다발성 내분비 종양 증후군

"다발성 내분비 종양 증후군"(MES)이라는 용어에는 신경외배엽성 기원의 종양(선종 또는 암) 및/또는 과형성(확산성, 결절성)이 두 개 이상의 내분비 기관에서 발견되는 질병이 포함됩니다.

원인 다발성 내분비 종양 증후군에 대해 알아보세요.

대부분의 다발성 내분비 종양 증후군은 특정 유전자의 상염색체 우성 발현을 보이는 가족에서 발생하므로 가족성 다발성 내분비 종양 증후군(FMETS)이라고도 합니다.

이 증후군에 여러 내분비 기관이 관여한다는 주장은 1904년 H. 에르트하임(H. Erdheim)에 의해 처음 제기되었습니다. 그는 뇌하수체 선종과 부갑상선 과형성을 가진 환자를 기술했습니다. 이후 다양한 내분비선 종양의 조합이 보고되었습니다.

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조짐 다발성 내분비 종양 증후군에 대해 알아보세요.

현재 SSMEO에는 I, IIa 및 IIb, III의 3가지 주요 유형이 있습니다.

다발성 내분비 종양 증후군의 주요 임상 증상

I (베르머 증후군)	2세		3세
	IIa(시플 증후군)	IIb
부갑상샘 종양(단일, 드물게 다발) 또는 모든 샘의 과형성 췌도종양(인슐린종, 글루카곤종, 가스트리노마, 비포마 등) 종양(소마토트로피노마, 프로락틴종, 코르티코트로피노마 등)	수질성 갑상선암 갈색 세포종 부갑상선기능항진증(50%의 경우)	수질성 갑상선암 갈색 세포종 부갑상선기능항진증(드물게) 점막의 신경종 근육 및 골격 병리학 신경 장해	부갑상선기능항진증 갈색 세포종 십이지장 카르시노이드

다발성 내분비 종양 증후군 I형

이 질환군에는 주로 가족성 부갑상선기능항진증 환자가 포함됩니다. 이 증후군은 췌장 및/또는 뇌하수체 종양과 함께 모든 부갑상선의 과형성을 특징으로 하며, 이러한 종양은 가스트린, 인슐린, 글루카곤, VIP, PRL, STH, ACTH를 과다 분비하여 해당 임상 증상을 유발합니다. 다발성 지방종과 암종은 제1형 다발성 내분비종양 증후군과 동반될 수 있습니다. 부갑상선기능항진증은 제1형 다발성 내분비종양 증후군에서 가장 많이 나타나는 내분비병증이며, 환자의 95% 이상에서 관찰됩니다. 가스트린종(37%)과 프로락틴종(23%)은 덜 흔합니다. 인슐린종, 성장호르몬종, ACTH 생성 뇌하수체 종양, VIP종, 카르시노이드 등은 5%의 사례에서 더 흔하게 나타납니다.

제1형 다발성 내분비 종양 증후군에서 부갑상선기능항진증의 특징적인 특징은 부갑상선 초기 절제 후 빠르게 재발한다는 것입니다. 부갑상선기능항진증은 이 증후군의 첫 증상으로 나타나는 경우가 가장 흔합니다. 환자에서 부갑상선기능항진증이 발견되면 다른 신경내분비 질환(내분비 췌장 및 뇌하수체 병변 발견)을 확인하기 위한 선별 검사의 대상이 됩니다. 이 증후군에서 부갑상선기능항진증 단독 증상은 15세 이전에 나타나는 경우가 드뭅니다. 부갑상선기능항진증은 체액성 기원으로 추정되는데, 최근 몇 년 동안 이러한 환자의 혈장에 체외에서 부갑상선 세포의 성장을 자극하는 인자가 함유되어 있음이 밝혀졌기 때문입니다. 또한, 이 인자의 유사분열 활성은 건강한 사람의 혈장보다 평균 2500% 더 높고, 산발성 부갑상선기능항진증 단독 환자보다 몇 배 더 높은 것으로 밝혀졌습니다. 이 요인은 섬유아세포 성장의 주요 원인과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 부갑상선 상피세포의 과형성과 췌장 및 뇌하수체의 종양 형성에도 관여하는 것으로 보입니다.

제1형 다발성 내분비 종양 증후군의 췌장 병리는 랑게르한스섬과 그 관 전구세포의 신경내분비 세포의 다발성 증식으로 구성됩니다. 약 %의 사례에서 인슐린 과다 생산과 저혈당 발생을 동반한 베타 세포가 병리학적 과정에 주로 관여합니다. 인슐린종은 다발성으로 발생할 수 있으며 인슐린뿐만 아니라 글루카곤, 소마토스타틴, 췌장 폴리펩타이드(II) 등을 분비합니다. 랑게르한스섬의 다른 신경내분비 세포가 병리학적 과정에 관여하는 경우, 임상 증상은 다양하며 종양 세포에서 생성되는 정상 또는 이소성 호르몬의 종류에 따라 달라집니다. 가스트린이 과다 생성되면 위궤양(졸링거-엘리슨 증후군), VIP가 과다 분비되면 수성 설사(베르너-모리슨 증후군), 글루카곤이 과다 분비되면 글루카곤종 증후군이 발생합니다. 이러한 종양에 의한 STH-RH의 이소성 형성으로 말단비대증의 임상적 소견이 나타나는 사례가 알려져 있습니다. 이러한 환자에서 STH-RH 검사는 음성입니다. 즉, 투여된 STH-RH 또는 그 유사체는 혈중 STH 수치에 영향을 미치지 않으며, 이는 STH-RH의 이소성 형성을 감별하는 데 중요한 감별 진단 기준입니다.

제1형 다발성 내분비 종양 증후군 환자의 1/3에서 뇌하수체 손상(과형성 변화 또는 선종)이 발생합니다. 이 경우, 뇌하수체 기능 부전의 임상적 징후나 다양한 뇌하수체 호르몬의 과잉으로 인한 증후군이 나타날 수도 있습니다.

제1형 다발성 내분비 종양 증후군(EDT)을 가진 가족을 확인하기 위해 매년 가족 구성원을 대상으로 검진을 실시합니다. 검진에는 부갑상선 손상을 조기에 발견하기 위해 혈중 칼슘 및 부갑상선 호르몬 수치를 측정하는 것이 포함됩니다. 췌도 손상을 조기에 진단하기 위해 혈중 가스트린 및 기타 췌장 호르몬에 대한 방사면역측정법을 시행해야 합니다. 뇌하수체 손상을 조기에 발견하기 위해서는 PRL 및 기타 뇌하수체 호르몬 수치를 측정하고 터키안(sella turcica) X선 검사를 실시하는 것이 좋습니다.

IIa형 다발성 내분비 종양 증후군

이 질환은 환자에서 수질성 갑상선암, 갈색세포종, 그리고 부갑상선 과형성 또는 종양이 나타나는 것이 특징입니다. 수질성 갑상선암과 갈색세포종이 함께 나타나는 경우는 Sipple(1961)에 의해 처음 자세히 기술되었으며, 이 다발성 내분비 종양 증후군의 변이를 Sipple 증후군이라고 합니다. 이 증후군은 상염색체 우성으로 유전되며, 높은 침투도를 보이지만 발현 양상은 다양합니다. 다발성 내분비 종양 증후군 IIa형과 IIb형의 대부분에서 나타나는 돌연변이는 20번 염색체 단완의 결손으로 나타납니다.

부갑상선기능항진증은 상당수의 환자(약 50%)에서 발생하며, 종종 이 질환의 첫 임상 증상입니다. 부갑상선 기능항진증은 수질성 갑상선암 수술 시 임상적 기능 장애 징후가 없더라도 발견되는 경우가 있습니다. 이러한 환자에서 중증 고칼슘혈증은 드물며, 제1형 다발성 내분비 종양 증후군과 마찬가지로 신장 결석 형성을 동반합니다.

C세포 유래 수질성 갑상선암은 종종 C세포 과형성을 동반하거나 선행합니다. 이 종양은 아밀로이드와 다양한 폴리펩타이드를 생성합니다. 드물지만, 이 종양은 세로토닌을 분비하여 카르시노이드 증후군, ACTH 및 이첸코-쿠싱 증후군을 유발합니다. 종양에서 VIP가 분비되어 발생하는 설사는 수질성 갑상선암 환자의 32%에서 발생합니다. 수질성 갑상선암은 악성 종양으로, 산발성 종양과는 달리 대부분 양측에 발생하며, 경부 및 종격동 림프절, 폐, 간으로 전이되는 경우가 많습니다. 전형적인 종양 표지자는 칼시토닌과 히스타미나제입니다. 환자의 혈액에서 칼시토닌, 암배아항원(CEA), 히스타미나제 등이 높게 측정됩니다.

수질성 갑상선암을 진단하기 위해 기저 조건과 펜타가스트린 검사 및 정맥 칼슘 투여 조건에서 혈중 칼슘 농도를 측정합니다. 이러한 화합물은 칼시토닌 분비를 자극하여 C 세포 증식증과 갑상선 수질암(MTC)을 진단할 수 있도록 합니다. 가장 유용한 검사는 펜타가스트린(생리액 5-10ml에 0.5mcg/kg의 비율로)을 60초 동안 정맥 투여하는 것입니다. 검사를 위한 혈액은 주사 시작 후 2분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분에 채취합니다.

칼슘 부하: 염화칼슘을 생리식염수 50ml에 녹여 최종 농도가 체중 1kg당 3mg이 되도록 10분 동안 천천히 정맥 주사합니다. 칼시토닌 수치를 측정하기 위해 주사 전, 주사 종료 시, 그리고 5분, 10분, 20분 후에 혈액을 채취합니다. 수질성 갑상선암은 일반적으로 초음파 검사에서 차가운 결절이나 병변으로 나타납니다. 갈색세포종과 마찬가지로 수질성 갑상선암은 때때로 ^131- 메틸요오드벤질구아니딘을 흡수할 수 있는데, 이는 한편으로는 암세포가 카테콜아민을 생성할 수 있음을 시사하고, 다른 한편으로는 이 약물이 이러한 수질성 갑상선암의 진단 및 치료 목적으로 사용될 수 있음을 시사합니다. 수질성 갑상선암 환자의 치료는 수술적입니다. 국소 림프절을 제거하는 갑상선 전절제술이 필요합니다.

IIa형 다발성 내분비 종양 증후군의 갈색세포종은 종종(환자의 70%에서) 다발성이고 양측성입니다. 편측성 종양의 경우에도 반대쪽 부신에 수질 세포의 과형성이 나타나는 경우가 많으며, 이것이 종양의 근원이 됩니다. 갈색세포종은 II형 다발성 내분비 종양 증후군 환자의 약 50%, 수질성 갑상선암 환자의 40%에서 발견됩니다. 갈색세포종은 종양에서 주로 생성되는 호르몬이 노르아드레날린인 산발성 사례와 달리 주로 아드레날린을 분비합니다. 양측 부신 갈색세포종은 주커칸들 기관의 부신경절종과 동반될 수 있습니다. IIa형 다발성 내분비 종양 증후군에서 갈색세포종의 상당수는 양성입니다. 임상 양상은 매우 다양하며 대부분의 경우 빠른 진단이 불가능합니다. 대부분의 환자는 고혈압 위기와 함께 전형적인 발작을 보이지 않습니다. 많은 환자가 빠른 피로, 빈맥 발작, 발한을 호소합니다. 진단 목적으로는 아드레날린/노르에피네프린 비율을 측정하여 혈액 및 소변 내 카테콜아민 수치를 측정하는 일반적으로 인정되는 방법과 카테콜아민 분비를 억제(클로니딘)하거나 자극(히스타민 및 펜톨아민)하는 유발 검사가 사용됩니다. 그러나 심각한 합병증을 피하기 위해 후자는 널리 사용되지 않습니다. 더욱이, 클로니딘은 제2형 다발성 내분비 종양 증후군에서 갈색세포종을 검출하는 데 제한적인 용도로 사용되는데, 이는 이러한 종양이 산발성 질환과 달리 노르에피네프린이 아닌 아드레날린을 주로 생성하고, 노르에피네프린 분비는 클로니딘에 의해 주로 억제되기 때문입니다. 또한, 모든 연령과 신체 상태의 환자에게 사용할 수 있는 간단한 비침습적 운동 부하 검사도 사용됩니다. 영어: 전기 자전거 에르고미터에서 준최대 운동을 사용하여 수행하며, 환자가 불편함과 가벼운 피로를 느끼기 시작할 때까지 점차적으로 증가시킵니다. 이때 맥박수, 혈압 및 ECG가 측정됩니다. 연구를 위한 혈액은 정맥 카테터를 통해 가벼운 아침 식사 후 검사 시작 전, 30분 휴식 후, 그리고 앙와위에서 작업을 멈춘 직후에 채취합니다. 갈색세포종이 있는 환자에서 아드레날린 수치의 증가는 갈색세포종이 없는 개인보다 통계적으로 유의하게 높습니다. 아드레날린- 도파민 비율도 마찬가지입니다. 컴퓨터 단층촬영을 통해 직경 1cm 이상의 갈색세포종을 감지할 수 있으며, ¹³¹ 1-메틸요오드벤질구아니딘을 사용하면 갈색세포종 전이를 확인할 수 있습니다. 치료는 수술이며, 일반적으로 양쪽 부신 절제술입니다.

제2형 다발성 내분비 종양 증후군에 대한 선별 검사는 세 가지 요소로 구성됩니다. 병력(2~3세대에 걸친 자세한 생활사), 갑상선 종양, 크로마핀 조직 등의 징후를 식별하는 환자 검사, 다양한 형태의 증후군 증상, 환자와 직계 가족에 대한 실험실 검사입니다.

다발성 내분비 종양 증후군 IIb형

임상 증상 측면에서 이 증후군은 IIa형 다발성 내분비 종양 증후군과 유사하지만 유전학적으로는 차이가 있습니다. 젊은 환자에서 주로 발생하며, 부갑상선은 거의 영향을 받지 않습니다. 환자들은 대개 정상 칼슘혈증과 정상 면역반응성 부갑상선 호르몬(PTH) 수치를 보입니다. 그러나 PTH 수치는 정맥 내 칼슘 투여로 감소하지 않는데, 이는 II형 다발성 내분비 종양 증후군 환자에서는 관찰되지 않습니다.

다발성 내분비 종양 IIb형 증후군과의 주요 차이점은 구강, 입술, 눈꺼풀 점막에 다발성 신경종이 존재한다는 점이며, 이는 종종 어린 시절에 이미 발견됩니다. 특히 혀의 끝과 측면에서 직경 1cm에 달하는 다발성 결절 형태로 명확하게 관찰됩니다. 신경종은 항문까지 위장관의 거의 전체 길이를 따라 형성됩니다. 이 증후군을 앓는 많은 환자들은 마르팡 증후군과 유사한 외형을 보이며, 말발, 대퇴골두 미끄러짐, 척추후만증, 척추측만증, 흉부 전방 변형과 같은 다른 골격 및 근육 증상을 보입니다. 이러한 모든 표현형 변화로 인해 환자는 특징적인 외형을 보입니다. 이 증후군의 예후는 종양 성장의 공격적인 특성으로 인해 다발성 내분비 종양 IIa형 증후군보다 나쁩니다. IIb형 다발성 내분비종양 증후군 환자에서는 수질성 갑상선암의 존재와 관련된 임상 증상이 종종 나타납니다. 이 경우 수질성 갑상선암이 환자 사망의 가장 흔한 원인입니다.

다발성 내분비 종양의 III형 증후군도 있다는 견해가 있는데, 이는 갈색세포종, 레클링하우젠병, 십이지장 카르시노이드 등 여러 질환을 하나로 합친 것입니다. 다발성 내분비 종양의 혼합 증후군에 대한 자료도 있습니다. 이러한 증후군에서는 명확한 다발성 내분비 종양 증후군 중 하나의 특정 구성 요소가 다른 구성 요소와 결합됩니다. 따라서 췌장 섬 종양이 부신 수질에서 유래하는 갈색세포종과 결합된 가족이 있으며, 이러한 경우 질병은 상염색체 우성 유전됩니다. 뇌하수체 선종은 부신경절종과 결합될 수 있습니다. 이러한 환자 중 일부에서는 부갑상선도 병리학적 과정에 관여합니다. 이러한 경우 고칼슘혈증이 검출됩니다. 뇌하수체 선종은 또한 다발성 내분비 종양 증후군의 다른 변종인 IIa형 및 IIb형과 결합될 수 있습니다.

여러 내분비 종양의 다양한 증후군이 결합되면 APUD 시스템의 모든 세포에 대해 단일 전구 세포가 존재한다는 이론을 뒷받침하지만, 악성 성장 중에 세포의 역분화가 발생하여 종양 세포가 다양한 폴리펩타이드를 생성하기 시작할 가능성도 있습니다.

예보

다양한 증상을 보이는 다발성 내분비 종양 증후군을 가진 개인을 시기적절하게 발견하고 적절한 수술적 치료를 실시하면 질병의 예후가 좋아지고 환자의 수명이 연장됩니다.

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