전격성(악성) 간염

급성 간염은 병인체에 의한 아거대 또는 대규모 간 괴사로 인해 발생하는 급성 간염의 특수한 임상적 형태이며, 진행성 간부전의 복잡한 임상적, 생화학적 증상이 특징입니다.

악성 간염은 급성 간괴사, 독성 간이영양증, 거대 또는 아거대 간괴사, 간이영양증, 급성 황색 간위축증 등 다양한 명칭으로 불립니다. 기존의 모든 명칭이 완전히 성공적이라고 할 수는 없습니다. 왜냐하면 이러한 명칭들은 형태학적 변화(간괴사)를 반영하거나 간 변화의 병인학적 본질을 전혀 포괄하지 못하기 때문입니다(독성 간이영양증). 외국 문헌에서는 이러한 형태, 즉 극심한 경과를 보이는 간염을 지칭하기 위해 "극심한" 간염이라는 용어를 사용합니다. 원칙적으로 이러한 용어는 이의를 제기하지 않지만, "극심한" 또는 "번개"라는 용어는 너무 치명적으로 들립니다. 특히 최근 몇 년 동안 이 질환이 종종 회복되는 것을 고려하면 더욱 그렇습니다.

임상의들 역시 '간이영양실조', '간부전', '문맥뇌병증', '간성뇌병증', '간부전', '간괴사' 등의 용어에 만족하지 못하고 있다.

예를 들어, 대부분의 임상의는 대량 또는 아대량 간 괴사와 진행성 간부전을 동반하는 바이러스성 간염은 임상 증상의 심각성과 높은 사망률을 고려할 때 악성이라고 부르는 것이 더 정확하다고 말합니다. 악성 간염은 중증 간염과 구별할 수 없습니다. 이 두 가지 질환은 질적으로 다른 질환입니다. 임상 증상(악성 간염에서는 다른 간염에서는 나타나지 않는 증상이 관찰됨)과 형태학적(악성 간염에서만 대량, 때로는 완전한 간 괴사가 발견됨) 측면에서 모두 다릅니다. 반면, 악성 간염은 "간부전"이나 "간성 혼수"라는 개념으로 구별할 수 없습니다. "악성 간염"이라는 용어는 바이러스성 간염의 별도의 임상 형태를 지칭하는 데 사용되는 반면, "간부전"이라는 개념은 간 기능 장애를 반영합니다. 악성 간염은 일반적으로 I, II, III도 간부전과 보상성, 아대상성, 비대상성 간부전으로 구분합니다. 간부전과 중추신경계 손상이 동반되는 경우, 일반적으로 간성 혼수라고 합니다. 따라서 간성 혼수는 간부전의 최종 단계인 매우 심각한 증상입니다.

악성 형태는 바이러스성 간염의 합병증으로 해석될 수 없습니다. SP 보트킨은 급성 황색 위축증이 가장 심각한 형태인 "카타르 황달"의 개념에 잘 부합하며, 병인학 및 본질 면에서 카타르 황달과 동일하다고 주장했습니다. 현대적 개념에 따르면, 모든 바이러스성 간염 사례에서, 심지어 가장 경미한 경우에도 간세포가 사멸하여 "미세 간 위축증"이 발생합니다. 이러한 점을 고려할 때, 악성 형태는 바이러스성 간염의 가장 심각한 형태로 간주되어야 합니다.

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악성 간염의 원인

간에서 급성 질환이 발병할 수 있는 요인으로는 간영양성 바이러스가 주로 꼽힙니다. 이들은 A형, B형, C형, D형, E형 간염의 원인이며, 악성 간염 발병에서 차지하는 비중은 60~70%입니다.

헤르페스 바이러스 1, 2, 4, 5, 6형은 급성 간염의 원인균으로 확인될 수 있습니다.

전격성 간염은 알코올, 버섯, 산업 독극물, 약물(항우울제, 항결핵제, 파라세타몰 등) 중독으로 인한 독성 간 손상과 함께 발생할 수 있습니다. 윌슨-코노발로프병이나 지방간염과 같은 일부 대사 질환이 전격성 간염을 유발하는 경우도 있습니다. 여러 연구자에 따르면, 전격성 간염의 20~40%는 아직 원인이 밝혀지지 않았다는 점에 유의해야 합니다.

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병태생리학

악성 간염에서 간괴사는 발현 정도와 유병률에 따라 거대 괴사 또는 준거대 괴사로 나타날 수 있습니다. 거대 괴사에서는 거의 모든 상피가 사멸하거나 소엽 주변부의 작은 세포 경계가 보존됩니다. 준거대 괴사에서는 대부분의 간세포가 파괴되며, 주로 소엽 중심부에서 발생합니다.

간 괴사는 급성 또는 아급성으로 발생할 수 있습니다. 바이러스성 간염의 경우, 일반적으로 임상 증상이 가장 심한 시기인 발병 5일에서 14일 사이에 관찰됩니다. 드물게는 발병 초기, 황달이 나타나기 전(급성형)이나, 발병 3~4주차(아급성형)에 심각한 간 괴사가 발생하기도 합니다.

병리학적 검사 결과, 간의 급성 괴사가 관찰되었으며, 질량이 거의 절반으로 감소하고 주름지고 축 늘어진 피막이 형성되었습니다. 간은 수술대 위에 펼쳐진 것처럼 보였고, 조직은 쉽게 찢어졌습니다. 절편은 담즙과 순환 장애(강조 표시된 육두구)로 인한 조직 침윤으로 인해 황토색 또는 짙은 붉은색의 광범위한 영역을 보였습니다. 조직학적 검사 결과, 파괴되고 붕괴된 간질의 광범위한 영역이 관찰되었으며, 소엽 주변을 따라 간 상피의 작은 경계만 보존되어 있었습니다. 재생 과정은 관찰되지 않았거나 미미했습니다. 간질과 세망내피세포는 일반적으로 괴사를 일으키지 않습니다. 괴사 변화가 매우 심하여, 마치 시체에서 간이 완전히 자가분해된 것처럼 보일 수 있습니다.

이 영상은 일반적으로 질병 발생 6~8일째에 사망한 사례에서 관찰됩니다. 이후 사망한 경우, 간의 크기도 감소하고 축 늘어져 있지만, 다소 탄력 있는 형태를 보이며, 단면은 작고 움푹 들어간 붉은색 부분과 다소 불룩한 노란색 부분이 번갈아 나타나 얼룩덜룩하게 보입니다. 조직학적 검사 결과, 간 실질의 이영양성 변화 유병률이 다양한 광범위한 영역에서 관찰되며, 세포 파편이 점진적으로 제거되다가 실질이 완전히 파괴되는 양상을 보입니다.

아급성 괴사에서는 간이 일반적으로 치밀하며 장기 질량은 유의미하게 감소하지 않습니다. 현미경적으로는 괴사 과정에 소엽이 점진적으로 관여하여 다양한 부위에서 형태학적 변화의 이질성이 관찰됩니다. 괴사성 괴사 및 아괴사성 괴사와 함께 일부 소엽에서는 남아 있는 간세포의 활발한 재생이 관찰되며, 재생 세포는 주로 문맥로 주변에 국한되고 결합 조직의 증식과 실질 구조의 파괴가 동반됩니다. 세포 재생 영역에서는 간세포의 특이한 미세 소적 비만이 관찰되며, 크기가 증가하고 중심부의 핵은 보존됩니다. 간의 각 부위에서 발생하는 과정은 서로 다릅니다. 특히 큰 혈관 근처의 중심부, 특히 주변부에서는 병리학적 과정의 진행 속도가 주변부의 변화보다 빠릅니다. 또한, 간 좌엽이 우엽보다 일반적으로 더 많이 영향을 받습니다. 급성 간괴사가 장기간(5~6개월 이상) 지속되면 괴사후 간경변증의 증상이 나타납니다.

악성 간염에서는 간뿐만 아니라 신장, 비장, 뇌 및 기타 장기에서도 이영양성 변화가 발견됩니다. 간성 혼수로 사망한 환자의 경우, 신장에서 다양한 정도의 지방 및 단백질 이영양증이 발견되며, 신장 상피의 광범위한 괴사까지 나타납니다. 비장에서는 충혈, 망상 과형성, 치수의 골수증이 관찰됩니다. 뇌에서는 신경 세포, 신경교세포 혈관벽의 심각한 이영양성 변화가 나타나며, 주로 피질, 피질하 줄기 영역, 소뇌에 국한됩니다. 일부 사례에서는 간성 혼수로 사망한 소아의 뇌 조직 검사에서 기저핵 주변, 연질막, 백색 피질하 물질에 세포 혈관주위 침윤이 관찰됩니다. 순환 장애, 정체, 혈관주위 부종, 사망에 이르게 하는 대교세포의 심각한 이영양성 변화, 그리고 미세아교세포가 일반적으로 관찰됩니다. 일부 아급성 이영양증 사례에서는 대교세포의 증식성 변화가 관찰됩니다. 뇌의 형태학적 변화는 일반적으로 간 조직의 급속한 붕괴와 관련된 독성 효과와 관련이 있습니다.

일부 환자에게 간염이 악성으로 진행되는 이유는 무엇입니까?

이 질문은 매우 복잡합니다. 급성 간염은 거의 어린아이, 특히 생후 2~6개월의 미숙아에게만 발생한다는 점을 고려할 때, 면역 체계의 불완전성과 간 실질의 분화가 충분하지 않은 상태에서 발생하는 대사 과정의 특별한 민감성이 결정적인 요인이라고 추정할 수 있습니다.

또한, 아이는 1세가 될 때까지 특히 빠른 성장을 경험하고 간의 질량이 증가한다는 사실을 고려해야 합니다. 이는 신진대사 과정의 강도와 그에 따른 취약성 증가를 미리 결정합니다.

바이러스성 간염의 진행에 악영향을 미치는 요인 중 하나는 병원균의 높은 감염력일 수 있습니다. 심각한 간 괴사로 사망한 모든 소아는 B형 간염 또는 B형 및 D형 간염 진단을 받았으며, 정맥 혈장이나 수혈을 통해 감염되었고, 때로는 여러 차례 감염되기도 했습니다. 즉, 감염 정도가 매우 심각했습니다.

악성 간염 소아 환자의 혈청에서 HBsAg가 검출되지 않는다는 것은 언뜻 보기에 역설적으로 보입니다. 저희가 검사한 36명의 중증 간괴사 환자 중 9명에서 HBsAg가 검출되었습니다. 더욱이, 이 환자들의 항원은 발병 초기 며칠 동안만 확인되었으며, 이후 혼수상태 전과 혼수상태 기간에는 더 이상 검출되지 않았습니다. 이러한 결과는 바이러스 증식의 형태학적 기질 역할을 하는 간 실질이 완전히 파괴되었기 때문으로 설명될 수 있습니다.

급성 간염의 경우 심하게 손상된 간세포에서 HBsAg가 약하게 합성되고 혈액으로 공급이 부족하기 때문에 항원이 과잉(경증 및 중등도 형태에서 발생)되는 대신 해당 항체(anti-HBe, anti-HBs 및 anti-HBV)가 과잉됩니다.

따라서 본 연구를 통해 바이러스성 간염의 면역병인에 대한 이해를 심화할 수 있었습니다. 감염된 간에 대한 과면역 공격이 악성 간염 발병에 어느 정도 영향을 미친다는 점을 고려할 수 있었습니다. 바이러스와 항체 복합체의 작용이 대규모 간괴사 발생의 결정적인 요인으로 여겨질 수 있는 근거도 있습니다. 바이러스와 간세포의 긴밀한 상호작용 기전에서 지질 과산화의 활성화 과정과 리소좀 가수분해효소의 작용이 주요 역할을 합니다.

우리가 제안하는 가설은 심각한 형태의 바이러스성 간염에 대한 병인학적 치료법을 구축하는 기초가 될 수 있으며, 이 질병의 병인에 대한 심층 연구를 위한 출발점이 될 수 있습니다.

악성 간염은 어떻게 발생하나요?

간영양 바이러스의 역할

악성 종양의 발병 기전은 여전히 어렵고 잘 이해되지 않고 있습니다. 무엇보다도, 간 실질의 눈사태처럼 통제되지 않는 붕괴의 기저에는 무엇이 있는지, 바이러스와 자가면역 공격 요인이 이러한 붕괴에 어떤 역할을 하는지, 그리고 세포 용해와 자가 용해의 주요 기전은 무엇인지에 대한 질문에 답하기는 쉽지 않습니다.

우리는 간영양 바이러스의 지속성에 대한 포괄적인 연구, 지질 과산화에 대한 연구, 리소좀 가수분해효소의 활동, 그리고 간 조직에 대한 특정 항체와 자가항체의 고정에 대한 연구를 바탕으로 이러한 질문에 답하려고 시도했습니다.

전격성 B형 간염 환자에서 분리된 HBV에서는 C 유전자의 프리코어(pre-core) 및 코어(core) 영역, 그리고 중합효소(polymerase) 유전자에서 여러 개의 고유한 돌연변이가 양성 변이형 환자보다 유의미하게 더 자주 검출됩니다. 또한, 전격성 B형 간염 환자에서 높은 빈도로 HBV 유전체의 완전한 프리코어(pre-82) 영역 합성 이상이 관찰됩니다.

급성 B형 간염 환자에서는 돌연변이 HBVe-음성 균주가 가장 많이 검출된다는 증거가 있습니다.

급성 바이러스성 간염에서 악성 형태가 발생할 경우, 병원균의 돌연변이 균주 외에도 혼합 감염이 매우 중요합니다. 예를 들어, B형 간염 바이러스와 D형 간염 바이러스의 동시 감염, 또는 만성 HBV 보균자나 만성 B형 간염 환자에서 D형 간염 바이러스의 중복 감염은 급성 간염의 발생 빈도가 매우 높을 수 있습니다.

연구에 따르면 B형 간염과 D형 간염이 동시에 감염된 경우, 환자의 14%는 경증, 18%는 중등도, 30%는 중증, 52%는 악성으로 나타났습니다.

HBV 바이러스의 만성 보균자에게서 D형 간염의 급성 감염이 관찰 결과의 42%에서 확인되었습니다.

간 전문의들의 일반적인 견해에 따르면, 급성 간염은 주로 B형 간염과 D형 간염에서 발생하지만, C형 간염에서 악성 간염이 발생한 사례가 보고된 사례도 있습니다. 그러나 급성 간염에서는 HCV 유전체가 B형 간염 바이러스와 동시에 검출되는 경우가 더 흔합니다.

장내 A형 및 E형 간염은 비교적 드물게 급성 형태로 발생할 수 있습니다.

E형 간염 바이러스는 E형 간염이 만연한 지역의 임산부에게 급성 간염의 발생률이 높으며, 발생률은 20~40%에 이릅니다.

A형 간염은 악성 종양으로 발전할 가능성이 있어서 노인에게 가장 위험합니다.

급성 또는 아급성 거대 간 괴사의 발생 기전은 간학에서 가장 복잡하면서도 연구가 부족한 분야 중 하나입니다. 대부분의 현대 간 전문의들은 거대 간 괴사의 발생을 세포용해증후군과 연관 짓습니다. 세포용해증후군은 일반적으로 간세포의 모든 변화로 이해되며, 공격적인 요인(주로 간친화 바이러스)에 의한 간세포 손상에 대한 반응으로 발생하는 간의 조직학적, 생화학적, 체액성 질환을 반영합니다.

이 논문은 지질 과산화, 리소좀 단백질 분해 효소의 역할, 면역 상태 및 자가면역 과정에 대한 연구를 바탕으로 간괴사의 발병 기전을 제시하고자 합니다.

지질 과산화 및 세포 용해 증후군

다양한 세포 손상의 주요하고 가장 초기의 징후는 세포막의 변화이며, 이러한 장애의 원인 중 지질 과산화가 가장 먼저 나타나는 징후 중 하나로 알려져 있습니다.

과산화는 모든 세포와 다양한 세포막 구조에서 발생합니다. 이 과정은 병리학적 조건에서 사슬 형태의 자유 라디칼 특성을 지닙니다. 생리학적 조건에서는 과산화를 조절하는 전체 시스템이 존재하기 때문에 이러한 현상이 발생하지 않습니다. 내인성 과정의 낮은 농도는 일반적으로 주로 조직 항산화제(토코페롤, 글루코코르티코이드 등), 자유 라디칼을 생성하지 않고 지질 과산화물을 분해하는 글루타티온 퍼옥시다제의 존재, 그리고 엄격하게 정렬된 세포 구조에 의해 조절됩니다. 그러나 다양한 병리학적 조건에서 항산화제의 억제 효과가 감소하거나 세포의 구조적 구성이 변화하면 과산화가 급격히 가속화되어 "폭발적"이고 위험한 특성을 지니게 됩니다.

지질 과산화를 연구하기 위해, 동역학적 방법을 사용하여 혈청의 화학 발광, 즉 2가 철 이온에 의해 개시되는 매우 약한 발광을 측정했습니다. Yu. A. Vladimirov 외(1969)에 따르면, 이러한 발광은 과산화물 라디칼의 재조합에 기인하므로, 그 강도가 지질 과산화 속도를 특징짓습니다. 후자의 활성은 생성된 최종 생성물인 말론디알데히드(MDA)의 양으로도 추정했습니다. 혈청의 지질 스펙트럼은 Yu. A. Byryshkov 외(1966); Yu. E. Veltishev 외(1974)가 수정한 고정 겔에서 박막 크로마토그래피를 사용하여 연구했습니다. 이 기술을 사용하면 인지질, 유리 콜레스테롤, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 콜레스테롤 에스테르, 그리고 NEFA를 확인할 수 있습니다. 간단한 합산을 통해 총 콜레스테롤 및 총 지질 수치를 계산하고 콜레스테롤 에스테르화 계수를 도출할 수 있습니다.

바이러스성 간염 급성기에는 혈청 내 지질 과산화 지수가 유의하게 증가하고 혈청의 초미세광이 증가하는 것으로 나타났습니다. 검출된 질환의 발현 정도는 질병의 중증도에 따라 직접적으로 달라집니다.

간이영양증이 발생하는 동안, 즉 간 크기가 급격히 감소하는 시기에 높은 지질 과산화율이 관찰됩니다. 간 혼수 상태가 진행되는 동안 일부 환자에서는 이러한 과산화율이 감소하는 경향을 보입니다. 동시에, 심부 간 혼수 상태에서는 화학발광 강도가 급격히 감소(혼수 전 단계의 3배)하고, MDA 함량은 다소 감소한 후 다시 증가하여 간괴사 발생 초기의 중증 간괴사에서 관찰되는 수치에 근접합니다. 간괴사 말기의 이러한 변화는 간 실질의 완전한 파괴 및 파괴와 관련이 있는 것으로 보입니다. 바이러스성 간염에서 지질 과산화 과정은 혈청 지질 스펙트럼의 유의미한 변화를 배경으로 더욱 강화됩니다. 급성기에는 모든 형태의 질병에서 중성지방, 인지질, NEFA, 베타-지단백질, 유리 콜레스테롤의 함량이 증가하고 동시에 콜레스테롤 에스테르화 계수는 감소합니다.

이러한 질환의 심각도와 과산화 지수는 질병의 심각도에 직접적으로 의존합니다. 경증의 경우 중성지방, 인지질, 모노 및 디글리세리드, 유리 콜레스테롤 및 총 지질 함량이 44~62% 증가하는 반면, 중등도 및 중증의 경우 정상 수준 대비 70~135% 증가합니다. PEFA 함량은 훨씬 더 크게 증가합니다. 경증의 경우 PEFA 함량은 정상 수준의 2.8배, 중증의 경우 4.3배를 초과합니다. 또 다른 의존성은 콜레스테롤 에스테르의 역학을 특징짓습니다. 경증의 경우 PEFA 함량은 정상 범위 내에 있지만, 중증의 경우 정상 수준보다 40.2% 낮습니다. 총 콜레스테롤 수치는 질병의 심각도와 상관 관계가 없습니다. 모든 형태에서 총 콜레스테롤 수치는 유리 분획의 증가로 인해 16~21% 증가합니다. 경증의 경우 PEFA 함량은 정상 수준의 1.6배, 중증의 경우 2.2배 증가합니다. 질병의 형태가 심각할수록 콜레스테롤 에스테르화 계수는 감소합니다.

대규모 간괴사가 진행됨에 따라 베타-지단백질, 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드의 함량이 급격히 감소하는 동시에 인지질과 PEFA를 제외한 다른 지질 분획은 적당히 감소하며, 간 혼수상태가 진행됨에 따라 그 함량이 더욱 증가합니다.

질병의 역학에서 지질 과산화 지수를 혈청 지질 스펙트럼과 비교할 때, 한편으로는 지질 과산화 강도와 다른 한편으로는 NEFA, 모노 및 디글리세리드, 인지질, 트리글리세리드의 함량 사이에 직접적인 상관관계가 나타납니다. 이러한 지질 분획의 지수가 높을수록 혈청의 발광이 강렬하고 MDA의 함량이 높습니다.

많은 저자는 지질 과산화 과정을 증가시키는 요인 중 하나로 저산소증을 포함시켰습니다.

저산소증이 발생하면 세포막 구조가 부분적으로 파괴되고, 환원된 철분이 축적되며, 지질 과산화가 증가할 수 있는 조건이 조성됩니다.

연구에 따르면 바이러스성 간염 환자에게 저산소증이 관찰되었습니다. 저산소증의 정확한 원인은 아직 규명되지 않았습니다. 산화-환원 과정의 활성 감소로 인해 간의 국소 순환 장애와 조직 저산소증을 동반한 순환 저산소증이 발생하는 것으로 추정됩니다. MV 멜크는 중독 정도와 저산소증의 중증도 사이에 직접적인 연관성을 확립했습니다.

저산소증, 철분, 불포화 지방산의 축적, 지질 스펙트럼의 현저한 변화 등의 현상은 바이러스성 간염에서 지질 과산화가 증가하는 데 필요한 조건을 만들어냅니다.

지질 과산화를 촉진하는 데 있어 중요한 요인 중 하나는 항산화 시스템, 즉 산화 과정 억제 인자의 교란입니다. 생리적 조건에서 항산화제는 지질 과산화의 강도를 감소시킵니다. 일부 연구자들은 항산화 특성을 토코페롤이나 스테로이드 호르몬과 같은 특정 물질과 연관시킵니다. 다른 연구자들은 항산화 특성이 지질 성분의 총합에 내재되어 있으며, 이들의 상호 작용이 항산화 특성의 변화를 초래한다고 생각합니다.

설프하이드릴(SH)기가 풍부한 물질은 지질 과산화 생성물의 손상 효과를 중화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 바이러스성 간염에서는 설프하이드릴기의 함량이 급격히 감소하기 때문에 이러한 독성 과산화물을 중화하는 기전이 나타나지 않습니다. 특히 혈청 내 SH기 농도가 매우 낮은 경우 치명적인 결과를 초래하는 심각한 간 괴사가 관찰됩니다. 결과적으로, 바이러스성 간염에서 세포막 손상을 유발하는 지질 과산화 증가와 독성 과산화물의 축적은 항산화 시스템의 활성 감소와 관련이 있습니다.

따라서 수행된 연구를 통해 바이러스성 간염에서 지질 대사에 상당한 장애가 존재함을 확인할 수 있었으며, 그 핵심은 혈청 내 NEFA, 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 유리 콜레스테롤 함량 증가와 지질 과산화 과정의 증가에 있습니다. 이러한 장애는 간 병리 과정의 심각성에 비례합니다. 바이러스가 간 상피 세포에 침투하여 세포 기질과 상호작용함으로써 연쇄 라디칼 반응이 발생하고, 이는 세포막의 가장 중요한 구성 요소인 지질 과산화의 개시제 역할을 한다고 추정할 수 있습니다. 이 경우 생성된 히드록시기는 생체막의 소수성 장벽에 "구멍"을 형성합니다. 우선, 수소, 칼륨, 나트륨, 칼슘 이온에 대한 세포막의 투과성이 증가합니다. 세포는 효소를 포함한 생물학적 활성 물질을 손실하고, 간세포의 생물학적 잠재력은 감소합니다. 리소좀 단백질 분해효소가 활성화되어 간 실질이 죽는 최종 단계가 될 수 있습니다.

리소좀 단백질 분해 효소와 자가분해 증후군

리소좀은 60개 이상의 가수분해 효소(카텝신 A, B, D, C 포함)를 함유하고 있으며, 이 효소들은 모든 주요 계열의 생물학적 활성 화합물을 분해하여 세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 그러나 오늘날 리소좀은 세포 생명에 필요한 모든 것을 담고 있는 "주머니"와 같다는 것이 지배적인 생각입니다.

세포 내 단백질 분해는 면역 반응, 생리 활성 물질의 합성 및 분해에 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 산성 가수분해효소는 일부 효소의 동형체 형성과 단백질성 호르몬 물질(티록신, 인슐린 등) 생성에 관여하는 것으로 나타났습니다. 생리적 조건 하에서 리소좀에서 일어나는 반응은 제한적인 자가분해로 특징지어지며, 이는 지속적인 세포 재생 과정의 필수적인 부분입니다. 기능적으로 부적합한 세포의 박리 및 용해 과정을 가속화하는 리소좀과 리소좀 효소의 역할에 대한 많은 데이터가 수집되었습니다. 이 과정에서 방출되는 에너지와 가소성 물질은 새로운 세포 구조의 형성에 사용됩니다. 따라서 리소좀은 세포 내 재생을 위한 "길을 열어" 세포를 분해 산물로부터 해방시킵니다. 리소좀 내에서 산성 가수분해효소를 구조적으로 분리하는 것은 세포 내 단백질을 자체 효소의 파괴적인 작용으로부터 생리적으로 보호하기 때문에 생물학적으로 매우 중요합니다. 세포 내 단백질 분해 억제제의 존재는 추가적인 보호 효과를 제공합니다. 현재 카텝신 B, C, D 및 기타 단백질 분해 효소의 억제제가 알려져 있습니다.

환경의 pH, 칼슘 및 나트륨 이온의 농도는 중요한 역할을 할 수 있습니다. 리소좀 가수분해효소는 pH가 산성으로 변할 때 특히 쉽게 활성화됩니다. 산성 환경에서는 가수분해효소가 활성화될 뿐만 아니라 단백질 기질의 변성을 촉진하여 리소좀 효소에 의한 분해를 용이하게 하기 때문입니다. 리소좀 막의 상태는 리소좀 가수분해효소 활성화에 특히 중요합니다. 막의 투과성이 증가하거나 막이 파열될 경우 효소와 기질 간의 접촉이 특히 용이해질 수 있습니다. 이 경우 산성 가수분해효소는 세포질로 확산되어 세포의 가수분해 분해를 유발할 수 있습니다. 바이러스성 간염, 특히 심각한 간 괴사를 동반한 경우 유사한 조건이 생성될 것으로 추정됩니다.

수행된 연구를 통해 소아 바이러스성 간염 환자의 혈청 단백질 분해 및 항단백질 분해 활성 체계에 매우 중요한 변화가 있음을 확인할 수 있었습니다. 이러한 변화의 핵심은 질병의 급성기에 산성 RNase, 류신 아미노펩티다제, 카텝신 D, C, 그리고 그보다 덜하지만 카텝신 B의 활성이 규칙적으로 증가한다는 것입니다. 동시에, 이들의 억제제인 α2-마크로글로불린의 활성은 현저하게 감소하는 경향을 보입니다.

주목할 만한 변화는 경증보다 중증 질환에서 더욱 두드러진다. 질환의 임상 증상이 감소하고 간 기능이 회복됨에 따라 리소좀 효소의 활성은 감소하는 반면, α2-마크로글로불린의 활성은 증가하여 회복기에는 정상 수치에 근접하지만, 이는 경증 질환에서만 나타난다.

리소좀 효소의 활성 증가는 리소좀 막의 투과성, 즉 단백질 분해 효소의 "저장"이 급격히 증가함을 나타냅니다. 바이러스에 감염된 간 실질에 대한 효소의 파괴 작용 조건이 조성됩니다. 그러나 대규모 괴사가 발생하지 않은 경우, 리소좀 가수분해효소의 파괴 작용은 세포의 구조적 조직이 보존되어 있고, 최적의 환경 조건(pH, K+, Ca2+, Na2+ 등)이 부재하며, 억제 시스템의 억제 효과도 없는 것으로 보입니다.

간 실질의 심부 이영양증 과정으로 인한 거대 및 아대괴사에서는 리소좀 단백분해효소 억제제인 α2-마크로글로불린의 합성이 특히 급격히 감소하고 pH가 산성 쪽으로 이동하는 것이 관찰되며, 이는 리소좀 액포에서 산성 가수분해효소가 활성화되어 방출되기 위한 최적의 조건이 형성됨을 의미합니다. 이러한 작용의 최종 단계는 간 실질의 자가분해일 수 있습니다.

괴사 초기 단계인 "살아있는 세포"-"죽은 세포" 단계에서는 효소에 의한 단백질의 "공격성" 증가와 단백질 분해 효소의 활성 증가로 인해 자가분해 과정이 강화됩니다. 더 깊은 괴사(주로 "죽은 세포"-"괴사성 세포" 단계)에서는 단백질 분해 효소의 활성이 자체 분해로 인해 감소합니다. 또한, 단백질 분해 효소가 단백질에 영향을 미치는 능력이 급격히 감소하여 단백질 응고가 일어나고 안정적이고 용해도가 낮은 화합물이 형성될 수 있습니다. 바이러스성 간염에서는 괴사, 응고, 단백질 분해 과정 사이에 복잡한 상호작용이 존재합니다. 세포 내에서 괴사와 단백질 분해는 동시에 진행되어 서로 강화되는 것으로 보입니다. 이 경우, 단백질 분해 효소는 세포 구조의 물리화학적 상태를 변화시켜 세포 변성을 유발할 수 있으며, 이는 결국 단백질 분해를 증가시킵니다. 악순환이 형성되어 간세포는 자체 단백질 분해 시스템의 "희생자"가 됩니다.

혈액 내 트립신 유사 단백질 분해효소의 활성을 측정한 결과 분석에서 중요한 결론이 도출되었습니다.

바이러스성 간염의 경우, 급성기에는 트립신 유사 단백질 분해효소의 활성이 정상보다 낮게 나타나며, 중증에서는 전혀 확인되지 않습니다. 트립신 유사 단백질 분해효소의 활성 감소는 혈청 내 트립신 유사 단백질 분해효소 억제제인 1-항트립신 함량이 특히 급격히 증가하기 때문으로 설명할 수 있습니다. 1-항트립신의 활성은 경증에서는 정상보다 0.5~2배, 중증에서는 2~3배 높습니다.

바이러스성 간염의 임상 증상이 완화되고 간 기능 검사가 정상화됨에 따라 트립신 유사 단백분해효소 억제제의 활성은 감소하는 반면, 혈청 단백분해효소의 활성은 증가하여 정상 수준에 근접합니다. 트립신 유사 단백분해효소는 중증도와 관계없이 발병 15~20일째에 완전히 정상화되고, 억제제는 발병 25~30일째에 경증의 경우에만 정상화됩니다.

혼수상태 전단계, 특히 혼수상태의 급성 간염 환자의 경우 트립신 유사 단백질 분해효소의 활성이 급격히 증가하는 반면, 억제제의 활성은 급격히 감소합니다.

우리는 바이러스성 간염의 호전 과정에서 α1-항트립신 활성의 증가를 트립신 유사 단백질 분해 효소(트립신, 칼리크레인, 플라스민 등)의 활성을 억제하기 위한 보호 반응으로 간주하는 경향이 있습니다. 이러한 입장은 간 괴사를 동반하지 않는 경증, 중등도 및 중증 형태의 혈청 단백질 분해 효소의 낮은 활성 수치에 의해 확인됩니다.

대규모 간괴사, 간성 혼수 발생 및 이후 사망 환자에서는 다른 양상이 관찰됩니다. 이러한 경우, 억제제 활성의 급격한 감소와 함께 혈중 트립신 유사 단백분해효소 활성도 급격히 증가하여 병리학적 작용에 최적의 조건을 조성합니다. 트립신 유사 단백분해효소 활성 증가는 전구체인 생물학적 활성 물질인 키닌(브라디키닌, 칼리딘)의 생성 증가로 이어지며, 이는 혈관벽의 투과성을 급격히 증가시키고 혈압과 이뇨 작용을 저하시키며 통증, 천식, 심계항진을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 혈중 단백질 분해 효소에 의해 활성화되는 키닌이 간성 혼수의 발병 기전, 특히 바이러스성 간염에서 출혈성 증후군의 발생에 중요한 역할을 한다고 믿을 만한 충분한 근거가 있습니다. 따라서 바이러스성 간염의 급성기에 리소좀 막의 투과성이 증가함에 따라 조직 산성 단백질 분해 효소인 RNase의 활성이 혈청에서 급격히 증가합니다. 류신 아미노펩티다제(LAP), 카텝신 B 및 C. 바이러스성 간염의 경과가 양호한 경우 단백질 분해 효소의 파괴적 작용은 간세포의 구조적 조직이 보존되고, α1-항트립신과 α2-마크로글로불린이 충분히 생성되며, 최적의 환경 조건(pH, 이온 농도 등)이 없는 경우에 제한됩니다.

악성 형태에서는 간 실질의 심부 파괴 과정, 세포 내 구조의 조직 파괴, 그리고 단백질 분해 억제제 함량의 급격한 감소로 인해 리소좀 액포에서 산성 가수분해효소가 방출되어 간세포 내 단백질 기질에 파괴적인 영향을 미치는 최적의 조건이 조성됩니다. 이는 pH가 산성으로 이동하고 간세포에 나트륨과 칼슘 이온이 축적됨으로써 어느 정도 촉진됩니다. 급성 간염 환자에서 리소좀 가수분해효소 작용의 마지막 단계는 간 실질의 자가분해로, 자체 단백질이 아미노산과 펩타이드와 같은 더 단순한 물질로 분해됩니다. 임상적으로 이는 간의 크기와 간 실질의 질량 감소, 중독 증상의 급격한 증가, 그리고 간성 혼수 상태로 나타납니다. 심각한 간 혼수상태 동안 간의 크기가 급격히 감소한 후 리소좀 효소의 활동이 0으로 감소하는 것은 간세포의 리소좀 장치가 완전히 파괴되어 기능적 활동이 중단되었음을 나타냅니다.

이는 대량 또는 준대규모 간괴사를 동반한 바이러스성 간염에서 리소좀 가수분해효소의 주요 병인학적 의미인 듯합니다.

대량 간괴사의 발병기전에서 세포 면역의 역할

세포 면역 반응은 바이러스성 간염의 진행 과정을 결정하는 데 매우 중요한 것으로 알려져 있습니다. 바이러스에 의한 간세포 손상과 바이러스 단백질 합성을 위한 간세포 재편의 결과로 간세포에 대한 자가면역 반응이 발생하며, 병리학적 과정은 세포성 자가면역 반응이 우세한 지연형 과민증으로 발전하는 것으로 알려져 있습니다. 후자의 핵심은 바이러스와 간세포의 상호작용으로 인해 바이러스 유도 항원이 간세포 표면에 나타나고, 이러한 새로운 결정인자를 인식하는 T 세포가 감염된 간세포를 파괴한다는 것입니다. 바이러스는 세포에서 방출되어 다른 간세포를 감염시킵니다. 결과적으로 간세포는 스스로 죽는 대가를 치르고 바이러스로부터 해방됩니다. 또한, 손상된 간세포가 T 세포를 자극하여 B 세포를 활성화시키고, B 세포는 간 특이적 지단백질을 포함한 간세포 표면 항원에 반응합니다. 온전한 간세포막의 정상적인 구성 요소로 여겨지는 이 거대지단백질에 대한 항체 합성이 일어납니다. 이 항체는 간에 도달하여 간세포 표면에 결합합니다. 괴사로 이어지는 가장 유력한 기전은 보체 결합이므로, K 세포의 활성화 또한 추정됩니다. 이러한 개념에 따르면, 중증 바이러스성 간염의 병리학적 과정은 바이러스의 복제 및 세포독성 효과보다는 면역 적격 세포의 항원 결정인자 반응에 의해 발생합니다.

HM Veksler 등은 B형 간염 환자의 생검 간 조직을 배양하여 재생 간세포를 배양한 후, 림프구의 세포독성 기능을 연구했습니다(1973). 이 연구 결과, 급성 바이러스성 간염 환자의 55%와 간경변 환자의 67%에서 림프구가 간세포에 뚜렷한 세포독성 효과를 나타냈습니다. 또한, HBsAg이 풍부한 혈청과 정제된 HBsAg 제제는 생검 간 조직과 담관 배양에서 세포 증식을 촉진했습니다.

이러한 연구 결과를 바탕으로, 간병학자들은 대규모 간괴사 발생에 가장 중요한, 결정적인 요인은 아니지만, 바이러스의 면역원성 항원 결정인자와 관련된 면역적격 세포의 활성이라고 믿기 시작했습니다. 결과적으로, 심각한 형태를 포함한 바이러스성 간염은 면역적격 세포의 반응으로 인해 발생하는 면역 질환으로 간주될 수 있습니다. 대규모 간괴사 환자의 경우, 특히 활성이 있는 완전한 바이러스 입자가 간세포에서 우세하다고 가정해야 합니다. 이러한 관점에 따르면, 간괴사 발생의 주요 기전은 면역 세포용해로, 간 실질 덩어리가 사멸하는 것입니다. 대부분의 간염 환자에서 간 특이 지단백질에 대한 감작 징후가 발견되므로, 간세포막 항원에 대한 감작 기전은 모든 유형의 간염에 공통적인 주요 자가면역 과정으로 간주되기 시작했으며, 이는 장기적인 간 손상의 원인이 될 가능성이 높습니다.

그러나 이러한 자료에도 불구하고, 많은 간병학자들은 세포독성과 관련하여 얻은 결과를 해석하는 데 신중합니다. 사실 림프구 세포독성 현상은 보편적으로 널리 퍼져 있는 과정이며, 반드시 질병의 발병 기전의 주요 연결 고리로 간주되어서는 안 됩니다. 또한, 전격성 광범위 간괴사로 사망한 환자의 경우, 부검 및 형태학적 검사에서 대량 림프구 침윤을 확인할 수 없다는 사실도 고려해야 합니다. 동시에, 괴사된 간 상피의 연속적인 영역이 흡수나 림프단핵구의 공격 없이 드러납니다.

연구 결과에 따르면 B형 간염 급성기에는 표면 HBs 항원과 바이러스 내막과 관련된 E 항원이 모두 혈액에서 검출되었습니다. E 항원의 순환은 수명이 짧고(질병의 첫 2주 동안) 나중에 항체인 anti-HBE가 나타납니다. 일반적으로 e 시스템의 구성 요소인 HBeAg와 anti-HBe는 검사 대상자의 33.3%에서 검출되었습니다. 혈액에서 HBsAg의 순환은 더 길었습니다(평균 31일). 동시에 중등도 환자의 HBsAg 역가는 경증 환자보다 높았습니다. HBsAg에 대한 항체는 검출되지 않았습니다. 악성 변이형 간염의 경우, 질병 초기에 e-system 검사를 받은 대부분의 사람들은 HBeAg 및 HBsAg와 함께 혈액에 나타났지만, 혼수상태와 전혼수가 진행됨에 따라 혈액에서 바이러스 항원이 더 이상 검출되지 않습니다.바이러스 성분의 순환을 배경으로, B형 간염의 역학에서 림프구 아형의 정량적 비율의 변화가 관찰됩니다.따라서 질병의 첫 번째와 두 번째 10년, 즉 질병이 가장 심할 때, 질병의 모든 형태에서 E-POC 수치는 백분율과 절대값 모두에서 크게 감소합니다.네 번째 10년 동안, 경증 및 중등도 형태에서 E-POC의 양은 정상 값으로 증가하고, 질병의 중증 형태에서 이 기간의 E-POC 함량은 아직 정상화되지 않았으며, 47.5 ± 6.2%(1354.9 ± 175.3 cells / mm ³ )에 이릅니다. B세포 함량은 경증 형태의 간염에서만 최고조에 달했을 때 안정적으로 증가하고, 중등도 및 중증 형태에서는 정상 범위 내에서 변동합니다. 중증 형태의 환자에서 조기 회복기에 이르면 B세포 함량이 질병 최고조의 383.9±33.2세포/mm3에 비해 525.4±98.9세포/mm3로 증가합니다 ^(p < 0.05 g). 일반적으로 B세포 함량의 역학은 건강한 소아의 역학과 비교하여 질병의 주기적 과정 동안 작은 변동이 특징이었습니다. 간염 최고조에 T세포와 B세포 수용체가 없는 림프구(null cells)의 함량은 모든 형태의 질병에서 정상 수준을 2배 이상 초과합니다. 조기 회복기에는 null cells 수준이 질병의 경증 및 중증 형태에서 상당히 높은 상태로 유지됩니다.

TT 세포, T 세포, B 세포(TM 세포 및 TG 세포) 간의 관계를 조절하는 T 림프구의 함량은 질병의 중증도에 크게 의존하지 않습니다. 특징적인 특징은 경증 및 중등도의 TM 세포 수가 정상보다 평균 1.5배 감소하여 22.7±3.1%(정상 36.8±1.2%)에 달했다는 것입니다. TG 세포 분율은 질병 기간 동안 변화가 없으며, 질병이 가장 심했을 때의 수치는 10.8±1.8%(정상 10.7±0.8%)입니다.

B형 간염의 급성 주기를 겪는 환자의 보편적 유사 분열 자극제인 PHA에 대한 림프구의 반응은 거의 정상 상태를 유지합니다. 질병이 가장 심할 때 성숙 T 림프구의 수는 57.2±3.6%이고 정상은 62.0±2%입니다.

HBsAg 자극에 대한 특이적 T세포 반응성은 회복과 함께 증가합니다. RTML 양성 결과 빈도는 질병 발생 후 첫 2주 동안 42%에서 4주차에는 60%로 증가합니다. 평균 이동 지수는 0.75±0.05(정상 0.99±0.03)입니다. 결과적으로, B형 간염 표면 항원에 대한 특이적 감작은 환자의 86%에서 검출됩니다. 급성 B형 간염 치료 후 3~9개월째 추적 관찰 시, HBsAg를 이용한 체외 자극 시 백혈구 이동 억제가 회복기의 절반에서 지속되었습니다.

양성 질환과 비교했을 때, 악성 질환의 경우 환자의 세포성 및 체액성 면역 반응은 여러 가지 특징적인 특징을 보입니다. 따라서 혼수상태 전 단계에서는 상당히 낮은 E-POC 함량이 꾸준히 감소하는 것이 특징이며, 혼수상태에서는 정상보다 거의 두 배 낮은 반면, B 세포 수는 정상보다 두 배 높습니다. 활성 E-POC와 안정 E-POC 아형의 정량적 함량은 질환의 역학 및 건강한 환자 수와 비교했을 때 거의 변하지 않습니다. T 세포 수의 감소와 함께, 무세포(null cell)의 수는 정상보다 세 배 증가합니다. 악성 간염의 경우, 대규모 간괴사와 특히 간혼수가 발생하는 기간 동안 식물성 적혈구응집소, 포도상구균 내독소 및 기능적 열등성 HBsAg의 영향으로 림프구가 폭발적 전환을 겪을 수 있는 능력이 전혀 없으므로, 특히 악성 형태의 바이러스성 간염에서는 림프구가 심하게 손상된다는 결론을 내릴 수 있습니다.

제시된 데이터는 바이러스성 간염 환자에서 면역 세포 연결망의 심각한 장애와 심각한 간 괴사를 시사합니다. 검출된 장애의 구체적인 내용은 아직 불분명합니다. 악성 바이러스성 간염 환자에서 면역 세포 연결망의 결함을 시사할 수도 있지만, 이러한 변화는 독성 대사산물에 의한 말초혈액의 면역능 세포 손상의 결과로 발생할 가능성이 더 높습니다. 이와 관련하여 다음과 같은 의문이 제기됩니다. 병리학적으로 변형된 막을 가진 퇴행성 림프구는 모세포 전환 및 이동이 불가능하며, 그 양이 급격히 감소하여 간 실질에 어떻게 파괴적인 영향을 미쳐 완전한 괴사와 용해를 초래하는가? 따라서 면역능 세포의 관여를 동반한 자가면역 공격 가설에 대한 심층적인 연구가 필요합니다.

바이러스성 간염에서 간괴사의 병인에 있어서 자가항체의 역할

간 손상의 자가면역적 특성에 대한 현대적 생각은 바이러스성 간염에서 항장기 항체가 매우 빈번하게 검출된다는 사실에 기반합니다. 많은 저자들은 자가항체가 중증 간염에서 더 자주 검출된다고 생각합니다.

그러나 혈액 내를 순환하는 항장기 항체의 단순 검출만으로는 아직 질병 발병 기전에서 이들의 실제 역할을 규명할 수 없습니다. 이와 관련하여 간 조직에서 직접 면역형태학적 변화를 연구하는 방법이 더 유망합니다. 간염 환자의 간 조직에 대한 면역병리화학적 연구에 관한 초기 연구 중 하나에서, 인간 γ-글로불린에 대한 형광 염료로 표지된 항체가 사용되었습니다. 급성 바이러스성 간염에서 γ-글로불린을 함유하는 세포가 간 조직에서 지속적으로 발견되며, 주로 문맥로와 소엽 내 굴모양혈관에 위치하는 것으로 나타났습니다. F. Paronetto(1970)에 따르면, γ-글로불린을 합성하는 세포는 바이러스와 관련이 없으며, 그 수는 간 조직의 파괴 정도와 상호 연관되어 있습니다. 이러한 연구 결과는 IgA, IgG, IgM에 대한 항체를 함유하는 표지된 단가 혈청을 사용한 최근 몇 년간의 연구를 통해 주로 확인되었습니다.

소아에서 대량 간괴사 발생에 있어 자가공격의 역할을 규명하기 위해, 간성 혼수로 사망한 소아 12명의 간 조직에 대한 조직화학 및 면역형광 검사를 시행했습니다(이 중 8명은 대량 간괴사, 2명은 준대량 괴사, 2명은 아급성 활동성 거대세포 담즙정체성 간염을 보였습니다). 일반적으로 인정되는 형태학적 및 조직화학 검사법 외에도, Coons 방법을 직접 적용했습니다.

체액성 면역 인자(면역글로불린과 자가항체)를 바이러스성 간염 환자 153명에서 연구했습니다. 중증 간염은 12명, 중등도 간염은 48명, 경증 간염은 80명이었습니다. 13명의 소아가 잠복성 또는 무황달성 바이러스성 간염을 앓고 있었습니다.

질병의 역학에 따라 순환 항장기 항체 측정을 반복적으로 수행했습니다. 동일한 혈청에서 IgA와 IgM 수치를 분석했습니다.

Boyden에 따르면, PGA 반응에서 간과 장 평활근에 대한 장기 항체를 측정하였고, 면역글로불린 함량은 한천 배지에서의 단순 방사 확산법을 이용하여 측정하였다. 결과의 통계적 처리는 음성 결과를 고려하여 단일 및 다중 혈청학적 반응에 대한 다중채널 시스템을 사용하여 수행하였다.

우리가 사용한 통계 처리 방법은 항체 역가의 대수 정규 분포를 기반으로 합니다. 일련의 시험관에 있는 희석액의 순서수는 정규 법칙에 따라 분포합니다. 각 행에 2+ 반응 평가가 있는 시험관의 위치를 확인하고, 전체 물질이 처리에 관여하는 음성 결과를 고려하여 일련의 평균을 계산했습니다.

환자군별 항체가 높이 차이의 신뢰도는 스튜던트 기준을 사용하여 계산했습니다. 항조직 항체가와 혈청 내 면역글로불린 함량 간의 상관관계는 표준 프로그램을 사용하여 컴퓨터에서 확인했습니다.

연구 결과에 따르면 건강한 개인에서는 1:16 이상의 역가에서 항체가 검출되는 경우가 드물었습니다. 간 조직에 대한 항체는 20명 중 2명에서 검출되었고, 신장 조직에 대한 항체는 2명에서 검출되었으며, 장 평활근에 대한 항체는 1명에서 검출되었습니다. 바이러스성 간염 환자 중 진단 역가(1:16) 이상의 간 조직에 대한 항체는 153명 중 101명(66%)에서 검출되었고, 신장 조직에 대한 항체는 60명 중 13명(21.7%)에서 검출되었고, 장 평활근에 대한 항체는 144명 중 39명(26.4%)에서 검출되었습니다. 중등도 및 경증 형태의 질병 환자에서 간 조직에 대한 항체는 거의 같은 빈도(각각 48명 중 36명 및 80명 중 52명)로 발생했고, 중증 형태의 환자에서는 유의하게 덜 빈번했습니다(12명 중 4명).

바이러스성 간염의 주기적 경과에서, 경증 및 중등도 질환의 항간 항체 역가 곡선은 임상적 및 생화학적 증상이 감소하는 시기에 현저하게 상승했습니다. 평활근 항체 역가 곡선은 이전 곡선과 유사했지만, 더 낮은 수준이었습니다. 그림은 질환의 중증도가 증가함에 따라 장기 항체 역가가 유의미하게 감소하고, 항체 역가가 가장 낮은 것은 중증 바이러스성 간염 환자에서 나타났습니다. 악성 간염 환자의 경우 간 조직 항체 역가가 특히 낮았고, 심부 간 혼수 상태에서는 자가항체가 검출되지 않았습니다.

혈청 내 면역글로불린 수치에 대한 동시 연구에서 다음과 같은 결과를 얻었습니다.

중증 질환의 경우, 임상 증상이 최고조에 달했을 때 모든 계열의 면역글로불린 농도가 정상치의 1.5~1.8배로 약간 증가했으며, IgM은 1.72±0.15 g/l에서 13.87±0.77 g/l, IgA는 1.35±0.12 g/l로 나타났습니다. 조기 회복기에는 IgM 수치가 통계적으로 유의미하게 감소했습니다. IgA와 IgG의 농도는 증가된 상태를 유지했습니다.

악성 형태의 환자의 경우, 심한 간 혼수 상태 기간 동안 면역글로불린 함량이 감소하는 경향을 보였으며, 혼수 상태 직전 기간에는 평균 1.58g/l, 혼수 상태 직전 기간에는 2.25g/l였습니다.

항간항체와 면역글로불린의 역가에 대한 상관분석 결과, 간항체와 IgM 사이에 높은 상관관계(상관계수 0.9~0.8)가 있다는 것을 확인했습니다.

바이러스성 간염에서는 자가항체(항조직항체, 세포 성분항체, 류마티스 인자 등)가 검출되므로, 전체 면역글로불린 풀에는 숙주의 조직 및 세포에 대한 항체도 포함될 수 있습니다. 급성 바이러스성 간염에서 형성되는 평활근에 대한 항체는 IgM 항체인 것으로 알려져 있으므로, B형 간염 환자에서 IgM 수치가 낮은 것은 혈청 내 항장기항체 함량이 낮기 때문일 가능성이 있습니다. 자가항체가 검출되지 않았거나 저역가로 검출된 악성 간염 환자에서는 심부 간 혼수 상태가 발생함에 따라 항체 함량이 감소했습니다.

따라서 연구 데이터는 소아 바이러스성 간염에서 자가면역 반응의 가능성을 확인합니다. 자가항체가 간괴사의 발병 기전에 관여한다는 것은 중증 간염, 특히 악성 간염 환자에서 순환 자가항체의 역가 감소를 통해 간접적으로 확인됩니다. 바이러스성 간염에서 간 손상의 정도는 항체의 장기 고정 정도와 상관관계가 있는 것으로 보입니다. 경증 바이러스성 간염에서 간 및 평활근 항체의 역가가 높은 것은 항체의 고정 정도가 낮음을 반영할 수 있습니다.

형광 항체법을 이용한 연구에서도 바이러스성 간염의 면역병리학적 과정에 간이 관여함을 시사했습니다. 거대 및 아대형 간괴사로 사망한 모든 환자의 간 조직, 비장, 림프절에서 면역글로불린(면역글로불린) 세포가 검출되었습니다. 이 세포들은 각각 또는 나머지 간세포 주변, 그리고 간세포가 제거된 중앙 및 중간 영역에 군집되어 위치했습니다. IgA, IgG, IgM을 함유하는 세포의 수가 거의 동일한 것이 특징입니다. 표면에 면역글로불린이 고정된 발광 간세포 군도 검출되었습니다.

문헌 자료에 따르면, 정상 상태에서 출생 후 간은 면역 생성에 참여하지 않고 형질 세포를 포함하지 않으며 면역글로불린을 생성하지 않습니다. 따라서 악성 종양의 경우 간이 면역병리학적 과정에 포함되며, 간세포 군의 특이적 발광은 항원-항체 복합체 형성에 기인하는 것으로 추정됩니다. 보체 또는 그 일부 성분이 항원-항체 복합체에 고정되면 괴사에 기여하는 여러 병리학적 과정(혈액의 혈관 내 응고, 백혈구 응집으로 인한 세포막 손상 및 이후 리소좀 가수분해 효소 방출, 히스타민 방출 등)이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 고정된 항체가 간세포에 직접적인 손상을 줄 가능성도 있습니다.

따라서 바이러스성 간염 환자의 면역학적 과정에 대한 포괄적인 연구는 자가분해 과정에서 발생하는 수많은 항원에 대한 반응으로, 주로 IgM일 가능성이 높은 항장기 항체가 환자의 혈청에 축적됨을 시사합니다. 질병의 중증도가 증가함에 따라 항장기 항체의 역가가 감소하고, 단가 항-IgM, IgA, Ig 형광 혈청으로 치료한 간 절편에서 항원-항체 복합체가 발견되므로, 바이러스성 간염에서 자가항체가 간 조직에 고정되어 있다고 추정할 수 있습니다. 이러한 과정은 특히 중증 질환에서 더욱 강렬하게 나타납니다. 고정된 자가항체는 간의 병리학적 과정을 심화시킬 수 있습니다. 이는 바이러스성 간염에서 간 괴사의 발병 기전에서 장기 항체의 역할이 나타나는 부분일 것입니다.

바이러스성 간염에서 대량 간괴사의 병인에 대한 가설

지질 과산화, 마커, 리소좀 가수분해효소와 그 억제제, 면역 상태 및 자가면역 변화에 대한 포괄적인 연구 결과를 바탕으로 간괴사의 발병 기전을 다음과 같이 제시할 수 있습니다.

간염 바이러스는 간 상피세포에 대한 친화성으로 인해 간세포 내로 침투하여, 생물학적 거대분자(아마도 사염화탄소와 관련하여 제시된 것처럼 다른 유해 물질과 유사하게 해독 과정에 참여할 수 있는 소포체 막 구성 요소)와의 상호작용으로 자유 라디칼이 생성되고, 이는 세포막의 지질 과산화를 개시하는 역할을 합니다. 지질 과산화가 급격히 증가하면 히드로퍼옥사이드 기가 형성되어 세포막 지질 구성 요소의 구조적 구조가 변화하고, 이로 인해 세포막의 소수성 장벽에 "구멍"이 생겨 투과성이 증가합니다. 이로써 생물학적 활성 물질이 농도 구배를 따라 이동할 수 있게 됩니다. 세포 내 효소 농도는 세포 외 공간보다 수십 배, 심지어 수천 배 더 높기 때문에, 세포질, 미토콘드리아, 리소좀 및 기타 기능을 하는 효소의 활성이 혈청에서 증가합니다. 이는 세포 내 구조에서의 효소 농도 감소를 간접적으로 나타내며, 결과적으로 화학적 변환의 생체 에너지 체계가 감소함을 의미합니다. 세포 내 칼륨이 나트륨 및 칼슘 이온으로 치환되면 산화적 인산화의 분해가 증가하고 세포 내 산증(수소 이온 축적)이 발생합니다.

간세포 내 환경 반응 변화와 세포막 구조의 교란은 리소좀 액포에서 산성 가수분해효소(RNAse, DNAse, 카텝신 등)의 활성화 및 방출을 초래합니다. 이는 단백질 분해효소 억제제인 α2-마크로글로불린과 α1-항트립신의 활성 감소에 의해 어느 정도 촉진됩니다. 단백질 분해 효소의 작용은 궁극적으로 간세포의 분해와 단백질 성분의 방출로 이어집니다. 이러한 효소는 자가항원으로 작용하여 간영양성 바이러스와 함께 간 실질을 공격할 수 있는 특정 항간 항체의 형성을 자극할 수 있습니다. 이는 간 실질의 비가역적 변화 발생의 최종 단계가 될 수 있습니다. T 림프구와 B 림프구의 감작 및 대규모 간 괴사의 발병 기전에 대한 연구는 추가 연구가 필요합니다.

세포막 투과성을 조절하는 것으로 입증된 지질 과산화물이 병리학적 과정을 유발합니다. 연구 결과에 따르면 바이러스성 간염 초기부터 과산화 과정이 급격히 증가하는 것으로 나타났습니다.

지질 과산화와 세포 사멸의 전반적인 역할에 대한 가설은 Yu. A. Vladimirov와 A. I. Archakov(1972)에 의해 제시되고 입증되었습니다. 이 가설에 따르면, 충분한 산소 공급 조건 하에서 모든 유형의 조직 손상은 특정 단계에서 지질의 연쇄적인 라디칼 산화를 포함하며, 이는 세포막 투과성의 급격한 침범과 필수 효소 및 과정의 불활성화로 인해 세포에 손상을 입힙니다. 저자들은 과도한 지질 과산화물의 생성으로 인한 결과 중 세포 내 Ca₂+ 축적, 산화적 인산화의 조기 분리, 그리고 리소좀 가수분해효소의 활성화가 매우 중요할 수 있다고 주장합니다.

연구에 따르면 바이러스성 간염에서는 산성 가수분해효소의 활동이 급격히 증가하고 농도 기울기에 따라 전해질이 자연스럽게 이동하는 것으로 나타났습니다.

간괴사 발병 기전에 대한 가설에 따르면, 질병 초기 간세포 사멸의 직접적인 원인은 산화적 인산화의 해리 반응입니다. 이 과정은 리소좀 가수분해효소의 작용으로 발생하며, 초기 단계에서는 개별 간세포의 자가분해와 항원 복합체의 방출로 제한적으로 진행될 가능성이 높습니다. 그러나 이후 이 과정은 눈사태처럼 빠르게 진행됩니다. 이러한 과정의 발생 기전에는 여러 가지 이유가 있습니다.

첫째, 지질 과산화는 본질적으로 사슬 눈사태(chain avalanche) 특성을 지니므로, 질병이 최고조에 달하면 충분한 양의 독성 과산화물 생성물이 축적됩니다. 이러한 과산화물 생성물은 단백질 중합을 유발하고, 효소의 설프하이드릴기를 파괴하며, 세포막의 구조적 구조를 교란시켜 궁극적으로 산화적 인산화의 완전한 분리를 초래합니다. 둘째, 질병이 최고조에 달하면 리소좀 가수분해효소의 활성이 특히 높아집니다. 리소좀 가수분해효소의 병리학적 작용은 세포의 완전한 구조적 붕괴와 단백질 분해 억제제의 활성 급감에 의해 촉진됩니다. 마지막으로, 이 시기에는 충분히 높은 항간 항체 역가가 혈액에 축적되어 간 실질에 영향을 미칩니다.

대규모 간괴사 발생은 바이러스의 급속한 생성에 선행하며, 이는 악성 간염 발병 초기 단계에서 혈액 내 HBsAg과 HBeAg의 존재에서 확인할 수 있습니다. 동시에 T 림프구 수는 꾸준히 감소하고 B 세포 함량이 현저히 증가하며, 고농도의 면역글로불린(주로 IgM)이 혈류로 방출되는 것이 관찰됩니다. 이러한 결과는 많은 악성 B형 간염 환자에서 과도한 항-HBg-IgM 항체가 검출되는 반면, 질병이 호전되는 시기에는 항-HBe 항체가 급성기에 매우 드물게 검출된다는 사실과 일치합니다.

전격성 간염 환자에서 혈액 내 HBV 항원의 불충분하고 단기적인 검출은 HBV 항원의 갑작스러운 생성 중단으로 설명하기 어렵습니다. 아마도 충분한 양으로 생성되지만, 과잉 항체에 의해 혈액과 간에서 차단될 가능성이 높습니다. 이는 혈액 내 HBsAg-anti-HBs 복합체 검출, 체액성 자가항체 역가 감소, 그리고 대규모 간괴사로 사망한 환자의 간세포에 대한 면역글로불린 고정에서 나타납니다. 감염원의 대량 침투(대개 혈액 및 그 성분 수혈을 받은 환자)로 인해 체내에서 IgM 유형의 강력한 면역 반응이 발생하며, 이는 T 세포의 영향에 크게 의존하지 않고 바이러스를 제자리에서 차단하여 결과적으로 감염된 세포의 사멸을 초래한다고 생각할 수 있습니다. 바이러스의 대량 침투가 발생함에 따라 그림에 제시된 기전으로 인해 상피 조직의 대량 파괴도 발생합니다.

특히 혼수상태에 있는 환자의 경우 T세포 수의 감소, 림프구의 기능적 능력 마비(RBTL과 RTML 토스트에서 로제트 형성, T 림프구의 하위 분화에서 재분포 부족, 림프구 막의 투과성 증가)는 불완전한 중간 대사의 대사산물과 라디칼이 면역 능력이 있는 세포에 미치는 독성 효과로 인해 2차적인 현상이 됩니다.

결론적으로, 중증 간염의 병인에 대한 상기 가설은 양호한 경과를 보이는 바이러스성 간염의 경우에도 적용될 수 있으며, 유일한 특이점은 모든 병인학적 연결 고리가 질적으로 다른 수준에서 실현된다는 것입니다. 양호한 경과를 보이는 악성 간염과 달리, 지질 과산화 과정은 그다지 현저하게 증가하지 않습니다. 산성 가수분해효소의 활성화는 항원 복합체의 미미한 방출과 함께 제한적인 자가분해만 유발하므로, 대규모 자가공격은 발생하지 않습니다. 즉, 양호한 경과를 보이는 모든 병인학적 연결 고리는 간 실질의 구조적 조직이 보존되고 방어 체계가 충분한 틀 내에서 실현되므로, 이 과정은 급성 간염에서처럼 파괴적인 힘을 갖지 않습니다.

악성 간염의 증상

악성 간염의 임상 증상은 대량 간괴사의 유병률, 진행 속도, 그리고 병리학적 과정의 단계에 따라 달라집니다. 질병의 초기 단계, 즉 전구 단계, 대량 간괴사가 발생하는 시기(일반적으로 전혼수 상태에 해당), 그리고 혼수 상태 I과 혼수 상태 II로 임상적으로 나타나는 빠르게 진행되는 간 기능 부전 단계를 구분하는 것이 일반적입니다.

이 질병은 종종 급성으로 시작됩니다.체온이 38-39°C까지 상승하고 무기력, 무기력증, 때로는 졸음이 나타나고 불안이나 운동성 흥분이 뒤따릅니다.소화 장애가 나타납니다.메스꺼움, 구토(종종 반복됨), 때로는 설사가 나타납니다.그러나 이러한 모든 증상이 질병의 첫날에 나타나는 것은 아닙니다.우리가 관찰한 환자 중 약 70%에서 급성 발병이 관찰되었고, 절반에서 반복적인 구토가 관찰되었으며, 40%에서 졸음 발작을 동반한 불안, 15%의 환자에서 설사가 나타났습니다.어떤 경우에는 질병 초기에 중독 증상이 완전히 없었고 질병의 발병은 황달의 출현으로 간주되었습니다.악성 형태의 전황달 기간은 짧습니다.환자의 50%에서 최대 3일, 75%에서 최대 5일입니다.

황달이 나타나면서 환자의 상태가 빠르게 악화됩니다. 중독 증상이 심해지고, 구토가 잦아지며 혈액이 섞여 나옵니다. 황달과 함께 빠르게 진행되는 출혈성 증후군이 동반되고, 간 크기가 감소하며, 심혈관계 부전 증상이 나타납니다.

신경정신과 질환. 어린아이에게서 발생하는 악성 형태의 주요 임상 징후는 정신운동성 초조로, 심한 불안, 이유 없는 울음, 그리고 비명 소리가 특징입니다. 이러한 발작은 몇 시간 동안 지속되며 주로 밤에 발생합니다. 아이는 뛰어다니며 안아달라고 하고, 엄마 젖을 찾으며, 게걸스럽게 젖을 빨려고 하지만, 곧바로 울음소리를 내며 젖을 거부하고, 다리를 차며, 고개를 돌립니다. 이러한 초조함의 원인은 피질하 중추의 병변일 가능성이 높으며, 이는 질병 초기 단계에서 피질하 및 기저핵의 탈억제 상태로 나타납니다. 간부전이 발생하고 심화되고 간성 혼수가 발생하면 억제 과정이 발생하여 피질하 결절, 뇌간, 대뇌 피질로 퍼집니다.

악성 바이러스성 간염의 기간별 임상 증상 빈도(%)

임상 증상	기간
	질병의 발병	프리코마	혼수
혼수	100	100	100
식욕 감소, 안셰크시아	42.2	100	100
반복적이거나 여러 번 구토	44.4	66.6	97.7
피를 토함	17.7	66.6	86.6
불안	64.4	86.6	95.5
수면 역전	26.6	42.2	64.4
비명	26.6	44.4	66.6
경련 증후군	22,22	53.3	84.6
체온 상승	48.8	31.3	46.6
빈맥	45.4	81.5	85.2
독성 호흡	13 3	55.5	86.6
출혈성 발진	40	62.2	66.6
반죽 같은 티슈	17.7	33.3	41.5
팽창	26.6	64.4	91.5
복수	-	4.4	8.8
간 냄새	-	28.8	40.0
공허한 건강 불안 증상	-	6.8	60.4
무뇨증	-	_	31.1
멜레나	-	-	15.5
폐부종	-	-	13.5

나이가 많은 소아와 성인의 경우, 중추신경계 손상을 나타내는 증상으로는 정신 불안정, 과민성, 시공간적 지남력 상실 등이 있습니다. 나이가 많은 소아는 우울증, 기억력 감퇴, 필적 장애를 호소할 수 있습니다. 이러한 증상이 더 진행되면 운동성 초조, 섬망, 환각을 동반한 급성 정신병과 섬망이 동반될 수 있습니다. 질병의 마지막 단계에서는 초조함과 경련이 관찰됩니다.

연구 자료에 따르면, 생후 첫 몇 달 동안의 어린이의 경우 중추 신경계의 변화로 불안, 비명, 졸음, 턱 떨림, 강직-간대 발작과 같은 증상이 나타났고, 심해진 경우에는 힘줄 반사가 감소하고 의식이 손상되었으며, 종종 다양한 병적 반사(코반사, 바빈스키 증상, 발의 간대 발작)가 나타났습니다.

성인 악성 종양의 특징인 "날갯짓" 떨림은 많은 저자들이 임박한 간성 혼수 진단에 매우 중요하다고 생각하는 현상이지만, 어린 소아에서는 관찰되지 않습니다. 소아는 대개 손가락의 불수의적인 무질서한 경련을 보이며, 손의 경련은 드물게 나타납니다. 중추신경계 손상을 시사하는 증상 중 다수는 혼수상태가 시작되기 전에도 나타나지만, 혼수상태에서 가장 흔하고 뚜렷하게 나타납니다.

구토는 악성 간염의 특징적인 증상입니다. 경증 바이러스성 간염 환자에서는 황달 전 기간에 구토가 발생하지만, 악성 간염 환자에서는 질병 기간 내내 반복됩니다. 또한, 어린아이에게서는 잦은 역류가 지속적으로 관찰됩니다. 질병 발병 초기에는 주로 음식, 음료 또는 약물 복용 후 구토가 발생하고, 이후 저절로 발생하며, 종종 커피 찌꺼기 색깔을 띱니다. 구토물에 혈액이 섞이는 것은 악성 간염 환자에서만 관찰됩니다. 이 증상은 혈액 응고계에 심각한 장애가 발생했음을 나타냅니다. 처음에는 혈액이 섞이는 것이 미미할 수 있으며, 구토물의 일부에서만 짙은 갈색으로 변색되기 때문에 이 중요한 증상이 기록되지 않는 경우가 있습니다. 악성 간염의 임상 증상이 가장 심할 때 발생하는 다량의 위 및 장 출혈의 경우, 구토물의 색깔이 더욱 진해지고 짙은 갈색을 띠게 됩니다. 또한, 짙은 타르 같은 변이 나타나기도 합니다. 우리가 관찰한 어린이들 중 모든 어린이에게서 반복적인 구토 증상이 관찰되었으며, 77%는 피가 섞인 구토를 했고, 15%는 타르 같은 변(흑색변)을 보였습니다.

또한, 코피, 경미한 출혈, 심지어 목과 몸통 피부의 혈종도 관찰되었으며, 드물게는 사지에도 혈종이 관찰되었습니다.

구인두 점막 출혈과 자궁 출혈이 발생할 수 있습니다. 출혈성 증후군은 간에서 혈액 응고 인자 합성의 급격한 장애와 혈관의 독성 손상을 기반으로 합니다. 응고 촉진 인자의 활성 증가를 배경으로 발생하는 소모성 응고병증(혈관 내 혈액 응고)이 매우 중요합니다. 응고병증은 괴사된 간세포에서 분비된 트롬보플라스틴과, 바이러스가 내피 세포와 혈소판에 미치는 영향에 의해 주로 발생하는 것으로 알려져 있습니다.

출혈성 증후군은 악성 B형 간염의 전형적인 징후로 볼 수 있습니다. 연구 데이터에 따르면 피부와 눈에 보이는 점막에 출혈성 발진이 환자의 66.6%에서 나타났으며, 형태학적 검사에서 모든 사례에서 법적 결과가 있는 내부 장기의 출혈이 발견되었습니다. 흉막 아래, 심외막, 뇌질, 폐, 간, 위 및 장에서 더 자주 발생했고, 신장, 비장, 흉선, 때때로 부신, 췌장, 심근 및 장간막에서 덜 자주 발생했습니다.

간 냄새(복숭아 냄새)는 악성 간염의 특징적인 증상으로 간주될 수 있습니다. 일반적으로 신선하고 익힌 간 냄새와 유사합니다. 환자의 호흡으로 가장 잘 감지되지만, 소변, 구토물, 더러운 린넨에서도 비슷한 냄새가 납니다. 이 증상은 메티오닌 대사 장애로 인해 메틸 메르캅탄이 혈액에 축적되어 특유의 냄새가 나는 것으로 추정됩니다. 이러한 냄새는 거의 항상 심각한 간 손상을 나타내지만, 모든 악성 간염 환자에서 나타나는 것은 아닙니다. 이 증상은 환자의 3분의 1에서만 나타납니다.

발열은 일반적으로 악성 종양의 말기에 발생하지만, 간 크기가 급격히 감소하는 순간에도 나타나는 경우가 있는데, 이는 체온 상승과 간 실질 파괴 사이의 연관성을 생각해 볼 수 있게 합니다. 저희가 관찰한 악성 종양 환자의 46.6%에서 발열이 관찰되었으며, 체온은 40°C 이상에 달했습니다. 말기에도 발열은 지속되었고 해열제에 반응하지 않았습니다. 이러한 환자들의 고열은 체온 조절 중추 기능 장애로 인한 간뇌 영역의 심각한 손상의 결과라고 볼 수 있습니다.

일부 환자의 경우, 이 질환은 정상 체온에서도 발생할 수 있습니다. 때때로 발열은 급성 호흡기 질환, 폐렴 등 동반 질환의 악화와 관련이 있습니다.

악성 발열은 그 특성상 특별한 특징이 없습니다. 대부분 체온이 점진적으로 또는 단계적으로 상승합니다. 하지만 갑자기 높은 수치로 올라가는 경우도 있습니다.

통증 증후군은 악성 질환의 초기 징후로 인해 발생할 수 있습니다. 성인은 대개 우측 상복부에 둔탁하고 쑤시는 통증을 호소합니다. 때로는 날카로운 통증이 나타나기도 하는데, 경우에 따라 담석증이나 급성 충수염의 발작과 유사할 수 있습니다. 어린아이의 통증은 주로 극심한 불안과 주기적인 비명으로 나타나며, 간을 만지려고 할 때 운동성 불안이 나타나고 비명 소리가 더욱 심해집니다.

통증의 원인은 간 실질의 괴사와 자가분해성 부패일 가능성이 가장 높습니다. 담관, 담낭, 췌장 손상은 덜 중요한 것으로 보입니다.

간 크기의 급성 감소는 악성 종양의 가장 특징적인 징후 중 하나입니다. 사망한 환자의 경우 장기 질량이 1.5~2배, 심지어 3배까지 감소하는 것으로 나타났습니다. 간 크기와 밀도 감소 속도에 주의를 기울이는 것이 중요합니다. 질병 초기 단계에서는 간이 여전히 비대해지지만, 밀도가 낮아지고 반죽처럼 부드러워집니다. 이후 간이 급격히 감소하기 시작하며, 감소 속도는 간 실질의 대량 괴사, 부패 및 자가 분해의 진행 과정을 반영합니다. 급성 악성 종양의 경우, 간 크기는 일반적으로 12~24시간 이내에 매우 빠르게 감소하며, 질병의 진행은 갑작스럽게 벼락처럼 빠르게 진행됩니다. 점진적으로, 분출적으로 감소하며, 이후 장기가 감소할 때마다 중독 증상이 증가합니다. 때로는 질병의 급성 경과에서 간 크기 감소가 2~3일 이내에 그렇게 빠르지 않을 수도 있습니다. 어떤 경우에는 번개처럼 빠른 진행으로 인해 이 과정을 감지하기 어렵습니다. 입원 당시 이미 간의 크기가 작기 때문입니다(간 가장자리가 늑골 아치에서 촉진되고 반죽처럼 부드럽습니다). 만성 간염에서 간성 혼수 증상이 나타나는 경우에도 간 크기 감소가 관찰되는 경우가 많습니다. 악성 간염을 진단할 때는 이러한 점을 고려해야 합니다.

악성 황달은 질병의 악성 형태가 나타나면 빠르게 악화되어 혼수기에 최고조에 달합니다. 그러나 악성 형태는 비교적 약한 황달과 함께 나타나기도 합니다. 이는 일반적으로 질병의 전격성 경과에서 발생하며, 질병의 초기 황달 전 기간에 대규모 괴사가 발생하지만, 악성 형태의 아급성 경과에서 약한 황달이 나타나는 경우도 있습니다. 이러한 환자의 경우 질병 초기에는 황달이 심하다가 혼수 상태가 시작되기 전에 황달이 감소하기 시작하여 혼수기에 이미 약해질 수 있습니다. 드물게 악성 형태에서는 황달이 재발하는 경우도 있습니다.

황달을 중증도 지표로 평가할 때, 악성 황달을 가진 생후 1년차 아동의 혈중 빌리루빈 평균 함량이 유사한 질환을 가진 더 나이 많은 아동보다 상당히 낮다는 점을 강조할 필요가 있습니다. 따라서 저희 데이터에 따르면, 악성 황달이 가장 심한 어린 아동의 경우 이 지표가 137~222μmol/l 범위였지만, 동일한 질환을 가진 더 나이 많은 아동의 경우 250μmol/l보다 높았습니다.

모든 악성 질환 환자에서 심혈관계 변화가 관찰됩니다. 이러한 변화는 일반적으로 빈맥 발생과 혈압 감소(수축기 혈압 감소보다는 이완기 혈압 감소가 더 흔함)를 특징으로 합니다. 혼수 상태에서는 허탈의 유형에 따라 심혈관 활동이 감소할 수 있습니다. 임상 증상이 최고조에 달할 때는 빈맥과 함께 기외수축의 형태로 맥박 리듬 위반이 관찰되는 경우가 있습니다. 심장의 빠른 배출("딱따구리 울림")으로 인한 조기 제2긴장도(second tone) 발생은 악성 질환에서 전형적으로 나타나는 것으로 여겨집니다. 이러한 현상은 심근 수축 과정의 심각한 위반으로 인해 발생합니다.

악성 종양이 말기에 이르면 심혈관계의 변화와 함께 심폐기능 부전 증상이 동반되는 경우가 많으며, 창백해지고 청색증이 나타나며 폐부종이 나타납니다.

악성 형태의 환자의 심혈관계 변화는 한편으로는 중추신경계(중뇌와 연수) 및 자율신경계의 손상으로 인한 심장 외적 영향으로 설명할 수 있고, 다른 한편으로는 심근의 대사 장애로 인한 간부전(ATP 대사 장애로 인한 에너지 동적 심부전)에서 발생하는 소위 간심장증후군으로 설명할 수 있습니다.

그러나 심혈관계 손상의 메커니즘과 관계없이, 실제로 바이러스성 간염에서 빈맥이 나타나는 것은 예후적으로 좋지 않은 징후라는 것을 아는 것이 중요합니다.

악성 형태의 심전도 변화는 T파의 평활화 및 감소, QT 간격의 연장, 그리고 종종 ST 간격의 감소로 표현됩니다.

심장의 병리학적 변화는 심장강의 확장과 심근의 심각한 이영양증 과정을 특징으로 합니다.

악성 폐질환 환자의 호흡기계 변화에는 호흡곤란(독성 소음성 호흡)이 포함됩니다. 혼수 상태가 심화됨에 따라 쿠스마울 증후군이나 체인-스토크스 증후군처럼 호흡이 간헐적으로 나타납니다. 말기에는 호흡이 훨씬 느려질 수 있습니다. 폐부종이 나타나고 빠르게 진행됩니다. 이러한 환자에서는 크기가 다른 수많은 습성 수포음이 들리고, 입과 코에서 거품이 있는 체액이 배출되며, 때로는 혈액이 섞여 나오기도 합니다(출혈성 폐부종).

진단을 위해, 독성 호흡곤란이라는 악성 형태를 앓는 환자의 호흡계 변화는 종종 간괴사의 가장 초기 단계에서 나타난다는 것이 특히 중요합니다.

모든 악성형 환자에서 신장의 변화가 관찰됩니다. 질병 초기부터 일일 소변량이 현저히 감소하여 진단적 의의가 있습니다. 때로는 질병이 진행됨에 따라 무뇨증이 발생할 수 있습니다. 이러한 경우 예후가 좋지 않습니다. 반대로, 이뇨, 특히 다뇨증의 증가는 일종의 위기를 의미하는 유리한 예후 신호로 간주될 수 있으며, 이후 점진적인 회복이 시작됩니다.

악성 종양의 경우, 이뇨 감소와 함께 잔류 질소 함량이 약간 증가하는 동시에 이눌린과 크레아티닌 함량이 감소하고, 저나트륨혈증과 저칼륨혈증이 진행되며, 신장 혈장 유량과 특히 사구체 여과율이 감소하는 현상이 관찰됩니다. 이러한 변화는 간신증후군으로 해석될 수 있습니다. 신장 기능 장애에는 호르몬 조절, 특히 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템이 매우 중요합니다. 연구 결과에 따르면, 악성 종양 환자의 경우 일부 호르몬의 합성, 분해 및 불활성화가 급격히 교란됩니다.

부신 피질에서는 현저한 전미네랄코르티코이드 배향과 고알도스테론증 징후가 관찰됩니다. 혈중 알도스테론 축적은 나트륨과 칼륨의 저류를 초래하고, 이는 신장에서 수분 재흡수를 증가시켜 체내 저류를 유발합니다. 임상적으로 이는 조직 고형화와 복수로 나타납니다. 그러나 악성 형태의 아급성 경과에서만 부종성 복수 증후군이 관찰되었습니다. 급성 경과를 보이는 환자에서도 신장 기능 장애가 급격히 나타났지만, 부종성 복수 증후군은 발생하지 않았습니다.

악성 종양 환자의 신장 기능 장애는 여러 요인에 의해 발생한다고 가정해야 합니다. 그중에서도 신실질의 형태학적 변화가 중요한 역할을 하는데, 이는 바이러스 자체에 의해 유발되는 면역병리학적 반응과 대사 장애로 인해 발생하는 여러 부산물의 독성 효과에 의해 발생하는 것으로 보입니다. 혈액 내 알도스테론과 뇌하수체 항이뇨호르몬의 축적과 관련된 기능적(주로 신장 외) 장애 또한 중요합니다. 대사성 산증과 수분-전해질 균형 장애, 그리고 빠르게 진행되는 저단백혈증도 중요한 역할을 합니다.

따라서 악성 종양 환자에서 가장 흔한 임상 증상은 정신운동성 초조, 혈변을 동반한 반복적인 구토, 빈맥, 독성 호흡, 복부 팽만, 심한 출혈 증후군, 체온 상승, 이뇨 감소입니다. 커피 찌꺼기 구토, 수면 역전, 경련 증후군, 고열, 빈맥, 독성 호흡, 간 냄새, 간 크기 감소와 같은 증상은 악성 종양에서만 관찰된다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 이러한 증상 후 또는 동시에 의식 혼탁과 함께 간성 혼수라는 특징적인 임상 양상이 나타납니다.

악성 간염의 진단

악성 형태의 조기 진단을 위해서는 황달 발생률과 혈청 내 빌리루빈 수치가 중요합니다. 악성 형태에서는 혈액 내 빌리루빈 함량이 매우 빠르게 증가하여 황달 발생 후 3~5일째에 이미 최고치에 도달합니다. 특히 혈청 내 비결합 빌리루빈 수치의 급격한 증가가 중요합니다. 결과적으로 결합 분획 함량에 대한 유리 빌리루빈 양의 비율은 1에 가까워지며 때로는 1보다 큰 반면, 대규모 간 괴사가 발생하지 않은 중증 형태의 환자에서는 이 지표가 항상 1보다 작습니다. 그러나 이 지표는 혈청 내 총 빌리루빈 함량이 높은 경우에만 예후적 의미를 갖습니다. 이 경우 임상 증상의 중증도를 고려해야 합니다.

악성 형태는 빌리루빈 효소 해리를 특징으로 합니다. 혈청 내 빌리루빈 함량이 높으면 세포질, 미토콘드리아, 리소좀 및 기타 효소의 활성이 감소합니다. 이 과정은 간 실질의 분해와 관련이 있으므로, 다양한 세포 내 위치를 가진 효소의 활성을 측정함으로써 간세포 구조의 일차 손상 부위뿐만 아니라 세포 기능 장애가 돌이킬 수 없게 되는 단계까지 파악할 수 있습니다.

연구 자료에 따르면, 모든 세포질, 미토콘드리아, 리소좀 효소의 활성은 악성 질환 발병 시 가장 높지만, 이후 중독 증상이 심해지고 간이 위축됨에 따라 활성이 빠르게 감소합니다. 동시에, 활성 감소의 역학은 다양한 세포 내 구조의 상태를 반영하는 효소군마다 상당히 다릅니다. 이러한 차이의 핵심은 리소좀 효소의 활성이 간이 위축됨에 따라 특히 빠르게 감소하고, 심부 간 혼수 상태에서는 전혀 측정되지 않는 반면, 미토콘드리아 및 세포질 효소의 활성은 더 느리게 감소하며, 사망 직전에도 혈청에서 이러한 효소의 활성 증가가 측정된다는 것입니다. 본 연구의 데이터는 악성 간세포의 사망이 리소좀 효소계의 고갈로 인해 발생하며, 이후 미토콘드리아 효소계가 완전히 무질서해지면서 세포질 기질의 기능적 능력이 가장 오랫동안 보존된다는 것을 보여줍니다.

지질도 지표 또한 매우 유익합니다. 악성 종양 환자의 경우 베타지단백, 중성지방, 유리 콜레스테롤 및 에테르 결합 콜레스테롤 함량이 급격히 감소합니다. 콜레스테롤 에스테르화 계수도 감소합니다. 특히 베타지단백은 임상적 징후와 정상적인 생화학적 지표가 간 손상의 특정 심각성을 아직 나타내지 않는 대규모 간괴사의 초기 단계에서 이미 함량이 감소하기 시작하는 지표입니다.

말초혈액의 변화는 악성 간염 진단에 보조적으로 중요할 수 있습니다. 악성 간염에서는 중등도의 소구성 빈혈이 초기 단계에서 흔히 관찰되며, 헤모글로빈과 혈소판 감소 경향이 뚜렷하게 나타납니다. 백혈구 증가증은 백혈구에서 더 자주 관찰되며, 혼수상태 이전에 더 심해집니다. 호중구증가증과 함께 띠세포(때로는 젊은 형태와 골수세포)로의 이동, 림프구 감소증, 호산구 감소증이 특징적이며, 적혈구침강속도(ESR)는 대개 감소합니다.

악성 간염의 조기 진단을 위해서는 표면 항원에 대한 항체인 항-HBs를 자유 순환 혈액에서 검출하는 것 또한 중요합니다. 연구 자료에 따르면, 항-HBs는 악성 간염의 초기 단계에서 이미 검출되는 경우가 많았지만, 양성 간염의 경우 간염 발병 후 2~3개월이 지나서야 검출되었습니다.

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악성 바이러스성 간염 및 간 혼수상태 치료

급성 간염과 간성 혼수상태를 앓은 환자는 감염병 전문 병원의 중환자실이나 전문 간질환 센터에서 치료를 받아야 합니다.

환자 식단의 단백질 함량은 하루 0.5g/kg으로 상당히 제한되었으며, 상태가 호전됨에 따라 1.5g/kg까지 증가했습니다. 간성 혼수가 발생하면 단백질과 지방은 식단에서 완전히 제외되었습니다. 환자가 혼수 상태에서 회복된 후에는 일일 식단의 단백질 함량을 점차 20g으로 늘리고, 그 후 주로 유제품을 통해 40-50g으로 늘립니다. 일일 식단의 에너지 값은 900-1200kcal입니다. 과일 및 채소 주스, 로즈힙 달인물, 키셀, 젤리, 꿀, 끈적끈적한 수프, 걸러낸 코티지 치즈, 무염 버터가 권장됩니다. 환자는 2시간마다 음식을 섭취해야 하며, 음식은 걸러낸 형태로 제공됩니다.

혼수상태 동안 신체의 에너지 필요량을 충족하기 위해 10% 포도당 용액을 비경구적으로 투여합니다. 삼키는 것이 유지되는 경우, 환자에게 20~40% 포도당 용액과 과일 및 채소 주스를 처방합니다.

경장 영양에는 아르기닌, 퓨린 뉴클레오타이드, 오메가-3 지방산을 함유한 조성물이 사용됩니다. 경장 영양은 장 점막의 보호 장벽을 유지하여 병원성 미생물이 혈관계로 이동하는 것을 방지합니다.

장 세척이 시행됩니다. 이를 위해 환자에게 고농도 세정 관장, 반복적인 위세척, 그리고 반합성 페니실린, 아미노글리코사이드, 메트로니다졸 등의 장내 항균제가 처방됩니다. 전격성 간염 환자의 장 세척은 감염 합병증 발생률을 20%까지 감소시킵니다.

전격성 바이러스성 간염에 대한 병인치료법은 없습니다. 급성 아종괴사 및 광범위 간괴사의 면역병인에서 재조합 인터페론 알파 제제를 사용하는 것은 효과적이지 않습니다.

간성 뇌병증 및 혼수 상태 환자 치료에서 해독은 최우선 과제입니다. 이 경우 저농도 포도당 용액과 폴리이온 결정질 용액을 비경구적으로 투여합니다. 혈액투석, 포도당 용액, 폴리이온 결정질 용액의 병용 투여가 효과적입니다. 급성 대량 간괴사 시 발생하는 미세순환 장애는 적혈구 "슬러지" 발생, 그에 따른 파종성 혈전증 및 자가용해 증가를 초래한다는 점을 고려하여, 저분자량 덱스트란-레오포디글루신 용액 투여가 간성 혼수 상태 환자 치료에 추가됩니다. AA 미하일렌코와 VI 포크로프스키(1997)에 따르면, 간성 혼수 상태 환자 치료 프로그램에 리오포디글루신을 포함시킨 결과, 치료군 5명 중 4명이 혼수 상태에서 회복되었으며, 이 약물을 투여받지 않은 14명 중 3명만이 회복했습니다.

뇌부종과의 싸움은 20% 만니톨 용액을 정맥 투여하는 방식으로 진행됩니다. 간성 혼수상태 환자에게 투여한 결과, 생존율이 5.9%에서 47.1%로 증가했습니다.

급성 결핍증에서는 수분-전해질 장애가 나타나므로 칼륨 수치를 모니터링하고 저칼륨혈증을 교정하는 것이 필요합니다.

악성 간염 환자의 주입 요법은 엄격한 이뇨 조절과 함께 시행해야 한다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 과도한 체액 투여는 혼수성 간부전으로 인한 뇌부종의 원인 중 하나가 되기 때문입니다.

간의 해독 기능 저하로 인해 약물로 보충해야 하는데, 그중 하나가 국산 의약품인 리암베린입니다. 이 약은 4세대 수액제로, 숙신산을 기반으로 한 균형 잡힌 등장성 해독 수액액입니다. 항저산소 및 항산화 효과가 있습니다. 리암베린은 항산화 효소 시스템을 활성화하고 허혈성 장기의 지질 과산화 과정을 억제하여 뇌, 간, 신장 세포의 세포막을 안정화시키는 효과를 발휘합니다. 또한, 중등도의 이뇨 효과도 있습니다.

혼수상태 중환자 치료에서 논란이 되는 측면 중 하나는 글루코코르티코이드 사용입니다. 1952년 H. Ducci와 K. Catz의 연구 발표 이후, 혼수성 간부전 환자에게 글루코코르티코이드 처방이 의무화되었습니다. 많은 연구자들은 글루코코르티코이드의 부작용, 즉 질소혈증 증가에 따른 단백질 분해대사 촉진, 패혈증 합병증 및 위장관 궤양 발생 위험이 높다고 지적합니다.

K. Mayer(2000)는 글루코코르티코이드가 급성 간염에 금기라고 믿습니다.

임상 관찰에 따르면, 소아과에서 악성 바이러스성 간염 환자에게, 특히 혼수상태가 발생하기 전에 글루코코르티코이드를 투여하면 양성 반응을 보이고 환자의 생존율을 높이는 것으로 나타났습니다. 1~2일차에 최대 용량의 글루코코르티코이드를 처방하고, 이후 4~7일 동안 용량을 크게 줄이는 단기(7~10일) 호르몬 요법을 시행하는 것이 좋습니다.

급성 간염에서 자가분해가 발생하는 데 있어 단백질 분해 효소의 병인학적 역할을 고려할 때, 단백질 분해 억제제는 악성 바이러스성 간염 치료에 포함됩니다: 연령에 적합한 복용량 요법으로 아프로티닌(트라실롤, 고르독스, 콘트리칼).

간성 혼수 치료 방법 중 하나는 옥시부티르산나트륨을 이용한 중추신경계 마취 보호입니다. 이 약물은 정신운동성 흥분을 완화할 뿐만 아니라 혼수 상태의 진행 속도를 늦춥니다. 중추신경계 마취 보호의 기본 원리는 아마도 마취제가 혼수성 간부전으로 발전하는, 중심부에서 주변부로 이어지는 병적인 충동의 악순환을 끊어내는 것일 것입니다.

혼수 상태에서는 헤파린, 피브리노겐, 아미노카프로산, 그리고 신선 동결 혈장 수혈을 통해 지혈을 교정합니다. 혈장의 치료 작용 기전은 해독 효과, 혈장 단백질 결핍 교정과 관련되어 있으며, 이는 혈액의 운반, 삼투 기능, 그리고 대사 과정의 정상화를 보장합니다. 알부민과 단백질(혈장의 모든 단백질 분획의 복합체)의 농축 용액도 사용할 수 있습니다. 혈역학적 효과 면에서 천연 혈장보다 우수하여 혈역학적 장애, 뇌부종 및 폐부종 교정에 더 적합합니다.

투석이나 혈액흡착(혈액흡착)과 같은 체외 해독법은 전격성 간부전 환자 치료에 사용되어 왔습니다. 이러한 방법들은 만성 간질환에서 뇌병증의 증상을 유의미하게 감소시키지만, 전격성 간염 환자에게는 효과가 없습니다.

3일 동안 시간당 1L의 혈장을 보충하는 대용량 혈장교환술을 시행하면 혈역학적 지표와 뇌혈류가 개선되고, 뇌병증 증상과 혈청 빌리루빈 수치가 감소하며, 전격성 간부전 환자에서 프로트롬빈 시간이 정상화됩니다. 그러나 사망률 감소는 관찰되지 않았습니다.

악성 간염에 대한 인공 간

인간 간모세포종 세포와 돼지 간세포가 인공 간으로 사용됩니다. 전격성 간부전 환자의 혈장이나 혈액을 간세포 배양액이 담긴 챔버에 설치된 가늘고 투과성 있는 모세관 망을 통해 통과시킵니다. 인공 간을 사용하는 목적은 환자의 간 기능을 회복하거나 기증자 장기 이식을 준비하기 위해 간 기능을 대체할 수 있는 환경을 조성하는 것입니다.

인공 간 사용은 최근에야 시작되었으며, 많은 기술적 측면과 매개변수에 대한 연구가 필요합니다. 전격성 간부전 환자에게 돼지 간세포를 이용한 시스템을 사용했을 때 두개내압 감소와 뇌병증 단계의 감소가 관찰되었다고 보고되었습니다.

인공 간을 이용해 환자의 간 기능을 회복할 수 있는지, 아니면 간 이식을 준비하고 시행하는 데 필요한 시간을 벌기 위한 완화적 방법일 뿐인지는 아직 알 수 없습니다.

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급성 간염에 대한 간 이식

간 이식은 치료에 반응하지 않는 급성 간염으로 혼수상태에 빠진 환자에게 시행됩니다. 간 이식의 목적은 간이 회복되고 재생되는 동안 환자의 간 기능을 일시적으로 대체하는 것입니다.

최초의 간 이식 수술은 1963년 T. Starzl에 의해 수행되었습니다. 현재 간 이식은 해외의 많은 전문 의료 기관과 우리나라에서 정기적으로 시행되고 있습니다.

거의 대부분의 경우에서 우리가 말하는 것은 정형외 이식, 즉 수혜자의 간을 제거한 자리에 기증자의 간을 이식하는 것입니다.

기증자의 간을 좌측 장골와에 추가 장기로 이식하는 이소성 간 이식은 현재 일부 센터에서 급성 간부전증 치료에만 사용됩니다.

간 이식의 적응증, 금기증, 수술의 긴급성 기준, 그리고 간 기증자 선정 기준이 개발되었습니다. 간 이식 수술 완료 후 환자는 외과 이식 병동으로 입원하며, 합병증이 없는 수술 후 평균 입원 기간은 3주입니다. 외과에서 퇴원한 후 환자는 치료사-간내과 전문의의 외래 관찰을 받게 됩니다.

이식 후 치료의 기본은 적절한 면역억제이며, 이를 통해 이식된 간의 거부 반응을 예방할 수 있습니다.

SV Gauthier 외 연구진(2007)에 따르면, 러시아에서 첫 간 이식 수술(1990년 2월 14일) 이후 200건 이상의 간 이식 수술이 시행되었으며, 이 중 123건은 생후 6개월에서 17세 사이의 소아였습니다. 전격성 바이러스성 간염 환자를 대상으로 응급으로 간 이식 수술이 여러 건 시행되었습니다. 저자들은 간 이식 후 환자의 생존율이 96.8%에 달하는 높은 수치를 기록한 것에 주목했습니다.

간 이식은 기술적으로 복잡한 광범위한 외과적 개입이며, 환자의 신체가 치료에 반응하지 않는 급성 간부전 환자의 생명을 구할 수 있는 유일한 방법이라는 점을 강조해야 합니다.

악성 바이러스성 간염 환자의 복합 치료에 인지질을 함유한 간보호제를 사용하는 것은 유망해 보입니다. 이러한 약물은 높은 생체이용률, 즉 나노기술을 이용하여 제조되어야 합니다. 이러한 약물의 한 예로 VN 오레코비치 생의학화학 연구소의 나노의학 연구실에서 개발된 나노포스포립이 있습니다. 나노포스포립의 인지질 분자는 20nm 크기의 가장 작은 과립 형태인 반면, 기존의 모든 유사체(예: 에센셜)는 크기가 몇 자릿수 이상인 거대 입자로 구성되어 있습니다. 급성 간염에서 세포막을 강화하고 세포 수준에서 내독소혈증을 예방하기 위해 나노포스포립을 "막 접착제"로 사용하는 것은 병인학적으로 타당하다고 볼 수 있습니다.