골관절염 치료: 비스테로이드성 항염증제(NSAID)

영어: 널리 알려진 최초의 NSAID는 살리실산으로, 1874년에 처음 합성되었습니다. 류마티스열 치료에 효과가 있다는 것이 곧 발견되었습니다. 1875년에 살리실산나트륨이 처음으로 류마티스열 치료에 사용되었습니다. 1880년대 중반에 살리실산나트륨은 다양한 원인의 열병(말라리아, 발진티푸스), 류마티스열, 류마티스 관절염 및 통풍을 치료하는 약물로 널리 사용되었습니다. 독일의 바이엘 회사 연구소에서 일했던 젊은 화학자 펠릭스 호프만은 살리실산에 아세틸기를 첨가하여 관능적 특성을 개선했습니다. 따라서 100여 년 전 바이엘은 처음으로 제약 시장에 아스피린을 출시했으며 오늘날까지도 아세틸살리실산은 세계에서 가장 많이 팔리는 약물 중 하나입니다(연간 45,000톤 이상).

1963년 제약 시장에 등장한 인도메타신은 새로운 항염증제에 대한 오랜 연구의 결과물이었습니다. 인도메타신 이후 이부프로펜, 나프록센 등의 약물이 개발되었습니다.

아세틸살리실산이 합성된 지 1세기가 넘었고, 인도메타신이 제약 시장에 출시된 지 40년이 지났지만, NSAID 그룹은 여전히 관심의 대상이며 많은 논란이 있는 분야입니다. 논란의 대상은 주로 작용 기전과 부작용에 관한 것입니다.

아세틸살리실산이 소화관 점막에 미치는 부정적인 영향을 언급한 최초의 논문은 1938년에 발표되었습니다. 아세틸살리실산을 복용한 환자의 위내시경 검사에서 미란과 만성 소화성 궤양이 관찰되었습니다. 이 약물의 다른 부작용은 다소 후에 기술되었습니다. 관절염 환자에게 아세틸살리실산을 성공적으로 사용함으로써, 효과 면에서는 아세틸살리실산보다 떨어지지 않으면서도 소화관과 관련하여 더 안전한 약물을 찾는 데 기여했습니다. 페닐부타존, 인도메타신, 페나메이트와 같은 약물이 개발되었습니다. 그러나 아세틸살리실산과 유사한 해열, 진통, 항염증 효과를 가진 이들 약물은 모두 아세틸살리실산 특유의 부작용을 유발했습니다. 서로 다른 화학 계열의 약물이 동일한 치료적 특성을 가지고 동일한 부작용 스펙트럼을 보일 때, 이들의 활성이 동일한 생화학적 과정과 관련되어 있음이 분명해집니다.

수십 년 동안 약리학자와 생화학자들은 NSAID의 작용 기전을 연구해 왔습니다. 이 문제에 대한 해결책은 적혈구를 제외한 모든 조직에서 방출되는 생물학적 활성 물질인 프로스타글란딘에 대한 연구를 통해 얻어졌습니다. 프로스타글란딘은 세포막에서 이동된 아라키돈산에 사이클로옥시게나제(COX) 효소가 작용하여 생성되는 물질입니다. 영국 왕립외과학회(The Royal College of Surgeons)의 JR 베인(JR Vane)과 공동 저자들은 감작된 기니피그 폐 세포에서 프로스타글란딘의 방출이 아세틸살리실산에 의해 억제됨을 발견했습니다. 손상된 기니피그 폐 세포 균질액의 상층액을 COX 공급원으로 사용하여, JR 베인과 공동 저자들은(1971) 살리실산, 아세틸살리실산, 그리고 인도메타신의 작용으로 프로스타글란딘 생성이 용량 의존적으로 억제됨을 발견했습니다.

다양한 NSAID를 이용한 추가 연구에서는 NSAID가 COX를 억제할 뿐만 아니라 COX에 대한 활성이 항염증 활성과 상관관계가 있음을 발견했습니다. COX 억제, 즉 프로스타글란딘 형성 억제는 NSAID의 단일 작용 기전으로 여겨지게 되었습니다.

따라서 NSAID의 진통 및 항염증 작용은 아라키돈산 대사의 핵심 효소인 COX의 활성을 억제하기 때문입니다. 염증 연쇄 반응의 첫 단계는 인지질분해효소 A2 또는 C의 작용으로 세포막 인지질의 글리세롤과 에스터 결합으로 연결된 다중불포화 지방산(아라키돈산 포함)이 방출되는 것입니다. _유리 아라키돈산은 COX와 과산화효소의 활성 중심을 포함하는 PGN 합성효소 복합체의 기질입니다. COX는 아라키돈산을 nrG2로 전환하고 _, nrG2 는 다시 과산화효소의 작용으로 PGN2로 전환됩니다. 따라서 NSAID는 아라키돈산이 PGS2로 전환되는 것을 _{억제합니다}. 또한, 아라키돈산은 5- 및 12-리폭시게나제의 기질로서, 생물학적으로 활성인 류코트리엔과 하이드록시-이코사테트라엔산으로의 전환을 촉진합니다. PG는 염증 촉진 효과를 가지고 있으며, 혈관벽의 투과성을 증가시키고 브라디키닌의 방출을 증가시킵니다.

PG의 축적은 염증 및 통각과민의 강도와 상관관계가 있습니다. 말초 통증은 통증으로 인식되는 신호를 생성하는 특수 뉴런, 즉 통각수용기의 민감도 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. PG는 통증 민감도를 강력하게 유도합니다. PG 자체는 통증을 조절하는 것이 아니라, 다양한 자극에 대한 통각수용기의 민감도를 증가시킬 뿐입니다. PG는 정상적인("침묵하는") 통각수용기를 어떤 요인의 영향으로든 쉽게 자극되는 상태로 전환시킵니다.

특히 흥미로운 것은 PG 합성 조절에서 서로 다른 역할을 하는 두 가지 COX 동형인 COX-1과 COX-2의 발견입니다. 두 가지 COX 형태가 존재할 가능성은 JL Masferrer 등(1990)이 세균성 다당류가 인간 단핵구의 시험관 내 PG 합성에 미치는 영향에 대한 연구 결과를 발표한 후에 처음 논의되었습니다. 저자들은 덱사메타손이 다당류의 작용으로 PG 합성 증가를 차단했지만 기저 수준에는 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다. 또한 덱사메타손에 의한 PG 생산 억제는 새로운 COX의 합성을 동반했습니다. 두 가지 COX 동형은 닭 배아 세포의 종양 형질 전환을 연구하는 분자 생물학자에 의해 발견되었습니다. 그들은 COX의 유도성 형태의 구조가 구성적 형태와 다르고 다른 유전자에 의해 인코딩된다는 것을 발견했습니다.

COX-1과 COX-2의 기능적 활동

기능	콕스-1	콕스-2
항상성/생리학적	세포 보호 혈소판 활성화 신장 기능 대식세포 분화	생식 신장 기능 뼈 조직 리모델링 췌장의 기능 혈관 긴장도 조직 복구
병리학적	염증	염증 통증 발열 증식성 질환

COX-1은 다양한 장기의 세포에 지속적으로 존재하는 구성 효소로, 세포의 정상적인 기능 활동을 보장하는 PGs의 합성을 조절합니다. COX-1의 활성도는 비교적 일정하게 유지되는 반면, COX-2의 발현은 염증 과정에서 최대 80배까지 증가합니다. 그러나 COX-1이 염증에도 역할을 할 수 있으며, 인체의 생리적 및 병리적 과정 조절에 더욱 복잡한 역할을 한다는 증거가 있습니다. 최근 몇 년 동안 COX-2가 염증뿐만 아니라 다른 병리생리적 과정, 특히 세포의 악성 형질 전환에서 어떤 역할을 하는지에 대한 연구가 진행되어 왔습니다.

두 COX 동형체 모두 분자량(71 kDa)은 같지만, 아미노산의 60%만 상동성을 갖습니다. 또한 세포 내 위치도 다릅니다. COX-1은 주로 세포질 또는 소포체에 존재하는 반면, COX-2는 핵주위와 소포체에 존재합니다.

COX-2는 염증, 세포 분열, 세포 증식 및 파괴를 유발하는 PGs의 합성을 유도합니다. COX-2 활성의 강력한 유도 인자로는 IL-1, TNF, 상피세포 성장 인자 및 혈소판 성장 인자, 그리고 염증 발생에 관여하는 생물학적 활성 인자 등이 있습니다.

최근 통각과민 발생에서 COX-2의 중요한 역할에 대한 자료가 발표되었습니다. 일반화된 자료에 따르면, COX-2 mRNA는 말초 염증 발생 후 척수에서 유도될 수 있습니다. 러시아 의학 아카데미 류마티스학 연구소에 따르면, 말초 염증이 발생하면 뇌척수액 내 PG 수치가 증가하며, 이는 COX-2 억제에 매우 민감합니다. 최근 몇 년간의 연구들은 COX-2가 척수에서 발현되는 천연(구성적) 효소임을 보여주었습니다. 따라서 COX-2는 국소, 척수, 중추를 포함한 모든 부위의 통증 자극 전달을 유도합니다.

따라서 최근 연구 결과는 COX-1과 COX-2가 구성 효소와 유도 효소, 그리고 생리적 효소와 병리적 효소라는 명확한 구분을 "지워버립니다". 두 동형 효소 모두 일부 조직에서는 염증을 유발하고 다른 조직에서는 정상적인 세포 기능을 지원할 수 있다는 것은 분명합니다.

최신 데이터에 따르면, COX-3라는 또 다른 동형단백의 존재 가능성이 있습니다. 자극제 주입 후 48시간 동안 실험적 흉막염이 있는 실험실 쥐에서 COX 억제제의 효과를 연구한 결과, 선택적 COX-2 억제제와 비선택적 COX 억제제(예: 인도메타신) 모두 염증 반응 초기에 항염증 활성을 보였으며, 이는 COX-2 단백질 발현과 일치합니다. 그러나 6시간 후, 선택적 COX-2 억제제는 작용을 중단한 반면, 비선택적 COX 억제제는 효과를 지속했습니다. 이때 COX-2 단백질 발현은 관찰되지 않았습니다. 가장 놀라운 사실은 염증 과정이 거의 완전히 해소된 48시간 후, COX-2 발현이 다시 나타났다는 것입니다. 이 COX-2 단백질은 외인성 아라키돈산을 사용한 체외 실험이나 체내 실험 모두에서 염증 유발 _PGE2 의 합성을 유발하지 않았습니다. 반면, 이때 생체 내에서는 항염증성 PG(PGO2 _, PGR2 ₎ 와 사이클로펜테논 계열의 대표 물질(ShsohyD ¹²¹⁴ PP2 ₎ 이 생성되는 것이 관찰되었다.

자극 투여 후 24시간에서 48시간 사이에 선택적 및 비선택적 COX-2 억제제를 사용하여 새로운 COX 동형을 억제한 결과, 염증은 (치료하지 않은 동물에서처럼) 해소되지 않고 지속되었습니다. DA Willoughby 외(2000)에 따르면, 설명된 현상은 세 번째 COX 동형인 COX-3를 나타내는데, 이는 앞의 두 가지 COX 동형과 달리 항염증성 프로스타노이드 생성을 유발합니다.

NSAID는 두 가지 COX 동형체의 활동을 모두 억제하는 것으로 나타났지만, 항염증 활동은 COX-2 억제와 관련이 있습니다.

COX-1과 COX-2의 3차원 구조를 연구한 결과, 두 동형체는 기질인 아라키돈산과의 결합 영역 구조에서 주로 차이를 보인다는 것이 밝혀졌습니다. COX-2의 활성 영역은 COX-1보다 크고, 이차적인 내부 포켓을 가지고 있는데, 이 포켓에 상보적인 "꼬리"를 가진 약리학적 제제를 제공함으로써 COX-1의 활성 영역에 비해 크기는 크지만 COX-2의 활성 영역과 유사한 형태를 가진 약물을 얻을 수 있기 때문에 중요한 역할을 합니다.

알려진 대부분의 NSAID는 주로 COX-1의 활동을 억제하는데, 이는 위장병, 신장 기능 장애, 혈소판 응집, 뇌병증, 간독성 등의 합병증이 발생하는 이유를 설명합니다.

NSAID로 인한 부작용은 PG가 생성되는 모든 부위, 특히 소화계, 신장, 간, 혈액계에서 발생할 수 있습니다. 노인의 경우, 일부 변화(위에서의 염산 생성 감소, 위벽과 장벽의 운동성 및 혈류량 감소, 점막 세포량 감소, 신장 혈류량 감소, 사구체 여과율 감소, 세뇨관 기능 감소, 총체수분량 감소, 혈장 알부민 수치 감소, 심박출량 감소)가 NSAID 부작용 발생 위험을 증가시킵니다. 여러 계열의 약물(특히 글루코코르티코이드)을 동시에 투여하거나, 심혈관계 질환, 신장, 간, 기관지 천식과 같은 동반 질환이 있는 경우 NSAID 독성 발생 위험이 증가합니다.

연구에 따르면 NSAID 사용자의 최대 30%에서 위장관 증상이 나타나는 것으로 나타났습니다. NSAID를 복용하는 노인 환자의 경우, 소화성 궤양으로 인한 입원율이 NSAID를 복용하지 않는 동일 연령대 환자보다 4배 더 높았습니다. 관절염, 류마티스 및 노화 의학 정보 시스템(ARAMIS)에 따르면, 1년 동안 NSAID를 복용한 골관절염 환자 1,000명 중 733명에서 심각한 위장관 합병증이 관찰되었습니다. 미국에서는 류마티스 관절염 및 골관절염 환자 중 NSAID로 인한 사망자가 16,500명으로 기록되었으며, 이는 AIDS 사망률과 비슷하고 호지킨 림프종, 자궁경부암, 다발성 골수종 또는 천식 사망률을 크게 웃도는 수치입니다. 16건의 대조 연구에 대한 메타분석 결과, NSAID 복용군에서 중증 위장관 이상반응(입원이나 사망으로 이어지는 이상반응)의 상대 위험은 NSAID 복용군에서 비복용군보다 3배 더 높은 것으로 나타났습니다. 이 메타분석 결과에 따르면, 중증 이상반응의 위험 요인은 60세 이상, 위장관 질환(위염, 소화성 궤양) 병력, GCS 병용 복용이었습니다. 위장관 이상반응 발생 위험은 치료 시작 후 첫 3개월 동안 가장 높았습니다.

NSAID의 부작용

소화관 부작용으로는 기능 장애, 식도염, 식도 협착, 위염, 점막 미란, 궤양, 천공, 위장관 출혈, 사망 등이 있습니다. NSAID가 위와 십이지장 점막에 미치는 잘 알려진 영향 외에도, 소장과 대장 점막 모두에 부작용이 발생한다는 증거가 증가하고 있습니다. NSAID로 인한 장병증이 보고되었는데, 이는 소장과 대장의 협착, 궤양, 천공, 점막 융모 위축을 동반했습니다. SE Gabriel 등(1991)은 NSAID 복용 환자의 장벽 투과성 저하를 보고했습니다.

내시경 연구에 따르면, NSAID는 소화관 어느 부위의 점막하층에도 미란과 출혈을 유발할 수 있지만, 위 유문부 전벽과 위점막에서 가장 흔하게 발생합니다. 대부분의 경우 NSAID 치료로 인한 미란성 및 궤양성 합병증은 무증상입니다.

최근 여러 연구에서 NSAID 유발 궤양 형성 기전을 COX-1 억제만으로는 설명할 수 없다는 것이 밝혀졌습니다. NSAID가 위 점막 세포에 미치는 직접적인 손상은 미토콘드리아 손상과 산화적 인산화 방해를 유발하며, 이는 결국 세포의 에너지 생성 과정을 교란합니다. 궤양 형성에는 COX-1 억제와 산화적 인산화 방해라는 두 가지 요인이 필요할 수 있습니다. 따라서 산화적 인산화를 방해하지 않는 플루르비프로펜과 나부메톤은 다른 비선택적 NSAID보다 환자의 내약성이 더 좋을 것으로 예상됩니다.

NSAID를 지속적으로 사용할 경우, 부작용 발생률은 복용량과 치료 기간에 따라 달라집니다. NSAID를 3개월 동안 복용하면 환자의 1~2%에서 소화관 부작용이 발생하며, 1년 동안 복용하면 2~5%에서 발생합니다.

현재, NSAID로 인한 소화기계 부작용 발생에 헬리코박터 파일로리가 미치는 가능한 역할에 대해 논의하고 있습니다. 십이지장 소화성 궤양 환자의 95%가 헬리코박터 파일로리에 감염된 반면, 대부분의 경우 NSAID로 인한 부작용은 위 점막에서 발생하며, 감염률은 60-80%입니다. 또한, 헬리코박터 파일로리에 의한 소화관 점막 손상 기전은 PG 합성과 관련이 없습니다. 그럼에도 불구하고, NSAID가 궤양 재발에 역할을 한다는 증거가 있으므로, 소화성 궤양 병력이 있는 환자는 NSAID 치료 중 부작용이 발생할 위험이 있습니다. 현재 NSAID를 복용하는 환자에서 헬리코박터 파일로리를 박멸하면 소화기계 부작용 발생 위험이 감소하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

NSAID는 급성 신부전/신장전 질소혈증, 신장 혈관 수축, 알레르기성 간질성 신염, 신증후군, 고칼륨혈증/저레닌혈증성 저알도스테론증, 나트륨 및 수분 저류, 이뇨제 저항성, 저나트륨혈증 등 신장에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 그러나 역학 자료에 따르면 NSAID 사용 시 신장 기능 장애 발생 위험은 낮은 것으로 나타났습니다.

NSAID를 복용하는 환자에게서 나타나는 부작용인 신장 부작용의 위험 요인.

• 신장 병리의 존재
• 당뇨병
• 동맥 고혈압
• 울혈성 심부전
• 경화증
• 순환 혈액량 감소(이뇨제 복용, 발한)

NSAID의 신독성은 PG 합성 억제와 NSAID에 대한 특이성이라는 두 가지 기전에 의해 발생합니다. 정상적인 관류 조건에서는 신장이 PG를 생성하지 않으므로 NSAID를 사용해도 부작용이 없습니다. 신장 관류 감소(만성 신부전 및 울혈성 심부전, 탈수, 간 질환, 노령)는 PGE2와 PP2 생성을 동반합니다 _. 이러한 _PG 는 국소 혈관 확장을 유도하여 정상적인 사구체 혈류를 유지하고 이뇨, 나트륨 이뇨 및 레닌 분비를 자극합니다. 이러한 환자가 NSAID를 복용하면 신장 혈류와 사구체 여과가 감소하고 항이뇨호르몬 분비가 증가하며 염화나트륨과 수분이 저류되고 레닌 분비가 억제됩니다. 저레닌혈증성 저알도스테론증이 발생하고 급성 신부전이 발생할 수 있습니다. COX에 대한 NSAID 억제는 특히 동반 질환, 주로 당뇨병이 있는 환자에게 고칼륨혈증을 유발할 수 있으며, 이뇨제와 항고혈압제 치료의 효과가 저하될 수 있습니다.

알레르기성 간질성 신염은 NSAID에 대한 특이 증상으로, 발열, 피부 발진, 호산구증가를 동반하며, NSAID 치료 시작 1~2주 후에 발생하고, 치료를 중단하면 증상이 완화됩니다. NSAID에 대한 특이 증상으로는 지방성 신증과 유두 괴사가 있습니다.

간독성이 NSAID 불내성의 드문 증상임에도 불구하고, 이 부작용의 빈도는 이 그룹에서 다른 약물을 사용할 때마다 다릅니다. 따라서 아세틸살리실산 복용 시 간 손상은 약물의 용량과 질환에 따라 달라집니다. 전신성 홍반성 루푸스와 소아 류마티스 관절염에서 간독성은 다른 질환보다 더 자주 발생합니다. 아세틸살리실산 복용으로 인한 간질환은 종종 무증상이며, 만성 간부전으로 이어지는 경우는 드물고, 매우 드물게 사망에 이르는 경우도 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

NSAID로 인한 간 손상 유형

간세포	담즙정체	혼합
아세틸살리실산 디클로페낙 이부프로펜	베녹사프로펜 나부메톤	술린닥 피록시캄 나프록센

또한 니메술리드로 인한 간 손상에 대한 데이터도 있습니다.

이 계열의 약물을 복용하는 대부분의 환자는 급성 심혈관 질환의 지속적인 예방이 필요한 노인 환자군에 속합니다. WA Ray 등(2002)은 181,441건의 병력 분석을 바탕으로 COX-1과 COX-2를 병용 차단하더라도 비선택적 NSAID는 저용량 아세틸살리실산과 달리 심장 보호 효과가 없으므로 필요한 경우 아세틸살리실산과 함께 처방할 수 있다고 결론지었습니다. 따라서 이부프로펜은 저용량 아세틸살리실산의 트롬복산 방출 및 혈소판 응집 억제 효과를 차단하며, 작용이 느린 디클로페낙은 유사한 효과를 지연시키므로 아세틸살리실산과 병용하는 것이 더 좋습니다. 동시에, 콕시브와 파라세타몰은 분해 기능 측면에서 저용량 아세틸살리실산과 경쟁하지 않는 것으로 나타났습니다. 그러나 CLASS 연구에서 입증된 바와 같이 아세틸살리실산은 NSAID의 내약성을 악화시킬 수 있습니다. 따라서 저용량 아세틸살리실산을 투여받는 환자에게 NSAID를 선택할 때는 상호작용의 특성을 고려해야 합니다.

간 부작용을 유발하는 NSAIDs

매우 드물게	이부프로펜
	인도메타신
	나프록센
	옥사프로진
	피록시캄
드물게	디클로페낙
	페닐부타존
	술린닥

최근 몇 년 동안 NSAID와 항고혈압제 간의 상호작용 문제와 동맥 고혈압에서 NSAID 사용에 대한 문제가 중요해졌습니다. 신장 순환을 포함한 여러 생리 기능 유지에 필요한 COX-1 억제로 인해 NSAID는 여러 항고혈압제, 특히 ACE 억제제와 베타-아드레날린 수용체 차단제의 효과를 중화시킬 수 있는 것으로 알려져 있습니다. 또한 특정 COX-2 억제제가 심혈관계에 미치는 영향은 충분히 연구되지 않았습니다. Welton 등은 본태성 동맥 고혈압에 대한 항고혈압 치료를 받는 골관절염 환자 800명 이상을 대상으로 셀레콕시브(200mg/일)와 로페콕시브(25mg/일)의 무작위 비교 연구에서 다음과 같은 결과를 보였습니다. (2001)에 따르면, 로페콕시브 복용 환자의 수축기 혈압은 17%, 셀레콕시브 복용 환자의 11%에서 증가했으며, 이완기 혈압은 각각 2.3%와 1.5% 증가했습니다. 6주 치료 후, 로페콕시브 복용 환자의 수축기 혈압은 기준치 대비 평균 2.5mmHg 증가했고, 셀레콕시브 복용 환자의 수축기 혈압은 0.5mmHg 감소했습니다. 저자들은 로페콕시브와 항고혈압제는 병용 투여가 가능하지만, 셀레콕시브가 내약성이 더 우수하고 부종 증후군과 혈압 불안정화 발생 빈도가 낮다고 결론지었습니다. 두 군 모두 환자의 거의 절반이 항고혈압제와 함께 이뇨제, ACE 억제제, 칼슘 길항제, 베타-아드레날린 수용체 차단제를 단독 요법으로 투여받았고, 나머지 환자(각 군 48.5%, 44.9% - 셀레콕시브와 로페콕시브)는 병용 요법을 받았으며, 각 군에서 3분의 1 이상(각 군 37.9%, 37.1%)은 저용량 아세틸살리실산을 투여받았습니다. 따라서 본 연구 결과는 특정 COX-2 억제제인 셀레콕시브와 로페콕시브가 다양한 항고혈압제 또는 그 병용 요법과 병용될 수 있음을 시사하며, 혈전증 위험이 있는 경우 아세틸살리실산과 병용 투여하는 것도 가능합니다.

PG 매개 작용 외에도, NSAID는 PG 및 COX와는 관련 없는 다른 효과도 가지고 있습니다. 그중에는 세포와 세포막의 다양한 과정에 직접적인 영향을 미치는 것이 있습니다. 따라서 NSAID는 호중구 과립구의 활성화와 화학주성을 억제하고, 과립구에서 자유 산소 라디칼 생성을 감소시킵니다. 친유성 물질인 NSAID는 세포막의 지질 이중층에 박혀 있어 단백질 간의 상호작용을 방해하고 신호 전달을 억제합니다. 일부 NSAID는 시험관 내 실험에서 식세포가 염증 부위로 유입되는 것을 억제합니다.

PG 합성 억제 외에도 NSAID의 진통 작용 기전에 대한 자료가 있습니다. 여기에는 중추 오피오이드 유사 항통각 작용(NMDA 수용체 차단(키누렌산 합성 증가), G 단백질 알파-소단위체 구조 변화, 구심성 통증 신호(뉴로키닌, 글루탐산) 억제, 5-하이드록시트립타민 함량 증가)이 포함됩니다. PG 비의존성 기전의 존재는 NSAID의 항염증(COX 의존성) 효과와 진통(항통각) 효과 사이의 분리에 대한 자료를 통해 간접적으로 입증됩니다.

NSAID의 분류

여러 NSAIDs가 체외 실험에서 연골세포의 프로테오글리칸 합성에 영향을 미칩니다. JT Dinger와 M. Parker(1997)는 골관절염에서 연골 기질 성분 합성에 대한 체외 작용을 기반으로 NSAIDs를 다음과 같이 분류했습니다.

억제성:

• 인도메타신,
• 나프록센,
• 이부프로펜,
• 니메술리드,

중립적:

• 피록시캄,
• 나부메톤,

각성제:

• 테니답,
• 아세클로페낙.

그러나 이러한 연구 결과를 인체에 외삽하는 것은 의문의 여지가 있습니다. GJ Carrol 외(1992)는 피록시캄을 복용하는 골관절염 환자 20명의 무릎 관절에서 관절액을 매달 채취하여 분석한 결과, 케라탄 황산염 농도가 약간 감소한 것을 확인했습니다. 저자들은 이러한 결과가 프로테오글리칸 분해대사의 감소를 시사할 수 있지만, 다른 해석도 가능합니다.

살리실산염은 대식세포의 포스포리파아제 C 활성을 억제합니다. 일부 NSAID는 시험관내 실험에서 류마티스 인자 생성을 억제하고, 호중구 과립구가 내피세포에 부착되는 것을 방지하며, L-셀렉틴의 발현을 감소시켜 과립구가 염증 부위로 이동하는 것을 억제합니다.

PG와 관련 없는 NSAID의 또 다른 중요한 생물학적 효과는 일산화질소 대사에 미치는 영향입니다. 따라서 NSAID는 NF-kB 의존성 전사를 억제하여 유도성 NO 합성효소를 차단합니다. 염증 유발 사이토카인에 의해 유도되는 이 효소는 다량의 NO를 생성하여 충혈, 혈관 투과성 증가 등 염증 징후를 증가시킵니다. 치료 용량의 아세틸살리실산은 유도성 NO 합성효소의 발현과 그에 따른 NO 생성을 억제합니다.

따라서 COX 차단의 특성에 따라 NSAID는 선택적 COX 억제제와 비선택적 COX 억제제로 나뉩니다. 선택적 COX-2 억제제는 부작용 범위가 더 작고 내약성이 더 좋습니다. 각 이성질체에 대한 NSAID의 상대 선택성은 COX-2/COX-1 비율로 정의되며, 두 이성질체 모두에 대한 약물의 1C ₅₀ 지수를 통해 계산됩니다. 1보다 낮은 선택성 계수는 COX-2에 대한 상대 선택성을 나타내고, 1보다 높은 계수는 COX-1에 대한 상대 선택성을 나타냅니다.

COX-1 또는 COX-2 활동을 선택적으로 차단하는 능력에 따른 NSAID 분류

선택적 COX-1 억제제	COX-1 및 COX-2 억제제	선택적 COX-2 억제제	매우 선택적인 COX-2 억제제
저용량의 아세틸살리실산	대부분의 NSAID	멜록시캄 나부메톤 에토돌락 니메술리드	셀레콕시브 로페콕시브 플로술리드

다양한 실험 모델을 사용하여 NSAID의 COX 선택성을 결정합니다. 동일한 기술을 사용하더라도 IC50 값과 COX-2/COX-1 비율이 크게 다르기 때문에 다른 실험실에서 얻은 NSAID 선택성 연구 결과를 직접 비교하는 것은 불가능하다는 점 _에 유의해야 합니다. 이러한 변동성은 모델로 사용된 세포 유형, 효소 제제 유형, NSAID와 함께 배양하는 시간, COX-2 유도 방법, 영양 배지의 단백질 함량 등에 따라 달라질 수 있습니다. 예를 들어, 나부메톤은 미세소체 막에서 마우스 효소를 사용하는 모델에서 COX-2 선택적 특성을 나타내지만, COX-2 선택성은 세포 또는 미세소체 막이나 생체 외 인간 혈액 세포에서 인간 효소 모델에서 이를 입증하기에 충분하지 않습니다(Patrignani P. et al., 1994).

따라서 NSAID의 선택성을 더욱 정확하게 평가하려면 여러 모델에서 결과를 확인해야 합니다. 인간 혈액 세포를 이용한 연구가 가장 시사적인 것으로 입증되었습니다. 절댓값은 다를 수 있지만, 여러 방법으로 화합물을 시험했을 때 COX-2/COX-1 비율의 순서는 일반적으로 동일합니다.

비선택적 COX 억제제는 높은 항염 활성과 뚜렷한 진통 효과로 인해 그 관련성을 잃지는 않았지만, 이 약물을 사용하면 부작용이 발생할 확률이 더 높습니다.

화학적, 약리학적 특성과 작용 기전이 유사한 수십 가지의 NSAID가 있습니다.

현재까지 한 NSAID가 다른 NSAID보다 효과 면에서 우월하다는 명확한 증거는 없습니다. 다기관 연구에서 이 그룹의 약물의 장점이 밝혀지더라도, 일반적인 임상에서 이를 확인하는 경우는 드뭅니다. 그러나 NSAID의 내약성을 평가하고 비교하는 것은 가능합니다. 안전성은 이 그룹의 약물을 구분하는 주요 특징입니다.

다기관 연구인 LINK 연구에서 인도메타신을 장기간 사용하면 관절 연골 손실이 위약에 비해 2배 증가한다는 것이 입증되었습니다. 디클로페낙에서는 간독성이 더 자주 관찰되었습니다. 무균성 수막염은 이부프로펜과 설린닥에 대한 드물지만 심각한 부작용입니다. 방광염은 티아프로펜산으로 치료하는 동안 관찰되는 합병증입니다. 폐포염은 나프록센에 의해 유발될 수 있으며, 인도메타신은 졸음을 유발합니다. 모든 NSAID를 사용하면 혈구 수의 변화와 다양한 피부 발진이 가끔 발생할 수 있습니다. N. Bateman(1994)에 따르면 비선택적 NSAID 중에서 이부프로펜과 디클로페낙이 가장 안전하고 피록시캄과 아자프로파존이 가장 독성이 강합니다. 그러나 D. Henry et al. (1996)은 이부프로펜의 고용량 내약성이 나프록센 및 인도메타신과 다르지 않음을 확인했습니다. 동시에, 프로피온산 유도체의 효능과 안전성은 다양한 원인의 통증 완화에 널리 사용되는 이러한 약물의 일반의약품(이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센) 출시의 기반이 되었습니다.

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화학 구조에 따른 NSAID 분류

I. 산 유도체
아릴카르복실산
A. 살리실산 유도체(살리실레이트)	B. 안트라닐산 유도체(페나메이트)
아세틸살리실산	플루페남산
디플루니살	메페남산
트리살리실레이트	메클로페남산
베노릴라트	니플루믹산
살리실산나트륨	톨페남산
아릴알칸산
A. 아릴아세트산의 유도체	B. 헤테로아릴 아세트산의 유도체
디클로페낙	톨메틴
펜클로페낙	조메피락
알클로페낙	클로페락
펜티아작	케토롤락
B. 인돌/인돌아세트산 유도체	G. 아릴로피온산 유도체
인도메타신	이부프로펜
술린닥	플루르비프로펜
에토돌락	케토프로펜
아세메타신	나프록센
	페노프로펜
	펜부펜
	수프로펜
	인도프로펜
	티아프로펜산
	피르프로펜
에놀산
A. 피라졸론 유도체(피라졸리딘디온)	B. 옥시캠
페닐부타존	피록시캄
옥시펜부타존	수도시캄
아자프로파존	멜록시캄
페프라존	페프라존
II. 비산성 유도체
플루오르프로콰존	프록바존
플루미솔	티아라미드
티노리딘	부펙사막
콜히친	에피리졸
나부메톤	니메술리드
III. 복합제
디클로페낙 + 미소프로스톨
페닐부타존 + 덱사메타손 등

NSAID로 인한 심각한 위장관 부작용은 용량 의존적이므로, 골관절염 환자에게는 COX-비선택적 NSAID를 저용량, 즉 "진통" 용량으로 처방하여 통증을 완화해야 하며, 첫 번째 용량이 효과가 없을 경우 "항염" 용량으로 증량할 수 있습니다. 위험군 환자에게는 저용량이라도 COX-비선택적 NSAID를 위장관 보호제와 병용하여 처방해야 합니다.

6개월 위약 대조 임상 시험 MUCOSA(미소프로스톨 궤양 합병증 결과 안전성 평가)에서 합성 PG 유사체인 미소프로스톨(800mcg/일)을 NSAID에 추가한 결과 위약에 비해 심각한 위장관 부작용 발생률이 40% 감소했습니다. 동시에 검사 대상 환자 수가 많았음에도(약 9,000명) 미소프로스톨로 인한 부작용 위험 감소는 통계적 유의성에 거의 도달하지 못했습니다(p=0.049). 게다가 미소프로스톨 투여는 특히 설사와 같은 다른 용량 의존적 부작용과 관련이 있었습니다. 400mcg/일 용량의 미소프로스톨은 800mcg/일 용량보다 내약성이 좋았지만, 섬유위내시경 데이터에 따르면 위장 보호 효과가 떨어졌습니다.

미소프로스톨의 대안으로 H2 수용체 길항제 ₍ 예: 파모티딘) 또는 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸)를 사용하는 것이 합리적입니다. 두 약물 모두 섬유위내시경을 이용한 연구에서 NSAID로 인한 궤양의 치료 및 예방에 효능이 입증되었습니다. 그러나 일반적인 치료 용량에서 H2 _수용체 길항제는 미소프로스톨보다 효과가 떨어지는 반면, 오메프라졸은 NSAID로 인한 궤양 치료에 있어 미소프로스톨보다 열등하지 않았으며, 내약성이 더 우수하고 재발률이 더 낮았습니다.

멜록시캄은 선택적 COX-2 억제제입니다. 멜록시캄의 생체 내 안전성과 골관절염 환자에서의 효능은 여러 논문에서 보고되었습니다.

다기관, 전향적, 이중맹검, 무작위화 MEloxicam 대규모 국제 연구 안전성 평가(MELISSA) 연구의 주요 목적은 대규모의 비교적 무작위화되지 않은 환자 그룹에서 멜록시캄(Boehringer Ingelheim에서 제조한 약물 Movalis는 우크라이나에서 등록 및 사용됨)의 내약성을 연구하고 더 제한된 조건에서 다른 연구에서 얻은 데이터를 보완하는 것이었습니다(Hawkey C. et al., 1998). 위장관에 대한 독성 수준이 비교적 낮은 약물인 디클로페낙이 비교 약물로 선택되었습니다. M. Distel et al.(1996)과 J. Hosie et al.(1996)의 연구 결과를 바탕으로 골관절염 증상이 악화되는 동안 단기간에 7.5mg/일의 멜록시캄 용량을 사용하는 것이 권장되었습니다. 이 연구에는 골관절염 환자 10,051명이 포함되었으며, 이들은 받은 치료(멜록시캄 - 7.5mg/일, 변형 방출 디클로페낙 투여 형태 - 100mg/일 또는 28일 동안 위약)에 따라 세 그룹으로 나뉘었습니다.멜록시캄을 투여받은 환자군에서는 디클로페낙으로 치료받은 환자보다 소화기계의 부작용이 유의하게 적었습니다(그림 99).중대한 부작용(궤양성 효과, 궤양 천공, 위장관 출혈)은 멜록시캄군에서 5명, 디클로페낙군에서 7명에서 관찰되었습니다(p>0.05).내시경적으로 디클로페낙을 투여받은 환자 4명에서 궤양 합병증이 발견되었지만, 멜록시캄군에서는 발견되지 않았습니다.멜록시캄군에서 부작용 발생으로 인한 총 입원 기간은 5일이었고, 디클로페낙군에서는 121일이었습니다. 이러한 이유로 치료를 거부한 환자 중 254명(5.48%)은 멜록시캄을, 373명(7.96%)은 디클로페낙을 복용했습니다(p<0.001). 위장관 부작용이 치료를 거부한 환자의 원인으로, 멜록시캄 군에서는 3.02%, 디클로페낙 군에서는 6.14%였습니다(p<0.001). 그러나 멜록시캄을 복용한 환자 중 효과가 충분하지 않아 추가 치료를 거부한 환자는 유의하게 많았습니다(멜록시캄 군 4,635명 중 80명, 디클로페낙 군 4,688명 중 49명, p<0.01). 디클로페낙을 복용한 환자군에서는 멜록시캄 군보다 VAS 통증 점수에서 더 뚜렷한 긍정적 변화가 관찰되었습니다. 따라서 연구 결과는 멜록시캄의 내약성 프로필이 디클로페낙을 포함한 다른 NSAID에 비해 상당히 우수한 것으로 나타났는데, 이는 COX-2 선택성 때문일 수도 있지만, 다른 이유(예: 복용량)도 있을 수 있습니다.

멜록시캄 7.5mg/일 및 15mg/일과 기준 NSAID(피록시캄 - 20mg/일, 디클로페낙 - 100mg/일, 나프록센 - 750mg/일)의 효능 및/또는 내약성을 비교한 10건의 무작위 비교 연구 결과에 대한 메타 분석 결과, 멜록시캄이 기준 NSAID에 비해 부작용이 유의하게 적은 것으로 나타났습니다(상대 비율 - OR - 0.64, 95% CI 0.59-0.69)(Schoenfeld P., 1999). 특히, 멜록시캄을 복용한 환자는 궤양 유발 효과, 궤양 천공 및 위장관 출혈을 경험할 가능성이 낮았고(OR=0.52, 95% CI 0.28-0.96), 부작용이 발생하여 추가 치료를 거부할 가능성이 낮았고(OR=0.59, 95% CI 0.52-0.67), 소화불량을 호소할 가능성도 낮았습니다(OR=0.73, 95% CI 0.64-0.84).

니메술리드는 산성 특성이 없다는 점에서 동종 NSAID 계열의 다른 약물들과 화학적으로 구별되는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)입니다. 니메술리드는 비교적 새로운 술폰아닐리드 유도체 계열의 대표적인 약물입니다(Bennett A., 1996). 흥미롭게도, 니메술리드는 처음에는 약한 COX 억제제로 분류되었는데, 이는 다양한 시험관 내 연구에서 확인되었습니다. 니메술리드에는 "비프로스타글란딘" 기전이 더 중요한 것으로 추정되었습니다. JR 베인과 RM 보닝(1996)에 따르면, 온전한 세포 시스템을 사용하여 시험관 내로 측정한 니메술리드의 선택성 계수는 0.1입니다.

이 약물의 약동학은 COX-2에 대한 선택성뿐만 아니라 화학 구조의 특이성(다른 NSAID와 달리 니메술리드는 약한 산성 특성을 가짐)과 반감기(니메술리드 - 1.5~5시간, 피록시캄 - 약 2일)와도 관련이 있습니다.

인산디에스테라제 IV 효소를 차단하면 니메술리드의 다른 긍정적인 효과도 나타납니다.

• 자유 산소 라디칼 생성 억제,
• 메탈로프로테아제(스트로멜리신(프로테오글리카나아제) 및 콜라겐 분해효소) 차단
• 항히스타민 효과.

수많은 연구 결과에서 골관절염 환자에서 니메술리드의 높은 효능과 안전성이 입증되었습니다. 이중맹검 위약 대조 연구에서 P. Blardi 외(1991)는 "다양한 국소의 골관절염" 환자 40명을 대상으로 니메술리드의 효능을 연구하여 관절 통증과 아침 강직의 심각도 감소에 니메술리드가 효과적임을 확인했습니다. 유사한 설계의 또 다른 연구에서 RL Dreiser 외(1991)는 무릎 골관절염 환자 60명을 대상으로 2주간 VAS 통증 및 AFI Leken 검사에서 니메술리드가 위약 대비 유의미한 효과를 보였으며, 니메술리드 투여군에서 부작용 발생률은 위약군보다 높지 않았습니다.

이 표는 니메술리드의 효능과 안전성을 비교하는 대조 연구 결과를 요약한 것입니다. 이 연구에서 치료 기간은 3주에서 6개월까지였으며, 니메술리드와 비교 약물은 치료 용량으로 처방되었습니다. 단, V. Fossaluzza 외 연구(1989)의 연구에서는 나프록센(500mg)의 1일 용량이 명백히 부족했습니다.

셀레콕시브는 콕시브 계열의 첫 번째 대표적 COX-2 억제제입니다. 이 약물은 COX-2 특이적 NSAID의 모든 기준을 충족합니다. 즉, 시험관 내 및 생체 내 COX-2를 억제하고, 인체에서 항염증 및 진통 작용을 나타내며, 위에서 PG 합성을 억제하고 생체 내 혈소판 응집을 방해하는 데 필요한 용량은 치료 용량보다 몇 배 더 높습니다. COX-1 활성을 억제하려면 셀레콕시브의 농도가 COX-2 활성을 억제하는 데 필요한 농도의 375배가 되어야 합니다.

셀레콕시브(셀레브렉스는 Pfizen과 Pharmacia Corp.가 공동으로 홍보하는 약물로 우크라이나에 등록되어 있음)의 효과에 대한 최초의 대규모 비교 연구 중 하나는 L. Simon 외(1999)의 연구였습니다. 이 연구에서는 골관절염 환자 1,149명을 여러 군으로 나누었습니다. 셀레콕시브 100mg, 200mg, 400mg을 1일 2회 복용하는 군(각각 240명, 235명, 218명), 나프록센 500mg을 1일 2회 복용하는 군(225명), 그리고 위약군(213명)으로 나누었습니다. 두 약물 모두 위약보다 유의미하게 높은 효과를 보였습니다. 위약군에서 내시경 검사로 발견된 위장관 점막 궤양의 발생률은 4%로, 셀레콕시브를 투여받은 환자군(100mg을 하루 두 번 투여했을 때 - 6%, 200mg을 하루 두 번 투여했을 때 - 4%, 400mg을 하루 두 번 투여했을 때 - 6%, 모든 경우에서 p>0.05)과 차이가 없었습니다. 나프록센을 투여받은 환자군의 위장관 병변 발생률은 26%로 유의하게 높았습니다(위약군 및 모든 용량의 셀레콕시브 투여군과 비교했을 때 p<0.001).

CLASS(The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)는 골관절염 및 류마티스 관절염 환자 8,059명을 대상으로 셀레콕시브 내약성에 대한 다기관(386개 센터) 대조 이중맹검 무작위 배정 연구입니다. 연구 약물은 류마티스 관절염 및 골관절염 환자에게 FDA가 승인한 용량보다 2~4배 높은 400mg을 하루 2~4회 복용했으며, 비교 약물은 치료 용량으로 처방되었습니다. 이부프로펜은 하루 3회 800mg, 디클로페낙은 하루 2회 75mg을 복용했습니다. 또한 급성 심혈관 질환 예방을 위해 아세틸살리실산은 하루 325mg 미만의 용량으로 허용되었습니다. 연구 결과에 따르면 최대 치료 용량보다 2~4배 높은 용량으로 셀레콕시브를 6개월 동안 사용할 때 상부 위장관 부작용 빈도가 비교 약물(이부프로펜 및 디클로페낙)을 표준 치료 용량으로 복용했을 때보다 낮았습니다. NSAID를 복용하는 환자에서 상부 위장관의 증상이 있는 궤양과 합병증(천공, 협착, 출혈)이 셀레콕시브로 치료했을 때보다 유의하게 더 자주 관찰되었습니다. 셀레콕시브 그룹에서 이러한 부작용 빈도는 2.08%였고 비교 약물 그룹에서는 3.54%였습니다(p = 0.02). 더 자세한 통계 분석 결과 연구 그룹 간에 위궤양과 십이지장 궤양 합병증 빈도에 신뢰할 만한 차이가 없었습니다(각각 0.76%와 1.45%, p = 0.09). 저자에 따르면, 이는 일부 환자(>20%)가 아세틸살리실산을 섭취한 데 기인한 것으로, 이 범주의 환자 중 셀레콕сіб과 비교 약물 그룹에서 소화성 궤양 합병증의 빈도는 각각 2.01%와 2.12%였고(p = 0.92), 증상이 있는 궤양과 그 합병증의 빈도는 각각 4.7%와 6%였다(p = 0.49). 동시에 아세틸살리실산을 복용하지 않은 환자에서는 셀레브렉스(0.44%)와 NSAID 그룹(1.27%, p = 0.04) 간의 소화성 궤양 합병증의 빈도와 증상이 있는 궤양과 그 합병증의 빈도(각각 1.4%와 2.91%, p = 0.02)에서 통계적으로 유의미한 차이가 발견되었다. 그러나 셀레콕시브와 NSAID 군에서 심혈관계 부작용 발생 빈도는 아세틸살리실산 복용 여부와 관계없이 동일했습니다. 따라서 CLASS 연구에 따르면, 치료 용량 이상의 셀레콕시브는 표준 용량의 NSAID에 비해 증상이 있는 상부 위장관 궤양 발생률이 낮은 것으로 나타났습니다. 저용량 아스피린과 병용 투여 시 골관절염 및 류마티스 관절염 환자에서 셀레콕시브 내약성이 악화되었습니다.

셀레콕시브는 혈소판 COX-1을 억제하지 않아 비선택적 NSAID와 달리 혈소판 응집에 영향을 미치지 않는다는 점을 고려할 때, 다른 특정 COX-2 억제제인 로페콕시브를 복용하는 환자에서 과응고(심근경색, 뇌졸중)로 인한 심혈관 질환 발생률 증가 가능성이 최근 널리 논의되고 있습니다. 그러나 셀레콕시브로 치료받은 13,000명 이상의 환자를 포함하는 데이터베이스 분석과 골관절염 및 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 CLASS 연구 결과에서는 이러한 합병증 발생률의 증가가 나타나지 않았습니다.

또 다른 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 연구의 목적은 600명의 무릎 OA 환자를 대상으로 셀레콕시브 200mg/일과 디클로페낙 150mg/일의 효능과 내약성을 비교하는 것이었습니다. 셀레콕시브와 디클로페낙으로 6주간 치료하는 동안 주요 효능 기준(VAS 및 WOMAC)의 역동성은 위약군보다 더 두드러졌습니다. 동시에, 셀레브렉스와 디클로페낙을 투여받은 환자 간에 효능에 있어 통계적으로 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다. 부작용은 환자의 51%에서 관찰되었습니다(위약군 - 50%, 셀레콕시브군 - 50%, 디클로페낙군 - 54%).

말초 부종, 복부 팽만, 근육통은 위약군보다 셀레콕시브와 디클로페낙군에서 더 빈번하게 관찰되었습니다. 다른 부작용은 셀레콕시브와 위약군에서 동일하게 빈번하게 나타났습니다. 디클로페낙을 복용한 환자에서는 소화기계 부작용이 셀레콕시브군과 위약군보다 더 빈번하게 기록되었습니다(각각 25%, 19%, 18%). 여기에는 소화불량, 설사, 복통, 메스꺼움, 변비가 포함되었습니다. 또한, 디클로페낙군에서는 위약군에 비해 간 트랜스아미나제 수치, 혈청 크레아티닌 수치가 통계적으로 유의미하게 증가했고, 헤모글로빈 농도가 감소했습니다. 셀레콕시브군에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았습니다. 결론적으로 셀레콕시브를 200mg/일 투여하면 무릎 골관절염 증상을 완화하는 효과가 디클로페낙을 150mg/일 투여하면 효과가 동등하지만, 셀레콕시브는 안전성과 내약성 면에서 디클로페낙보다 우수합니다.

배아 발생 중 정상적인 신장 발달과 전해질 균형 유지에 COX-2가 관여함을 시사하는 최근 연구 결과는 셀레콕시브의 신장학적 및 심혈관계 부작용에 대한 더욱 심층적인 연구를 요구합니다. 또한, 또 다른 특정 COX-2 억제제인 로페콕시브에 의해 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제의 혈압 강하 효과가 감소하고, 용량 의존적으로 동맥압이 상승하며 말초 부종이 발생한다는 데이터도 수집되었습니다. 따라서 13,000명 이상의 환자(이 중 약 5,000명은 최소 2년 동안 셀레콕시브를 복용했습니다)를 대상으로 한 50건의 임상 시험 결과를 분석한 A. Whelton 외 연구진(2000)의 데이터는 특히 흥미롭습니다.

가장 흔한 부작용은 말초 부종(2.1%), 동맥 고혈압(0.8%)이었지만, 그 발생은 치료 용량 및 기간에 의존하지 않았습니다. 일반적으로 셀레콕시브를 투여받은 환자에서 말초 부종의 빈도는 위약을 투여받은 환자와 다르지 않았으며 비선택적 NSAID를 투여받은 환자보다 낮았습니다. 부종의 발생은 전체 그룹과 이 합병증에 대한 위험 요인이 있는 환자(예: 이뇨제 요법을 받는 환자) 모두에서 체중 증가나 혈압 상승으로 이어지지 않았습니다. 셀레콕시브와 베타-아드레날린 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제 및 이뇨제 간에는 부정적인 약물 상호작용이 관찰되지 않았습니다. 이러한 모든 데이터는 셀레콕시브가 유리한 위장관 안전성 프로필을 가질 뿐만 아니라 NSAID로 인한 신장 손상 및 심혈관 질환의 위험이 높은 환자에게도 잘 견디는다는 설득력 있는 증거를 제공합니다. 따라서 신장 및 심혈관계 부작용의 발생은 COX-2 억제제의 특정 특성이 아니며 로페콕сіб이나 그 대사산물에 대한 특이성과 관련이 있을 가능성이 높습니다.

예비 분석 결과, NSAID로 인한 중증 위장관 합병증 발생 위험이 있는 환자에서 비선택적 NSAID와 비교하여 셀레콕시브의 약리경제적 이점이 나타났으며, 이는 예방 비용(미소프로스톨 또는 오메프라졸 사용)을 고려한 것입니다. 예를 들어, NSAID 위장병 발생 위험이 없는 류마티스 관절염 환자의 경우 이러한 합병증 발생률은 0.4%입니다. 셀레콕시브가 이 합병증 발생률을 50% 감소시킨다고 가정하면, 500명 중 1명에서만 합병증 1건의 예방이 관찰됩니다. 동시에, NSAID로 인한 합병증 발생 위험이 5%인 고령 환자의 경우, 셀레콕시브 치료는 최대 40명 중 1명에게 합병증 발생을 예방할 수 있습니다. 이는 미국에서 COX-2 억제제(주로 셀레콕시브)를 OA 표준 치료법에 포함시키는 근거가 되었습니다(ACR, 2000).

본 연구의 목적은 OA 약물 치료에 COX-2 억제제인 셀레콕сіб을 포함시켜 치료의 질을 최적화하고, 이것이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 연구하는 것입니다.

49세에서 65세 사이의 골관절염 환자 15명을 대상으로 검사를 진행했으며, 평균 유병 기간은 5.0±2.3년이었습니다. 무릎 관절 손상 유무는 필수 포함 기준이었습니다. X-선 검사 결과 골관절염 환자 10명은 2기, 5명은 3기로 진단되었습니다. 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 경우, 연구 시작 전 최소 7일 동안 휴약기를 두었습니다. 골관절염 환자들은 셀레콕시브를 하루 200mg씩 3개월 동안 투여받았습니다.

골관절염 환자의 치료 효과를 평가하기 위해 Lequesne 지수, VAS에 따른 통증, 그리고 환자와 의사의 평가에 따른 치료 성공률을 평가했습니다. 모든 골관절염 환자는 치료 전후에 SONOLINE Omnia(Siemens) 기기(7.5L70 선형 센서, 주파수 7.5MHz)를 사용하여 종방향 및 횡방향 평면에서 "ortho" 모드로 무릎 관절 초음파 검사를 받았습니다. 초음파 검사 중 관절낭과 활막, 활액, 유리 연골, 골단, 관절 주위 조직의 상태를 층별로 평가했습니다.

삶의 질은 SF-36 설문지를 사용하여 평가되었습니다.

골관절염(OA) 환자에서 셀레콕시브 치료를 시행한 결과, VAS 기준 통증 강도는 54%, 레케스네 지수는 51% 감소했습니다. 환자들은 셀레콕시브 치료의 효과를 매우 좋음과 좋음으로 평가했습니다(각각 9명과 6명).

SF-36 척도 분석 결과, 질병이 환자의 정서 상태, 신체 기능, 그리고 정신 건강에 미치는 영향은 유의미하지 않은 것으로 나타났습니다. 치료에 대한 긍정적인 반응은 다수 관찰되었습니다.

치료 내약성은 의사와 환자 모두 양호 및 매우 양호로 평가했습니다. 환자 1명에서 메스꺼움이, 환자 2명에서 상복부 및 우측 하복부 통증이 관찰되었으며, 환자 1명에서 시력 저하가 관찰되었습니다(안과 의사의 진찰에서 객관적인 변화는 관찰되지 않았습니다).

모든 부작용은 저절로 사라졌으며, 약물 복용을 중단하거나 줄일 필요가 없었습니다.

골관절염 환자의 85%에서 제안된 치료 요법을 통해 통증이 완전히 완화되었고, 이전에 관찰된 활막염(임상 검사 및 초음파 검사 결과)은 어느 환자에게서도 발견되지 않았습니다.

복잡한 치료의 영향으로 환자들은 삶의 질 지표 대부분, 특히 일상 활동과 정서 상태가 크게 개선되었습니다.

콕시브 그룹의 또 다른 대표는 로페콕시브입니다. 일련의 임상 연구에서 골관절염(12.5mg/일 및 25mg/일 용량), 류마티스 관절염(25mg/일) 및 요통 증후군(25mg/일) 환자에서 로페콕시브의 효능이 입증되었습니다. 셀레콕시브 200mg/일 용량(무릎 골관절염 환자 63명)과 로페콕시브 25mg/일 용량(무릎 골관절염 환자 59명)의 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 비교 연구에 따르면, 6주 치료 후 셀레콕시브와 로페콕시브 간에 주요 효능 기준의 긍정적 역학에서 통계적으로 유의한 차이가 발견되지 않았지만(p>0.55), 지표의 변화는 위약군보다 유의하게 높았습니다(p<0.05). 부작용의 전반적인 발생률은 셀레콕시브 그룹과 로페콕시브 그룹에서 비슷했지만, 셀레콕시브 그룹의 위장관 부작용이 유의미하게 적었습니다. 이는 연구된 용량에서 셀레콕시브가 로페콕시브보다 내약성이 더 우수함을 나타냅니다.

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