나타납니다. 이전에는 이러한 증상이 부갑상선 호르몬의 이소성 생성으로 인해 발생하는 것으로 여겨졌습니다. 그러나 최근 연구에 따르면 악성 종양에서 진정한 부갑상선 호르몬이 생성되는 경우는 매우 드뭅니다. 저인산혈증, 인뇨증, 그리고 소변 내 신원성 cAMP 증가가 있음에도 불구하고, 표준 실험실 방법으로 측정했을 때 부갑상선 호르몬 수치는 억제되거나 전혀 검출되지 않습니다. 최근 부갑상선 호르몬 유사 펩타이드가 골 전이가 없는 고칼슘혈증과 관련된 일부 종양에서 분리되었습니다. 이 펩타이드는 본래 부갑상선 호르몬 분자보다 훨씬 크지만, 사슬의 N-말단 단편을 포함하고 있어 뼈와 신장의 부갑상선 호르몬 수용체에 결합하여 부갑상선 호르몬의 여러 호르몬 효과를 모방합니다. 이 부갑상선 호르몬 유사 펩타이드는 현재 표준 실험실 키트로 측정할 수 있습니다. 다른 형태의 펩타이드가 개별 인간 종양과 관련이 있을 가능성이 있습니다. 또한 일부 종양(예: 림프종이나 평활근모세포종)이 비정상적으로 활성 1,25(OH)2-비타민 D3를 합성하여 장내 칼슘 흡수를 증가시켜 혈중 칼슘 농도를 증가시킬 가능성도 있습니다. 하지만 악성 고형 종양에서는 혈중 비타민 D 농도 감소가 일반적입니다.

사르코이드증

사르코이드증은 20%의 경우 고칼슘혈증을, 최대 40%의 경우 고칼슘뇨증을 동반합니다. 이러한 증상은 결핵, 나병, 베릴륨증, 히스티오플라스마증, 콕시디오이도진균증과 같은 다른 육아종성 질환에서도 보고되었습니다. 이러한 경우 고칼슘혈증의 원인은 육아종의 단핵세포에서 1α-수산화효소의 발현으로 인해 저활성 25(OH)-비타민 Dg가 강력한 대사산물인 1,25(OH)2D3로 조절되지 않고 과도하게 전환되는 것으로 보입니다.

내분비 질환 및 혈액 내 칼슘 증가

중등도의 고칼슘혈증과 함께 여러 내분비 질환이 발생할 수 있습니다. 여기에는 갑상선 중독증, 갑상선 기능 저하증, 부신피질자극호르몬 과다증, 부신피질저하증, 갈색세포종, 말단비대증, 성장호르몬 과다증, 프로락틴 과다증이 포함됩니다. 또한, 호르몬 과다증이 주로 부갑상선 호르몬 분비를 자극하는 방식으로 작용한다면, 호르몬 결핍은 골 무기질화 과정의 감소로 이어집니다. 또한, 갑상선 호르몬과 글루코코르티코이드는 직접적인 골흡수 효과를 나타내어 파골세포의 활동을 자극하여 혈중 칼슘 농도를 증가시킵니다.

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약

티아지드 이뇨제는 칼슘 재흡수를 자극하여 혈중 칼슘 농도를 증가시킵니다.

리튬 제제의 효과는 아직 완전히 규명되지 않았습니다. 리튬은 칼슘 수용체와 상호작용하여 민감도를 감소시키고, 부갑상선 세포와 직접 상호작용하여 장기 사용 시 비대 및 과형성을 촉진하는 것으로 알려져 있습니다. 리튬은 또한 갑상선세포의 기능적 활성을 감소시켜 갑상선기능저하증을 유발하는데, 이는 다른 호르몬적 고칼슘혈증 기전과도 관련이 있습니다. 리튬의 이러한 효과로 인해 원발성 부갑상선기능항진증의 또 다른 형태인 리튬 유발 부갑상선기능항진증이 확인되었습니다.

음식과 함께 과도한 칼슘과 알칼리를 과다 섭취하는 경우 발생하는 소위 우유-알칼리 증후군은 가역적인 고칼슘혈증으로 이어질 수 있습니다. 일반적으로 고산성 위염이나 소화성 궤양을 알칼리화 약물과 신선한 우유로 조절되지 않고 치료하는 환자에서 혈중 칼슘 농도가 증가합니다. 대사성 알칼리증과 신부전이 발생할 수 있습니다. 양성자 펌프 억제제와 H2 차단제를 사용하면 이러한 질환의 발생 가능성이 크게 감소합니다. 우유-알칼리 증후군이 의심되는 경우, MEN 1 증후군 변이 또는 졸링거-엘리슨 증후군의 틀 안에서 소화성 궤양(지속적인 중증 경과), 가스트린종, 원발성 부갑상선기능항진증이 함께 나타날 가능성을 간과해서는 안 됩니다.

의인성 원인

장기간의 부동 상태, 특히 완전 부동 상태는 골 흡수가 가속화되어 고칼슘혈증을 유발합니다. 이러한 설명 불가능한 효과는 중력의 부재와 골격에 가해지는 부하와 관련이 있습니다. 정형외과적 시술(석고, 골격 견인), 척추 손상 또는 신경계 질환으로 인해 침상 안정을 시작한 후 1~3주 이내에 혈중 칼슘 농도가 증가합니다. 생리적 부하가 회복되면 칼슘 대사는 정상화됩니다.

의인성 원인으로는 비타민 D와 A의 과다 복용, 티아지드계 이뇨제의 장기간 사용, 리튬 제제 등이 있습니다.

이미 위에서 언급했듯이 비타민 D 과잉증은 장에서 칼슘 흡수를 증가시키고 부갑상선 호르몬이 존재할 경우 골흡수를 자극하여 고칼슘혈증을 유발합니다.

고칼슘혈증을 유발하는 유전 질환

양성 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 칼슘 민감 수용체의 돌연변이로 인해 민감도 역치가 증가하는 상염색체 우성 유전 질환입니다. 이 질환은 출생 시 나타나며, 혈족의 절반 이상에게 영향을 미치고 경미하며 임상적으로 유의미하지 않습니다. 이 증후군은 고칼슘혈증(고칼슘혈증), 저칼슘뇨증(하루 2mmol 미만), 칼슘 청소율 대 크레아티닌 청소율 감소(1% 미만), 혈중 부갑상선 호르몬 수치의 중등도 또는 정상 수치 이상으로 상승하는 것을 특징으로 합니다. 때때로 부갑상선의 중등도 미만성 과형성이 관찰됩니다.

유아기 특발성 고칼슘혈증은 장내 칼슘 흡수 증가를 특징으로 하는 드문 유전 질환입니다. 칼슘 증가는 장세포 수용체의 비타민 D 민감도 증가 또는 비타민 D 중독(주로 비타민 보충제를 복용하는 수유부의 신체를 통한)으로 인해 발생합니다.

원발성 부갑상선기능항진증과 다른 고칼슘혈증의 감별 진단은 종종 심각한 임상적 문제를 나타내지만, 몇 가지 기본적인 규정을 통해 병리학적 원인의 범위를 크게 좁힐 수 있습니다.

우선, 원발성 부갑상선기능항진증은 혈중 부갑상선 호르몬 수치의 불충분한 증가(세포외 칼슘 수치의 상승 또는 정상 상한치와 일치하지 않음)를 특징으로 한다는 점을 고려해야 합니다. 3기 부갑상선기능항진증과 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증에서는 원발성 부갑상선기능항진증 외에도 혈중 칼슘과 부갑상선 호르몬의 동시 증가가 관찰될 수 있습니다. 그러나 2기 및 그에 따른 3기 부갑상선기능항진증은 오랜 병력과 특징적인 초기 병리를 보입니다. 가족성 저칼슘뇨성 고칼슘혈증은 소변을 통한 칼슘 배설 감소, 질병의 가족력, 조기 발병, 혈중 칼슘 수치 상승과 함께 혈중 부갑상선 호르몬의 약간의 증가를 특징으로 하는데, 이는 원발성 부갑상선기능항진증에서는 흔하지 않습니다.

다른 장기의 신경내분비종양에서 부갑상선 호르몬이 이소성으로 분비되는 극히 드문 경우를 제외한 다른 형태의 고칼슘혈증은 혈중 부갑상선 호르몬 수치의 자연적 억제를 동반합니다. 골전이가 없는 악성 종양에서 체액성 고칼슘혈증이 발생하는 경우, 혈중 부갑상선 호르몬 유사 펩타이드가 검출될 수 있지만, 본래 부갑상선 호르몬 수치는 거의 0에 가깝습니다.

장내 칼슘 흡수 증가와 관련된 여러 질병의 경우, 실험실에서 혈액 내 1,25(OH)2-비타민 D3 수치가 상승하는 것을 확인할 수 있습니다.

다른 기기 진단 방법을 사용하면 원발성 부갑상선기능항진증의 특징인 뼈, 신장, 부갑상선 자체의 변화를 감지하여 다른 형태의 고칼슘혈증과 구별하는 데 도움이 됩니다.