헌터 증후군

헌터 증후군은 X연관 열성 유전을 통해 남성에게 유전되는 세포 내 탄수화물(글리코사미노글리칸) 분해대사의 유전적 결함으로, 골격과 장기 이상, 정신 지체를 유발합니다.

이 증후군은 제2형 점액다당증이라고도 불리며, 리소좀 축적 질환으로 분류됩니다. ICD-10에 따르면, 이 선천성 효소병증은 대사 질환으로 분류되며, E76.1 코드를 갖습니다.

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역학

외국 전문가들에 따르면, 전 세계적으로 헌터 증후군을 앓고 있는 생존 환자는 약 2천 명에 불과합니다. 그중 500명은 미국에, 70명은 한국에, 20명은 필리핀에, 6명은 아일랜드에 살고 있습니다. 칠레, 파키스탄, 인도, 팔레스타인, 사우디아라비아, 이란, 뉴질랜드에서는 생존 환자가 1명씩 집계되었습니다.

영국 남성을 대상으로 한 연구에 따르면, 태어난 지 13만 명의 남아 중 약 1명꼴로 발병률이 나타났습니다.

다른 자료에 따르면, 유럽 국가에서는 헌터 증후군이 14만~15만 6천 명의 남아 출생아 중 1명에게 발견된다고 합니다.

여자아이의 경우 이 질병이 산발적으로 나타나는 경우는 극히 드뭅니다.

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원인 헌터 증후군

유전학자들은 헌터 증후군의 원인이 I2S 효소를 암호화하는 IDS 유전자(X 염색체, Xq28 위치에 위치)의 돌연변이라는 것을 밝혀냈습니다.

글리코사미노글리칸(GAG)으로도 알려진 무코다당류는 프로테오글리칸이라는 복합 단백질의 거대분자의 탄수화물 성분으로, 세포 사이의 공간을 채우고 기질을 형성합니다. 이 기질은 세포를 둘러싸고 있으며, 본질적으로 조직의 "골격"입니다. 하지만 신체의 다른 많은 생화학적 성분과 마찬가지로 프로테오글리칸도 대사의 영향을 받습니다. 특히, 데르마탄황산염과 헤파란황산염이라는 두 종류의 GAG 분자는 I2S라는 효소에 의해 대사되어야 하는데, 이 효소는 황산화 알파-L-이두론산 형태로 존재합니다.

헌터 증후군에서 이 효소가 결핍되면 데르마탄과 헤파란황산염의 가수분해가 불완전해져 거의 모든 조직(피부, 연골, 힘줄, 추간판, 뼈, 혈관벽 등) 세포의 리소좀에 축적됩니다. 이러한 글리코사미노글리칸 분해대사의 저해는 조직 구조의 병리학적 변화를 초래하며, 이는 결국 다양한 시스템과 기관의 해부학적 결함 및 기능 장애를 유발합니다.

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위험 요소

남아에게 II형 점액다당류증이 유전되는 데 대한 명백한 위험 요소는 어머니의 X 염색체에 결함이 있는 유전자가 존재하는 경우입니다. 어머니는 건강하지만(유전자 돌연변이를 보상하는 두 번째 X 염색체가 있음) 변형된 IDS 유전자를 보유하고 있습니다.

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병인

헌터 증후군의 발병 기전을 연구하는 동안 내분비학자들은 이 질환을 앓는 환자에게 리소좀 가수분해효소 계열의 세포 내 효소 중 하나인 이두로네이트 설파타아제(I2S)가 결핍되어 있다는 사실을 발견했습니다. 이 효소는 점액다당류의 분해 과정을 담당합니다.

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조짐 헌터 증후군

질병이 초기 단계에서 임상적으로 심각한 형태로 진행되는 속도는 매우 다양하며, 헌터 증후군의 증상(즉, 증상의 존재 및 발현 정도)은 각 사례마다 다릅니다.

이 선천성 질환은 진단이 약화형 또는 경증으로 내려지더라도 진행성 병리입니다. 제2형 점액다당증의 발현 형태는 유전자 돌연변이의 특성에 따라 달라지며, 질병의 발현 연령과 병리의 중증도를 모두 결정합니다. 중증 헌터 증후군(A형)의 징후는 평균 2세 반에 나타나며 매우 빠르게 악화됩니다. 약화형(B형) 환자의 경우, 증상은 5~8세(통계에 따르면 평균 4.5세) 또는 심지어 청소년기에 나타날 수 있습니다.

헌터 증후군의 첫 징후는 아이가 태어날 때 나타나지 않고 생후 1년 이후에 나타나기 시작한다는 점을 명심해야 합니다. 이러한 증상은 잦은 상기도 감염, 귀 염증, 서혜부 또는 배꼽 탈장 등 비특이적이기 때문에 즉시 진단하기는 어렵습니다.

다양한 조직의 세포에 글리코사미노글리칸이 계속 축적되면 다음과 같은 헌터 증후군의 임상 증상이 나타납니다.

• 다양한 이형증(입술이 두껍고, 볼이 크고 둥글며, 코등이 납작하고, 혀가 두꺼워짐)으로 인한 얼굴 생김새의 확대 및 거칠어짐
• 큰 머리 (대두증)
• 경추의 단축
• 복부 크기 증가
• 낮고 쉰 목소리(성대 확장으로 인해)
• 쌕쌕거리는 호흡
• 무호흡증(수면 중 호흡이 멈추는 현상)
• 치열의 잘못된 형성(치간 공간이 넓고 잇몸이 두꺼워짐)
• 피부의 두꺼워짐과 탄력 감소
• 어깨뼈 사이, 등, 가슴 옆, 팔과 다리에 그물 모양의 상아색 유두종 피부 병변이 생깁니다(이러한 징후는 헌터 증후군의 거의 병리학적 특징입니다).
• 진행성 청력 상실
• 간과 비장의 비대(간비장비대)
• 성장 지연(특히 3년 후에 눈에 띄게 나타남)
• 관절 운동 제한으로 인한 운동 실조(다발성 골 파괴로 인한 굴곡 수축 및 연골과 힘줄 구조의 스트레스)
• 정신지체;
• 주의력 결핍, 공격성 및 불안 발작, 수면 장애, 강박 장애 등의 정신 장애

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합병증 및 결과

세포의 리소좀에 GAG가 더 축적되면 다음과 같은 결과와 합병증이 발생합니다.

• 심장 기능(판막과 심근이 두꺼워져서 심근병과 판막 이상이 발생합니다)
• 호흡기(기관 조직에 헤파란과 데르마탄 황산염이 축적되어 폐쇄가 발생함)
• 청력(완전한 청각 장애);
• 근골격계(척추 변형, 골반이나 대퇴골 두의 이형성, 손목 뼈, 조기 골관절염, 운동 문제)
• 지능과 인지 기능(정신 발달의 비가역적 퇴행 포함)
• 중추신경계와 정신(행동 문제).

헌터 증후군 B형에서는 한 장기가 병리학적으로 변형될 수 있지만, 지적 능력에는 거의 영향을 미치지 않습니다. 대부분 언어 능력과 읽기 학습에 장애가 발생할 수 있습니다. 경증 환자의 평균 사망 연령은 20~22세이지만, 기대 수명은 약 40세 이상일 수 있습니다.

이 증후군이 심각한 형태로 나타나면 심폐기능 합병증으로 인해 조기 사망(12~15년)이 초래됩니다.

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진단 헌터 증후군

오늘날 헌터 증후군 진단에는 다음이 포함됩니다.

• 질병의 눈에 보이는 징후를 검사하고 식별합니다.
• 검사: 글리코사미노글리칸 수치를 알아보기 위한 소변 검사, I2S 효소 활동을 알아보기 위한 혈액 검사
• 섬유아세포에서 이두로네이트 설파타아제의 존재 여부를 확인하기 위한 피부 생검과 그 기능적 적절성을 결정합니다.

이 증후군의 가족력이 있는 경우, 유전자 분석(산전 진단)을 시행하며, 양막 천자를 통해 양수 내 I2S 효소 활성을 검사합니다. 태아의 제대혈이나 융모막 융모 조직(탯줄 천자 및 생검)에서 이 효소의 활성을 확인하는 방법도 있습니다.

기기 진단은 다음과 같이 수행됩니다.

• 모든 뼈의 엑스레이(골화 이상 및 뼈 기형을 판별하기 위함)
• 복부 장기의 초음파;
• 폐활량 측정법;
• ECG(심장 이상을 감지하기 위함)
• 뇌의 EEG, CT, MRI(뇌의 변화를 감지하기 위함).

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감별 진단

감별 진단의 목적은 헌터 증후군을 다른 유형의 점액다당증(헐러 증후군, 샤이에 증후군, 헐러 증후군 등), 지방연골이영양증(가고일증), 다발성 황산화효소 결핍증(점액황산염증) 등과 구별하는 것입니다.

치료 헌터 증후군

헌터 증후군의 선천적 특성으로 인해, 치료는 완화 치료에 중점을 둡니다. 완화 치료는 여러 신체 기능 저하로 인한 영향을 줄이는 것입니다. 즉, 지지 요법과 대증 요법은 종종 심혈관 합병증과 호흡기 질환에 집중됩니다. 예를 들어, 편도선과 아데노이드를 제거하는 수술적 치료는 아이의 기도를 열어 호흡기 합병증을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 질병이 진행됨에 따라 조직이 정상으로 회복되지 않아 문제가 재발할 수 있습니다.

오랫동안 가장 효과적인 치료법은 결손된 I2S 효소의 새로운 공급원으로 골수 이식이나 조혈모세포 이식이었습니다. 골수 이식은 질병 초기 단계에서 일부 신체 증상을 호전시키거나 진행을 멈출 수 있지만, 진행성 인지 기능 장애에는 효과가 없습니다. 따라서 헌터 증후군에서는 이러한 수술이 거의 시행되지 않습니다.

현재 효소 대체 요법, 즉 외인성 효소 I2S를 장기간(이 경우 평생) 투여하는 것에 중점을 두고 있습니다. 이 증후군의 주요 약물은 내인성 효소와 유사한 재조합 리소좀 효소인 이두르설파제를 함유한 엘라프라제입니다. 이 약물은 2006년 임상시험을 통과하여 FDA의 승인을 받았습니다.

소아 및 청소년 환자의 경우, 엘라프라주를 체중 1kg당 0.5mg의 비율로 주 1회 정맥 주입해야 합니다. 피부 반응, 두통 및 현기증, 떨림, 안면 홍조, 혈압 급상승, 심박수 변화, 호흡곤란, 기관지 경련, 관절통 및 복통, 연조직 부종 등이 발생할 수 있습니다.

헌터 증후군 치료의 중요한 부분은 물리치료입니다. 적절하게 선택된 운동 요법은 질병 초기 단계에서 관절 운동성을 유지하는 데 도움이 되며, 전기영동과 자기 치료는 관절 통증의 강도를 줄이는 데 도움이 됩니다. 심혈관계, 폐, 간, 장 등의 기능을 지원하기 위해 증상 완화제와 비타민도 처방됩니다.

예방

점액다당증 등의 선천적 증후군을 예방하려면 산전 진단을 실시하고, 임신을 계획할 때 미래 부모의 유전자 검사를 실시하고, 이미 아픈 아이가 있는 가족에게는 상담을 실시해야 합니다.

헌터 증후군이 있는 일부 어린이의 경우, 조기 진단을 통해 병리학적으로 심각한 결과가 나타나는 것을 예방하거나 지연시킬 수 있지만, 효소 대체 요법조차도 유전적 결함을 치료할 수는 없습니다.

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예보

치료를 통해 이 병리를 앓는 어린이의 기대 수명을 늘리고 삶의 질을 향상시킬 수 있지만, 심각한 헌터 증후군 환자는 15세가 되기 전에 사망합니다. 그리고 정신적 증상이 없는 경우, 이러한 심각한 장애가 있는 환자는 두 배 더 오래 살 수 있습니다.