급성 림프모구 백혈병의 재발

소아 급성 림프모구암 치료의 성공은 재발 치료 결과가 유의미하게 개선된 후에야 비로소 달성될 수 있습니다. 원발 환자 치료 결과와 비교했을 때, 급성 림프모구암 재발 소아 환자의 생존율은 여전히 낮으며, 5년 생존율은 35~40%를 넘지 않습니다. 회복 가능성은 다항화학요법, 골수 이식 등의 새로운 접근법 개발에 직접적으로 달려 있습니다. 재발에는 단독 재발과 복합 재발, 골수 및 골수외 재발(중추신경 손상, 고환 손상, 다른 장기 침윤 동반), 매우 초기(진단 후 6개월 이내), 초기(진단 후 최대 18개월), 그리고 후기(진단 후 18개월) 재발이 있습니다. 원발성 급성 림프모구암 치료와 달리, 재발 환자의 항암화학요법 치료에 대한 세계적인 경험은 극히 제한적입니다. 50~100명 이하의 환자 집단을 분석한 논문은 거의 없습니다. 유일한 예외는 1983년에 시작된 독일 BFM 그룹의 일련의 연구입니다. 1997년 3월까지 이 연구에서는 급성 림프모구 백혈병의 첫 재발이 있는 천 명이 넘는 환자의 치료 결과를 분석했습니다. 환자는 재발의 국소화에 따라서만 위험 그룹으로 나뉘었습니다. 재발 치료를 위한 화학 요법 프로그램은 ALL-BFM 시리즈 프로토콜과 다른 국제 프로토콜에 따라 급성 림프모구 백혈병의 일차 환자를 치료하는 과정에서 얻은 지식과 종양학에서 집중 화학 요법에 대한 세계적 경험을 고려하여 개발되었습니다. 치료는 두 가지 다른 고용량 세포 증식 억제제 조합(치료 요소(블록))을 사용하는 것을 기반으로 했으며, 한 쪽의 시작에서 다른 쪽의 시작까지 2~3주 간격으로 번갈아 사용했습니다. 각 항암 화학요법 블록에는 고용량 메토트렉세이트(HD MTX)와 4~5가지 다른 항암 화학요법 약물(R1 및 R2 치료 요소라고 함)이 포함되었습니다. ALL-REZ-BFM-90 임상시험에는 새로운 R 치료 요소(고용량 시타라빈)가 추가되었습니다. 이 연구들의 결과는 발표되었으며, 주요 결과는 다음과 같습니다.

• 급성 림프모구 백혈병의 첫 재발에서 예후를 결정하는 가장 중요한 요소는 최초 진단 및 유지 요법 종료 시점(매우 조기, 조기 및 후기 재발), 국소화(단독 골수, 골수외 및 병합) 및 백혈병 세포의 면역 표현형입니다.
• 재발 시점에 따라 늦은 재발의 10년 생존율은 38%, 조기 재발의 17%, 매우 조기 재발의 10%입니다.
• 국소화에 따라, 골수외 재발의 경우 10년 생존율은 44%, 복합 재발의 경우 34%, 고립된 골수 재발의 경우 15%입니다.
• 재발성 T세포 급성 림프구성 백혈병의 경우 장기 생존율은 9%이고, 다른 면역 표현형을 동반한 재발성 급성 림프구성 백혈병의 경우 장기 생존율은 26%입니다.
• 고용량 메토트렉세이트의 다른 요법(36시간 동안 1g/ ^{m2, 24시간동안} 5g/m2 )을 사용했을 때 치료 결과에 차이가 발견되지 않았습니다.
• ALL-REZ-BFM-90 연구에 치료 요소 R(고용량 시타라빈)을 도입해도 치료 결과는 개선되지 않았습니다.
• 고립된 후기 골수 재발에 대한 예방적 두개골 방사선 조사는 생존율을 20-25% 증가시킵니다.

ALL-REZ-BFM-90 연구는 항암 화학요법 강도, 즉 블록 간 휴식 기간(프로토콜에 따르면 첫 번째 치료 요소 시작과 다음 치료 요소 시작 사이는 21일을 넘지 않아야 함)의 영향을 처음으로 확실하게 입증했습니다. 첫 번째 블록과 두 번째 블록 간 휴식 기간이 21일 미만인 환자 66명의 생존율은 40%였고, 휴식 기간이 25일을 초과한 환자 65명의 생존율은 20%였습니다. 따라서 항암 화학요법 강도는 용량 조절뿐만 아니라 치료 요소의 밀도에 의해서도 결정됩니다.

ALL-REZ-BFM-83 및 ALL-REZ-BFM-90 프로토콜에 따라 치료받은 1,000명 이상의 환자를 대상으로 한 치료 결과에 대한 다변량 분석 결과, 위험군 계층화와 그에 따른 치료 옵션을 수정해야 한다는 결과가 나왔습니다. 예후가 좋은 소수의 환자군을 찾을 수 있었습니다(새로운 ALL-REZ-BFM-95 연구에서 S군). 이들은 후기 고립성 골수외 재발 환자로, ALL이 처음 재발한 전체 환자의 5-6%(1,188명 중 60명)를 넘지 않습니다. 이 그룹의 생존율은 77%입니다. 약 15%(1,188명 중 175명)는 조기 고립성 골수 재발이 있는 예후가 좋지 않은 환자군(S군 ₃ )입니다. 이들과 특히 예후가 좋지 않은 환자 그룹을 구별할 필요가 있습니다. 매우 초기 골수(단독 및 병합) 재발과 T세포 백혈병의 골수 재발(전체 환자의 25% - 1188명 중 301명)이 있습니다. 이것은 S _{4 그룹입니다. S3} 그룹 과 S ₄ 그룹의 생존율은 1-4%에 불과합니다. 두 그룹 모두 치료 결과가 똑같이 좋지 않지만, 완화 달성 수준과 유도 기간 동안 치료로 인한 사망률 수준에서 두 그룹 간에 상당한 차이가 있습니다. S _{3 그룹에서 환자의 80%에서 완화가 달성된다면 S4} 그룹에서는 50%에서만 완화가 달성됩니다. 내성 사례와 재발의 빈도가 높을 뿐만 아니라 S ₃ 그룹 과 달리 S ₄ 그룹의 많은 환자가 치료 약물의 독성 효과로 사망합니다. 동시에, S군에서는 낮은 생존율과 높은 수준의 반복 재발 및 짧은 2차 관해 기간(8개월을 넘지 않는 경우가 드물다)이 연관되어 있다. 가장 많은 수를 차지하는 군은 중간 예후를 보이는 환자군(S군 ₂ )이다. 이들은 후기 단독 및 복합 골수 재발, 조기 골수외 재발, 그리고 T세포 백혈병의 골수외 재발 환자(1,188명 중 652명, 전체 환자의 55%)이다. 이 군의 평균 생존율은 36%(30~50%)이다.

이러한 위험군 분류는 ALL-REZ-BFM-95 프로토콜의 기초입니다. S _3군 과 S ₄ 군 환자를 대상으로 한 이 연구의 주요 치료 아이디어 는 유도 기간 동안 화학요법의 강도를 높이고 세포독성 약물의 총 용량을 줄임으로써 독성을 감소시키는 것입니다. 이를 위해 처음 두 치료 요소인 R1 _과 R2 _를 덜 강도 높은 블록인 F1과 F2로, 치료 요소인 R3으로 대체했습니다. 제외되었습니다. 특히 예후가 좋지 않은 환자(S ₄ 군 )에 대한 치료도 변경되었습니다. 이 변경의 핵심은 이다루비신과 티오테파를 포함한 새로운 세포증식억제제 조합을 사용하여 종양 세포의 약물 내성을 극복하려는 시도입니다. 이러한 환자에서 고용량 집중 화학요법은 완전히 제외되었습니다. 각 치료 요소 후 화학요법 지속 여부에 대한 결정은 각 사례별로 개별적으로 내려집니다.

급성 림프모구암 재발 치료에 대한 새로운 접근법(골수 이식, 면역요법 등)이 개발되고 있습니다. BFM 그룹의 연구에 따르면, 후기 재발 소아 환자의 치료에 가장 효과적인 방법은 다항화학요법입니다. 골수 이식은 종양이 치료에 민감한 경우, 조기(매우 초기) 또는 반복 재발의 경우 가장 효과적으로 시행됩니다. 다항화학요법을 이용한 후기 재발 치료의 좋은 결과는 골수 이식 전처치 요법의 독성보다 유리하기 때문입니다.

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