호르몬 작용 메커니즘의 혼란

특정 호르몬에 대한 조직 반응의 변화는 비정상적인 호르몬 분자 생성, 즉 호르몬 자극에 반응하는 수용체나 효소의 결핍과 관련이 있을 수 있습니다. 호르몬-수용체 상호작용의 변화가 병리학적 원인인 임상적 형태의 내분비 질환(지방위축성 당뇨병, 일부 형태의 인슐린 저항성, 고환 여성화, 신경인성 요붕증)이 확인되었습니다.

모든 호르몬의 작용에 공통적으로 나타나는 특징은 표적 세포에서 효과가 연쇄적으로 증폭된다는 것, 새로운 반응을 시작하기보다는 기존 반응의 속도를 조절한다는 것, 신경 조절 효과가 비교적 장기간(1분에서 1일) 유지된다는 것(빠름 - 밀리초에서 1초)입니다.

모든 호르몬의 초기 작용 단계는 특정 세포 수용체에 결합하는 것입니다. 이 수용체는 일련의 반응을 일으켜 여러 효소의 양이나 활성을 변화시키고, 이는 세포의 생리적 반응을 형성합니다. 모든 호르몬 수용체는 호르몬과 비공유 결합하는 단백질입니다. 이 문제를 자세히 설명하려면 생화학과 분자생물학의 근본적인 문제들을 철저히 다루어야 하므로, 여기서는 관련 문제들에 대한 간략한 요약만 제시하겠습니다.

우선, 호르몬은 세포 활동에 대한 특수 효과를 통해서 뿐만 아니라 보다 일반적인 방식으로 세포 그룹(조직 및 기관)의 기능에 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 즉, 세포 수의 증가를 자극하고(종종 영양 효과라고 함) 기관의 혈류를 변화시킵니다(예를 들어, 부신피질자극호르몬(ACTH)은 부신 피질 세포의 생합성 및 분비 활동을 자극할 뿐만 아니라 스테로이드를 생성하는 샘의 혈류도 증가시킵니다).

개별 세포 수준에서 호르몬은 일반적으로 세포 대사 반응에서 하나 이상의 속도 제한 단계를 조절합니다. 이러한 조절은 거의 항상 특정 단백질 효소의 합성 또는 활성화 증가를 수반합니다. 이러한 영향의 구체적인 메커니즘은 호르몬의 화학적 특성에 따라 달라집니다.

친수성 호르몬(펩타이드 또는 아민)은 세포 내로 침투하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 이들의 접촉은 세포막 외표면에 위치한 수용체에만 국한됩니다. 최근 몇 년 동안 펩타이드 호르몬(특히 인슐린)의 "내재화"에 대한 설득력 있는 증거가 확보되었지만, 이 과정과 호르몬 효과 유도의 연관성은 아직 불분명합니다. 호르몬이 수용체에 결합하면 세포막 내표면에 위치한 효소인 아데닐산 고리화효소로부터 활성 촉매 단위가 절단되는 일련의 막 내 과정이 시작됩니다. 마그네슘 이온이 존재할 경우, 활성 효소는 아데노신 삼인산(ATP)을 고리형 아데노신 일인산(cAMP)으로 전환합니다. 후자는 세포질에 존재하는 하나 이상의 cAMP 의존성 단백질 키나제를 활성화시켜 여러 효소의 인산화를 촉진하고, 이는 효소의 활성화 또는 (때로는) 불활성화를 유발하며, 다른 특정 단백질(예: 구조 단백질 및 막 단백질)의 구조 및 특성을 변화시켜 리보솜 수준에서의 단백질 합성을 촉진하고, 막 관통 전달 과정을 변화시키는 등, 호르몬의 세포적 효과를 나타냅니다. 이러한 일련의 반응에서 핵심적인 역할을 하는 것은 cAMP이며, 세포 내 cAMP 농도는 작용의 강도를 결정합니다. 세포 내 cAMP를 파괴하는 효소, 즉 비활성 화합물(5'-AMP)로 전환하는 효소는 포스포디에스테라제입니다. 위 그림은 1961년 EV Sutherland 등이 간세포에서 글리코겐 분해에 대한 호르몬의 영향 분석을 바탕으로 처음 제안한 소위 제2 전달자 개념의 핵심입니다. 첫 번째 전달자는 호르몬 자체로 여겨지며, 외부에서 세포에 접근합니다. 일부 화합물의 효과는 세포 내 cAMP 수치 감소(아데닐산 고리화효소 활성 억제 또는 포스포디에스테라제 활성 증가)와 관련이 있을 수도 있습니다. cAMP가 현재까지 알려진 유일한 두 번째 전달자가 아니라는 점을 강조해야 합니다. 이 역할은 cGMP(환형 구아노신 일인산), 칼슘 이온, 포스파티딜이노시톨 대사산물, 그리고 호르몬이 세포막의 인지질에 작용하여 생성되는 프로스타글란딘과 같은 다른 고리형 뉴클레오타이드에도 의해 수행될 수 있습니다. 어쨌든 두 번째 전달자의 가장 중요한 작용 기전은 세포 내 단백질의 인산화입니다.

친유성 호르몬(스테로이드와 갑상선)의 작용에 대한 또 다른 기전이 제시되는데, 이 호르몬의 수용체는 세포 표면이 아닌 세포 내부에 위치합니다. 이러한 호르몬이 세포 내로 침투하는 방식에 대한 의문은 현재로선 논쟁의 여지가 있지만, 고전적인 이론은 친유성 화합물로서 자유롭게 침투한다는 것입니다. 그러나 스테로이드와 갑상선 호르몬은 세포 내에서 작용 대상인 세포핵에 서로 다른 방식으로 도달합니다. 스테로이드 호르몬은 세포질 단백질(수용체)과 상호작용하고, 그 결과 스테로이드-수용체 복합체가 핵으로 이동하여 DNA에 가역적으로 결합하여 유전자 활성화 인자 역할을 하고 전사 과정을 변화시킵니다. 결과적으로 특정 mRNA가 생성되고, 이는 핵을 떠나 리보솜에서 특정 단백질과 효소의 합성(번역)을 유발합니다. 세포 내로 유입되는 갑상선 호르몬은 세포핵의 염색질에 직접 결합하는 방식으로 다르게 작용합니다. 반면 세포질 결합은 이러한 호르몬의 핵 상호작용을 촉진하지 않을 뿐만 아니라 방해하기도 합니다. 최근 몇 년 동안 스테로이드와 갑상선 호르몬의 세포 작용 기전이 근본적으로 유사하다는 연구 결과가 발표되었으며, 이러한 불일치는 연구 방법론상의 오류와 관련이 있을 수 있습니다.

호르몬 노출 후 세포 대사를 조절하는 데 있어 특정 칼슘 결합 단백질(칼모듈린)의 역할 가능성에 특히 주목합니다. 세포 내 칼슘 이온 농도는 고리형 뉴클레오타이드 자체의 대사, 세포 및 개별 세포소기관의 이동성, 세포내이입 및 세포외이입, 축삭 흐름, 신경전달물질 분비 등 여러 세포 기능을 조절합니다. 거의 모든 세포의 세포질에 칼모듈린이 존재한다는 것은 칼모듈린이 여러 세포 활동 조절에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다. 칼모듈린은 칼슘 이온 수용체로 작용할 수 있으며, 즉 칼모듈린(또는 유사 단백질)과 결합한 후에야 생리 활성을 획득한다는 것을 시사합니다.

호르몬 저항성은 복잡한 호르몬-수용체 복합체의 상태 또는 수용체 후 작용 경로에 따라 달라집니다. 호르몬에 대한 세포 저항성은 세포막 수용체의 변화 또는 세포 내 단백질과의 연결 장애로 인해 발생할 수 있습니다. 이러한 질환은 비정상적인 수용체와 효소(대개 선천적 병리)의 형성으로 인해 발생합니다. 획득 저항성은 수용체에 대한 항체 생성과 관련이 있습니다. 개별 장기가 갑상선 호르몬에 선택적으로 저항하는 경우가 있습니다. 예를 들어 뇌하수체가 선택적으로 저항하면 갑상선 기능 항진증과 갑상선종이 발생하며, 이는 수술적 치료 후 재발합니다. 코르티손 저항성은 1976년 ASM Vingerhoeds 등이 처음 기술했습니다. 혈중 코르티솔 함량이 증가했음에도 불구하고 환자들은 이첸코-쿠싱병 증상을 보이지 않았으며, 고혈압과 저칼륨혈증이 관찰되었습니다.

희귀 유전 질환으로는 가성저갑상선기능저하증이 있는데, 이는 임상적으로 부갑상선 기능 부전(경직, 저칼슘혈증, 고인산혈증)의 징후가 나타나고 혈액 내 부갑상선 호르몬 수치가 정상이거나 높습니다.

인슐린 저항성은 제2형 당뇨병 발병 기전의 중요한 연결 고리 중 하나입니다. 이 과정은 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합의 장애와 세포막을 통한 신호 전달의 차단에 기반합니다. 인슐린 수용체 키나아제는 이 과정에서 중요한 역할을 합니다.

인슐린 저항성은 조직의 포도당 흡수 감소와 그에 따른 고혈당증, 그리고 고인슐린혈증을 기반으로 합니다. 인슐린 수치가 증가하면 말초 조직의 포도당 흡수가 증가하고 간의 포도당 생성이 감소하여 정상적인 혈당 수치를 유지할 수 있습니다. 췌장 베타세포 기능이 저하되면 포도당 내성이 손상되어 당뇨병이 발생합니다.

최근 몇 년 동안 밝혀진 바와 같이, 인슐린 저항성은 고지혈증, 동맥 고혈압과 결합하여 당뇨병뿐만 아니라 죽상동맥경화증, 고혈압, 비만 등 여러 질병의 발병 기전에 중요한 요인으로 작용합니다. 이는 Y. Reaven[Diabetes - 1988, 37-P. 1595-1607]이 처음 지적했으며, 그는 이 증상을 복합 대사 증후군 "X"라고 명명했습니다.

조직의 복잡한 내분비-대사 장애는 국소적 과정에 따라 달라질 수 있습니다.

세포 호르몬과 신경전달물질은 원래 조직 인자, 즉 세포 성장과 공간 이동을 자극하고, 신체의 특정 생화학적 및 생리적 과정을 강화하거나 늦추는 물질로 작용했습니다. 내분비선이 형성된 후에야 미세한 호르몬 조절이 시작되었습니다. 많은 포유류 호르몬도 조직 인자입니다. 따라서 인슐린과 글루카곤은 췌도 내 세포에서 국소적으로 조직 인자로 작용합니다. 결과적으로, 호르몬 조절 시스템은 특정 조건 하에서 신체의 항상성을 정상 수준으로 유지하는 생명 과정에 주도적인 역할을 합니다.

1968년, 저명한 영국의 병리학자이자 조직화학자인 E. 피어스는 신체 내에 특수하고 고도로 조직화된 신경내분비 세포계(APUD 시스템)가 존재한다는 이론을 제시했습니다. 이 시스템의 주요 특징은 구성 세포가 생체 아민과 폴리펩타이드 호르몬을 생성하는 능력입니다. APUD 시스템에 포함된 세포들을 아푸도사이트(apudocyte)라고 합니다. 이 시스템의 생물학적 활성 물질은 기능의 특성에 따라 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. 엄격하게 정의된 특정 기능을 수행하는 화합물(인슐린, 글루카곤, ACTH, STH, 멜라토닌 등)과 다양한 기능을 가진 화합물(세로토닌, 카테콜아민 등)입니다.

이러한 물질들은 거의 모든 기관에서 생성됩니다. 아푸도세포는 조직 수준에서 항상성 조절자 역할을 하며 대사 과정을 조절합니다. 따라서 특정 기관에 아푸도마가 나타나는 병리학적 소견이 있는 경우, 분비 호르몬의 양상에 따라 내분비 질환의 증상이 나타납니다. 아푸도마의 진단은 상당한 어려움을 수반하며, 일반적으로 혈중 호르몬 함량을 측정하는 데 기반합니다.

혈액과 소변 내 호르몬 농도 측정은 내분비 기능 평가에 가장 중요한 수단입니다. 소변 검사가 더 실용적인 경우도 있지만, 혈중 호르몬 농도가 분비 속도를 더 정확하게 반영합니다. 호르몬을 측정하는 데는 생물학적, 화학적, 포화 측정법이 있습니다. 생물학적 방법은 일반적으로 노동 집약적이고 특이도가 낮습니다. 많은 화학적 방법에도 동일한 단점이 내재되어 있습니다. 가장 널리 사용되는 방법은 분석 대상 시료에 포함된 천연 호르몬에 의해 표지된 호르몬이 운반 단백질, 수용체 또는 항체와의 특정 결합에서 치환되는 것을 기반으로 하는 포화 측정법입니다. 그러나 이러한 측정은 호르몬의 물리화학적 또는 항원적 특성만을 반영하며, 생물학적 활성은 반영하지 않습니다. 생물학적 활성은 항상 일치하는 것은 아닙니다. 경우에 따라 호르몬 측정은 특정 부하 조건에서 수행되며, 이를 통해 특정 샘의 예비 용량이나 피드백 메커니즘의 무결성을 평가할 수 있습니다. 호르몬을 연구하기 위한 전제 조건은 호르몬 분비의 생리적 리듬에 대한 지식입니다. 호르몬 함량 평가의 중요한 원칙 중 하나는 조절되는 지표(예: 인슐린과 혈당)를 동시에 측정하는 것입니다. 다른 경우에는 호르몬 수치를 생리적 조절 인자(예: 티록신과 갑상선 자극 호르몬(TSH) 측정 시)의 수치와 비교합니다. 이를 통해 밀접하게 연관된 병리학적 상태(원발성 및 속발성 갑상선 기능 저하증)의 감별 진단이 용이해집니다.

현대의 진단 방법을 이용하면 내분비 질환을 식별할 수 있을 뿐만 아니라, 발병 기전의 주요 연결 고리를 파악하고, 나아가 내분비 병리 형성의 기원을 알아낼 수 있습니다.

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