골관절염 발병에서 연골 하 뼈의 변화의 역할

관절 연골의 퇴행과 함께, 골관절염의 병리학적 과정에는 연골하골의 비후가 관여하는 것으로 추정됩니다. 연골하골의 비후가 골관절염의 진행에 영향을 미치는 것으로 여겨집니다. 골관절염이 진행됨에 따라, 기계적 및 화학적 스트레스를 받는 관절 연골은 연골 분해 및 재생 과정의 불균형으로 인해 서서히 침식됩니다. 특히, 체중을 "지지"하는 관절에 가해지는 기계적 스트레스는 연골하골과 연골에 다수의 미세골절을 유발합니다. 관절 연골이 침식됨에 따라 연골하골의 경화가 진행되어 골 조직의 강성이 증가하게 되고, 이는 관절 연골 구조의 추가적인 손상으로 이어집니다. 그러나 골관절염에서 연골하골 변화가 일차적인지 이차적인지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

최근까지 연골하골의 해면질에서 방사선학적으로 관찰 가능한 변화(경화나 낭종 형성 등)는 골관절염 환자에서 이차적인 것으로 여겨졌습니다. 그러나 임상 및 실험 연구 결과는 연골하골이 골관절염 발병 기전에서 초기 역할을 할 가능성을 시사합니다. 가능한 기전 중 하나는 연골 조직의 완전성이 골 "기저부"의 기계적 특성에 의존하기 때문에 연골하골의 강성 기울기가 급격히 증가하는 것입니다. 영장류 연구에서는 연골하골의 변화가 관절 연골의 변화에 선행할 수 있음을 보여주었습니다. 골관절염 동물 모델 연구와 임상 연구를 통해 밝혀진 이 가설의 찬성과 반대 증거는 논쟁을 더욱 심화시켰습니다. 연골하골의 해면골 비후가 항상 골 무기질화 증가, 즉 유골의 부피 증가를 동반하는 것은 아닙니다. 이러한 비정상적인 광물화 징후는 골 재형성 조절 장애가 골관절염의 필수적인 부분임을 시사하며, 골관절염에서 골세포 결함이 존재한다는 개념을 뒷받침합니다. J. Dequeker 연구진(1989)은 후자를 "전신 대사성 골 질환"으로 간주합니다.

뼈 조직은 끊임없이 재생됩니다. 뼈 재형성이라고 불리는 이 역동적인 과정은 흡수와 무기질화가 복잡하게 이어지는 과정입니다. 파골세포는 뼈 조직을 흡수하고, 조골세포는 무기질화의 주요 유기 성분을 형성하는 단백질을 분비합니다. 뼈 형성과 흡수는 골격 전체에서 무작위로 일어나는 것이 아니라, 뼈 재형성 단위라고 불리는 골격의 여러 영역에서 일어나는 프로그램된 과정입니다. 주기 초기에는 파골세포가 비활성 표면에 나타나며, 2주 이내에 피질골에 터널을 형성하거나 해면골 표면에 열공을 형성합니다. 새로운 뼈 재형성 단위의 활성화 빈도가 뼈 재생의 정도를 결정합니다. 건강한 젊은 사람의 경우, 뼈 형성과 흡수 과정이 균형을 이루고 정상적인 골량이 유지됩니다. 골 조직 흡수의 호르몬 조절에는 파골세포뿐만 아니라 조골세포도 관여하는데, 적어도 PTH와 PGE2가 _{이러한 호르몬의 영향을 받아 파골세포에 의한 골 흡수를 촉진하는 인자들이 분비되기 때문입니다. 현재 골 조직 성장의 국소적 및 전신적 조절 인자 12가지 이상이 알려져 있으며, 특히 PTH, 1,25(OH)2D3,칼시토닌}, 성장 호르몬, 글루코코르티코이드, 갑상선 호르몬, 인슐린, IGF(1 및 2), 에스트로겐, PGE2 _, 안드로겐이 골 조직 재형성에 영향을 미칩니다.

골세포는 내분비 조절과 신호 전달을 담당하는 여러 단백질과 사이토카인을 분비합니다. 조골세포에서 생성되는 단백질에는 콜라겐, 오스테오폰틴, 오스테오칼신, 골 시알로단백질과 같은 골 기질 단백질이 포함됩니다. 또한, 이 세포들은 골 조직 리모델링 과정에 참여하는 활성형 및 잠복형 단백질 분해효소인 MMP를 분비합니다. MMP는 플라스미노겐 활성제(PA)/플라스민 시스템의 구성 요소입니다. 조골세포에서 분비되는 사이토카인은 자가분비 기전과 국소 세포(다른 조골세포, 파골세포)의 측분비 경로를 통해 작용할 수 있습니다.

이러한 신호가 기계적 스트레스에 의해 조절되는지, 아니면 기계적 스트레스에 의해 유도되는 다른 화학적 신호에 의해 조절되는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 반복적인 기계적 스트레스는 골 세포 및/또는 단백질의 국소적 증식을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 생체 내에서 기계적 부하(mechanical loading)는 조골세포를 활성화하고, 고리형 뉴클레오타이드(cNNU) 수치를 증가시키며, 프로스타글란딘 생성을 증가시키고, 골 재형성과 관련된 형태학적 변화를 유발할 수 있습니다. 시험관 내에서 기계적 스트레스는 조골세포 배양액의 증식, 유골 형성 및 광물화에 관여하는 골 단백질 mRNA 발현, IGF-1 및 IGF-2와 같은 국소 성장 인자 및 접착 분자의 방출을 유발합니다. 기계적 스트레스 신호의 전달은 기계감응 이온 채널을 통해 이루어질 수 있습니다.

골관절염에서 골모세포 기능 장애의 간접적인 증거가 있습니다.G. Gevers와 J. Dequeker(1987)는 손 골관절염이 있는 여성과 피질골 이식편에서 혈청 오스테오칼신 수치가 증가함을 입증하여 골 병리가 골관절염의 일부일 수 있음을 시사했습니다.부검 결과 연골하골의 비후뿐만 아니라 대퇴골두의 비정상적으로 낮은 무기질화도 확인되었습니다.수술로 유발된 골관절염이 있는 기니피그의 컴퓨터 단층촬영에서 연골하골 영역의 골 분율이 유의미하게 비후된 것이 확인되었습니다.콜라겐과 비콜라겐(오스테오칼신 등) 단백질 간의 불균형은 골량의 증가로 이어질 수 있지만, 골의 무기질 밀도에는 영향을 미치지 않습니다.M. Shimizu et al. (1993) 관절 연골의 퇴행성 변화 진행은 연골하골의 더욱 강력한 재형성 및 강직도 증가와 연관되어 있으며, 이는 골관절염에서 골 조직 세포의 결함을 시사합니다. B. Lee와 M. Aspden(1997)이 제시한 가설에 따르면, 결함이 있는 골 세포의 증식은 골 조직 강직도를 증가시킬 수 있지만, 골 무기질 밀도의 증가는 유발하지 않습니다.

CI Westacott 등(1997)은 비정상적인 골모세포가 연골 대사에 직접적인 영향을 미친다는 가설을 세웠습니다. 골관절염 환자의 골모세포를 관절 질환이 없는 사람의 연골세포와 함께 배양한 결과, 저자들은 시험관 내(in vitro)에서 정상 연골 조직의 글리코사미노글리칸 방출에 유의미한 변화가 있었으나, 사이토카인 방출 수준은 변화가 없음을 관찰했습니다. G. Hilal 등(1998)은 골관절염 환자의 연골하 골에서 골모세포를 시험관 내 배양한 결과, 대사 변화가 있었음을 보였습니다. 즉, AP/플라스민 시스템의 활성과 IGF-1 수치가 증가했습니다. CI Westacott 등(1997)의 관찰 결과는 연골하 골 세포의 프로테아제 활성 증가로 설명할 수 있습니다.

연골하골의 변화가 골관절염을 유발하는지, 아니면 진행에 기여하는지는 아직 알려지지 않았습니다.DK Dedrick 등(1993)은 수술적으로 유발된 골관절염이 있는 개에서 연골하골의 비후가 관절 연골의 골관절염 유사 변화 발생에 필수적인 조건은 아니지만 연골의 퇴행성 과정 진행에 기여한다는 것을 보여주었습니다.A. Sa'ied 등(1997)의 연구 결과는 이전 연구의 데이터와 모순됩니다.저자들은 랫드의 무릎 관절에 모노요오드아세트산을 주입하여 유도한 실험적 골관절염에서 관절 연골과 뼈의 초기 형태학적 변화와 진행을 평가하기 위해 50MHz 초음파 검사를 사용하여 주입 후 처음 3일 동안 뼈와 연골에서 동시에 변화가 일어나는 과정을 보여주었습니다.

조골세포는 국소적 골 재형성에 관여하는 성장인자와 사이토카인을 분비하는데, 이는 관절 연골 석회층의 미세 균열을 통해 침투한 후 "체중 부하" 관절에서 적절한 연골 재형성을 촉진할 수 있습니다. 또한, 골세포 분비물은 활액에서 발견됩니다. 국소적 연골 재형성 과정을 시작할 수 있는 비정상 조골세포에서 분비될 가능성이 가장 높은 물질은 TGF-β와 골 형태계측 단백질(BMP)입니다. TGF 계열의 두 구성원 모두 연골세포와 조골세포 모두에서 분비되며, 두 가지 모두 골과 연골 재형성을 모두 조절할 수 있습니다. J. Martel Pelletier 등(1997)은 골관절염 환자의 연골하 골 이식편에서 건강한 사람에 비해 TGF-β 수치가 증가함을 관찰했는데, 이는 골관절염의 발병 기전에서 이 성장인자의 역할을 시사합니다. IGF는 조골세포에서도 생성됩니다. 골관절염 환자에서 채취한 조골세포 유사 세포 배양액에서 IGF 수치가 증가하여 연골 대사에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

TGF-β, IGF, BMP 및 연골하골의 골모세포에서 생성되는 사이토카인은 연골에서 콜라겐 분해 효소 및 기타 단백질 분해 효소의 생성에 영향을 미쳐 연골 기질의 리모델링/분해를 촉진할 수 있습니다. OA에서 골모세포가 정상 세포보다 대식세포 콜로니 자극 인자(M-CSF - 골 흡수 자극제)를 덜 생성하는지는 불분명합니다. AG Uitterlinden 등(1997)의 연구 결과에 따르면 골모세포에서 발현되고 이 세포에서 합성되는 여러 요소의 발현을 조절하는 비타민 D 수용체가 골극 형성에 일정한 역할을 할 수 있으며, 이는 이 질환의 발병 기전에서 골모세포의 역할을 부분적으로 설명합니다.

위의 연구 결과를 고려하여, G. Hilal 등(1998), J. Martel-Pelletier 등(1997)은 골관절염에서 연골하 골 리모델링과 적절한 관절 연골 간의 관계에 대한 다음과 같은 작업 가설을 제안했습니다. OA 발병의 초기 또는 진행 단계에서 연골하 골의 골 조직 리모델링 과정이 심화됩니다. 동시에 반복적인 하중은 연골하 골 조골세포의 비정상적인 반응으로 인해 국소 미세 골절 및/또는 IGF/IGF 결합 단백질(IGFBP) 시스템의 불균형을 초래하여 경화를 유발합니다. 후자는 다시 적절한 연골의 미세 골절 및 기질 손상의 원인이 될 수 있습니다.

정상적인 조건에서 이러한 손상은 관절 연골 ECM 형성을 자극하는 IGF-1과 IGF 결합 단백질의 국소적 합성 및 방출에 의해 복구됩니다. 동시에, GF 시스템은 연골하 골 세포의 성장과 골 기질 형성을 촉진합니다. 골관절염 환자의 연골하 골에서 IGF 시스템의 동화 작용이 증가하는 반면, 관절 연골에서 AP/플라스민 시스템(IGF 시스템의 국소적 조절자)의 국소적 활성화는 국소적 변화를 유발합니다. 골관절염 환자의 골모세포에서 IGF-1은 양성 피드백을 통해 플라스민에 의한 AP 조절을 방해하여 골 조직의 리모델링을 억제하고, 궁극적으로 연골하 경화를 유발합니다. 따라서 뼈와 연골 조직에서 IGF-1과 단백질 분해효소의 국소적 유도는 한편으로는 연골 손상을 유발하고, 다른 한편으로는 연골하 골 비후를 유발하며, 이는 다시 연골 손상을 더욱 악화시킨다. 연골하 경화증과 관련된 연골 손상과 그 회복 능력 사이의 불균형은 연골 ECM의 점진적인 변화와 골관절염 발생으로 이어진다. 저자들은 이 가설이 질병의 느린 진행을 설명하기도 한다고 주장한다.