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다발성 경화증 - 원인 및 발병 기전

기사의 의료 전문가

신경과 의사
, 의학 편집인
최근 리뷰 : 06.07.2025

다발성 경화증의 원인

다발성 경화증의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다. 바이러스나 다른 감염원이 이 질병의 유일한 원인이라는 설득력 있는 증거는 없습니다. 그러나 바이러스는 이 질병의 가장 유력한 원인으로 여겨져 왔으며, 이는 역학 자료와 잘 알려진 몇 가지 특성에 의해 뒷받침됩니다. 특정 바이러스는 면역 체계 상태에 영향을 미치고, 중추신경계에 잠복 상태로 존재하며, 중추신경계에서 탈수초화를 유발할 수 있습니다. 또한, 일부 자료에 따르면 다발성 경화증 환자는 홍역 바이러스에 대한 반응 증가를 포함하여 일부 흔한 바이러스에 대한 면역 반응성이 변화합니다. 홍역 감염의 드문 합병증인 아급성 경화성 범뇌염은 질병이 호전된 것처럼 보이는 지 수년이 지난 후에도 나타나는데, 이는 중추신경계에 바이러스가 지속되는 모델이 될 수 있습니다. 일부 바이러스와 일부 박테리아는 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)의 발생과 관련이 있을 수 있습니다. 이 질환은 일반적으로 단상성 탈수초성 질환으로, 병리학적으로 다발성 경화증과 유사하지만 동일하지는 않습니다. 홍역 바이러스와 밀접한 관련이 있는 개 디스템퍼 바이러스는 쿠르츠케의 "다발성 경화증의 주요 영향"으로 여겨지는데, 이는 영국군이 페로 제도로 데려온 개로부터 페로 제도 원주민들이 감염되었기 때문입니다. 피코르나바이러스의 일종인 타일러 쥐 뇌척수염 바이러스 자연 숙주인 설치류의 중추신경계 탈수초화 실험 모델입니다.

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

환경적 요인

EBV(Epstein-Barr 바이러스), 인간 헤르페스 바이러스 6형, 마이코플라스마 폐렴[ 5 ] 과 같은 바이러스 및 박테리아에 노출되는 것과 흡연[ 6 ], 비타민 결핍[ 7 ], 식단[ 8 ], [ 9 ], 자외선 노출[ 10 ]을 포함한 환경적 요인은 다발성 경화증 발병과 관련이 있는 것으로 나타났습니다.

외부 물질은 미엘린 수초 구성 요소(예: 단백지질 단백질, 미엘린 염기성 단백질, 미엘린 관련 당단백질)와 구조적으로 상동인 핵 항원을 가질 수 있습니다. 따라서 면역 세포가 이러한 병원균에 의해 활성화되면 미엘린 수초가 손상됩니다.

현재 흡연이 일산화질소(NO)와 일산화탄소(CO) 형성으로 인해 다발성 경화증 발병에 중요한 역할을 한다는 증거가 있습니다. NO는 병적인 농도에서 신경 세포와 과아교세포를 손상시킬 수 있는 독성 가용성 가스입니다[ 11 ], [ 12 ]. NO로 인한 지질 과산화 및 미토콘드리아 손상은 과아교세포 세포사멸, 축삭 변성 및 탈수초화를 초래할 수 있습니다[ 13 ].

이전 연구에서는 CO 노출로 인해 조직 산소 공급이 차단되고[ 14 ], 미엘린 염기성 단백질(MBP)이 분해되고 축삭이 손상되며, 활성화된 미세아교세포와 CD4+ 림프구가 중추신경계로 침투하여 탈수초화[15 ] 가 발생하는 후속 염증 반응이 발생한다는 것을 보여주었습니다.

비타민 결핍(특히 비타민 D와 B12)은 다발성 경화증의 위험 요인으로 간주됩니다. 비타민 D는 비타민 D3(콜레칼시페롤)와 비타민 D2(에르고칼시페롤)를 포함하는 지용성 세코스테로이드 계열입니다. 콜레칼시페롤은 콜레칼시페롤의 전구체인 7-디하이드로콜레스테롤에 자외선 B를 조사하여 피부에서 생성될 수 있습니다.

간에서 콜레칼시페롤은 간 수산화에 의해 프로호르몬 칼시디올[25(OH)D3]로 전환됩니다. 신장에서 신장 수산화 단계는 칼시디올의 일부를 비타민 D의 생물학적으로 활성한 형태인 칼시트리올로 대체합니다. 순환에서 칼시트리올은 비타민 D 결합 단백질에 결합하여 다양한 표적 조직으로 운반되고, 그곳에서 특정 세포 내 수용체에 결합하여 세포 증식과 분화에 중요한 역할을 합니다[ 16 ]. 또한 이 비타민은 유전자 발현 및 면역 조절[ 17 ], B 림프구 세포 사멸 유도[ 18 ], IL-10 합성[ 19 ], IFN-γ[20 ] 및 IL-2[ 21 ] 와 같은 염증성 사이토카인 억제에도 역할을 합니다.

비타민 B12는 미엘린 수초 구성 요소 형성에 중요한 인자입니다. 따라서 이 비타민의 결핍은 다발성 경화증과 같은 신경계 질환의 주요 원인이 될 수 있습니다. 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 이전 연구 결과에 따르면 비타민 B12 보충은 다발성 경화증의 임상 경과를 개선하는 것으로 나타났습니다[ 22 ].

비타민 결핍 외에도 단기간 햇빛 노출은 다발성 경화증 발병의 잠재적 위험 요인으로 확인되었습니다. 이전 연구 결과에 따르면 자외선 노출과 다발성 경화증 발생 사이에 역상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 관계를 뒷받침하는 것으로 햇빛은 비타민 D3의 주요 공급원이며 T-조절(Treg) 세포와 IL-10 및 TNF-α와 같은 항염증성 사이토카인의 유도를 통해 인체에 면역 조절 효과를 미칠 수 있습니다. MS [ 23 ].

이전 보고에 따르면, 식단은 다발성 경화증 발병에 관련된 환경적 요인일 수 있습니다[ 24 ]. 연구에 따르면 다발성 경화증 위험과 높은 생선 섭취 사이에는 유의한 부정적 연관성[ 25 ], 높은 동물성 지방 기반 칼로리 섭취와 다발성 경화증 위험 사이에는 유의한 양의 연관성[ 26 ], 다발성 경화증 발생과 리놀레산의 생선 섭취 증가 사이에는 유의하지 않은 위험 감소, 청소년 소녀의 비만과 다발성 경화증 위험 사이에는 유의한 양의 연관성[ 27 ]이 나타났습니다.

바이러스 유도 탈수초화의 가능한 메커니즘

  • 직접적인 바이러스 노출
  • 바이러스가 과립세포 또는 슈반세포에 침투하면 세포 용해 또는 세포 대사 변화에 의해 탈수초화가 발생합니다.
  • 바이러스 또는 바이러스 생성물에 의한 미엘린막 파괴
  • 바이러스 유도 면역 반응
  • 세포막의 바이러스 항원에 대한 항체 생성 및/또는 세포 매개 반응
  • 미엘린 항원에 대한 숙주 생물의 민감화
  • 감염으로 인한 미엘린 분해로 인해 파편이 일반 혈류로 유입됨
  • 미엘린 항원을 바이러스 외피에 통합
  • 미엘린막 항원의 변형
  • 바이러스와 미엘린 단백질의 교차 반응 항원
  • 탈수초화는 부수적 과정이다
  • 바이러스의 영향으로 면역체계의 조절 기전이 기능 장애됨

척추 다발성 경화증과 유사한 질병은 레트로바이러스 인 인간 T 세포 림프구양성 바이러스 1형에 의해 발생합니다. 이 질병은 다양한 지역에서 열대성 경직성 하반신 마비 또는 HIV 관련 척수병으로 알려져 있습니다. 열대성 경직성 하반신 마비와 HIV 관련 척수병은 모두 혈관병증과 탈수초화를 특징으로 하는 느리게 진행되는 척수병입니다. 다발성 경화증이 레트로바이러스에 의해 발생한다는 증거는 인간 T 세포 림프구양성 바이러스 1형 DNA 서열이 일부 다발성 경화증 환자에서 확인되었다는 사실에도 불구하고 여전히 결정적이지 않습니다. 단순 헤르페스 바이러스 6형의 아급성 감염과 관련된 대량 탈수초화도 설명되었습니다. 특정 박테리아, 특히 클라미디아가 다발성 경화증의 발병에 관여할 수 있다는 증거가 있지만 이 역시 확인이 필요합니다.

다발성 경화증 발병에 있어서 유전적 요인의 역할

다발성 경화증 소인 형성에 있어 인종적 및 민족적 요인의 역할은 외부 요인의 영향과 분리하기 어렵습니다. 따라서 다발성 경화증 위험이 높은 스칸디나비아와 서유럽에서 온 이민자의 후손들이 캐나다, 미국 북부 및 서부 지역에 정착했는데, 이 지역에서도 비교적 높은 다발성 경화증 유병률이 나타났습니다. 일본은 적도에서 같은 거리에 위치하지만, 이 나라의 다발성 경화증 유병률은 낮습니다. 또한, 여러 연구에 따르면 같은 지역에 거주하는 다양한 민족 집단 간에도 질병 발병 위험이 다르다는 것이 밝혀졌습니다. 예를 들어, 이 질병은 흑인 아프리카인에게는 드물고 에스키모, 이누이트, 인디언, 호주 원주민, 뉴질랜드의 마오리족, 사미족을 포함한 일부 순수 민족 원주민 집단에서는 알려지지 않았습니다.

다발성 경화증에 대한 소인의 유전적 표지자는 쌍둥이와 가족성 질환 사례 연구에서 확인되었습니다. 서구 국가에서는 환자의 1촌 친척이 이 질환을 발병할 위험이 인구 평균보다 20~50배 높습니다. 여러 연구에 따르면 일란성 쌍둥이의 일치율은 약 30%인 반면, 이란성 쌍둥이와 다른 형제자매의 일치율은 5% 미만입니다. 또한, 자기공명영상(MRI)에서 무증상 뇌 병변이 발견되는 경우를 고려할 때 일란성 쌍둥이의 일치율이 더 높을 수 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 연구에서는 질병의 임상적 특징이나 중증도가 가족력에 따라 달라진다는 사실은 언급하지 않았습니다. 다발성 경화증과 관련된 특정 유전자는 아직 밝혀지지 않았으며, 질병의 전파 유형은 다인자 유전에 해당합니다.

게놈 스크리닝

다발성 경화증 유전자의 가능성을 확인하기 위해 전체 유전체를 스크리닝하는 다기관 연구가 진행 중입니다. 이러한 연구에서는 이미 인간 유전체의 90% 이상을 검사했지만, 질병의 유전적 마커를 발견하는 데는 실패했습니다. 동시에, 6번 염색체 단완(6p21)에 위치한 HLA 영역과 유전적 연관성이 확인되었는데, 이는 특정 HLA 대립유전자를 가진 사람들에서 다발성 경화증 발생 소인이 증가한다는 데이터와 일치합니다. 미국과 영국 연구진은 HLA 영역과의 중간 정도의 연관성을 보였지만, 캐나다 과학자들은 그러한 연관성을 발견하지 못했습니다. 그러나 핀란드 과학자들처럼 5번 염색체 단완에 위치한 유전자와 강한 연관성을 발견했습니다. 일부 HLA 대립유전자는 다발성 경화증 발병 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 특히 HLA-DR2 하플로타입(Drw15 아형)이 그렇습니다. DR2 대립유전자를 가진 백인 유럽인과 북미인의 다발성 경화증 발병 위험은 인구 평균보다 4배 높습니다. 그러나 이 특성의 예측 가치는 제한적입니다. 왜냐하면 다발성 경화증 환자의 30~50%가 DR2 음성인 반면, 일반 인구의 20%에서 DR2가 발견되기 때문입니다.

다발성 경화증 발병의 다른 위험 요인

젊은 여성의 다발성 경화증 발병 위험은 남성보다 두 배 높습니다. 그러나 40세 이후에는 다발성 경화증 환자의 성비가 안정화됩니다. 이 질환 발병 위험이 가장 높은 시기는 20대에서 60대이지만, 어린아이와 노인에서도 다발성 경화증 사례가 보고되었습니다. 여러 연구에 따르면, 소아 다발성 경화증은 임상 증상 또는 경과 면에서 성인과 유의미한 차이가 없습니다. 60세 이후에는 다발성 경화증이 드물게 발생하며, 일부 임상 연구에서는 이러한 사례가 전체 질환 사례의 1% 미만을 차지하기도 합니다.

사회경제적 지위가 높을수록 질병 위험이 높아지며, 이전 바이러스 감염 이력은 질병 악화와 관련이 있습니다. 신체적 외상이 다발성 경화증의 원인일 수 있다는 주장이 제기되었지만, 이러한 연관성은 후향적 연구나 전향적 연구에서 설득력 있게 입증되지 않았기 때문에 논란의 여지가 있습니다. 임신 중 질병 진행에 대한 연구에 따르면, 임신 중에는 질병 활동성이 감소하지만, 분만 후 첫 6개월 동안에는 질병 악화 위험이 증가하는 것으로 나타났습니다.

골수-올리고덴도사이토 복합체

미엘린은 대구경 축삭을 둘러싸고 있는 복잡하고 대사적으로 활성화된 다층 구조의 덮개입니다. 미엘린은 중추신경계(CNS)의 희소돌기아교세포와 말초신경계(PNS)의 슈반세포가 이중막으로 자라 자라 형성됩니다. 덮개의 내층은 미엘린 형성 세포의 세포질로 채워져 있습니다. 미엘린 덮개는 직접적인 손상에 민감하지만, 이를 형성하는 세포가 손상되면 손상을 입을 수도 있습니다. 중추신경계와 말초신경계의 미엘린 덮개는 염증 손상에 대한 민감도가 다릅니다. 동시에, 말초신경계의 미엘린은 중추신경계의 탈수초화로 인해 손상되는 빈도가 낮으며, 그 반대의 경우도 마찬가지입니다. 중추신경계와 말초신경계의 미엘린은 구조 단백질의 구성, 항원 구조, 그리고 해당 세포와의 기능적 관계에서도 차이가 있습니다. 중추신경계 미엘린에서 주요 구조 단백질은 세포외 공간과 접촉하는 단백지질 단백질(50%)입니다. 그 다음으로 흔한 것은 미엘린 염기성 단백질(30%)로, 이중막 안쪽 표면에 위치합니다. 다른 단백질들도 소량으로 존재하지만, 다발성 경화증의 면역병인에 항원 역할을 할 수 있습니다. 여기에는 미엘린 연관 당단백질(1%)과 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(1% 미만)이 포함됩니다.

중추신경계의 미엘린-희소돌기아교세포 복합체는 말초신경계의 미엘린-소교세포 복합체보다 더 많은 축삭을 덮고 있기 때문에 손상에 더 민감합니다. 따라서 중추신경계에서는 하나의 희소돌기아교세포가 최대 35개의 축삭을 수초화할 수 있는 반면, 말초신경계에서는 축삭 하나당 슈반세포가 하나씩 있습니다.

미엘린은 저항이 높고 전도도가 낮은 물질로, 나트륨 채널의 불균일한 분포와 함께 축삭의 특정 영역, 즉 랑비에 결절에서 활동전위 생성을 담당합니다. 이 결절은 미엘린으로 덮인 두 영역의 경계에 형성됩니다. 축삭막의 탈분극은 랑비에 결절 영역에서만 발생하며, 이로 인해 신경 자극은 신경 섬유를 따라 결절에서 결절로 불연속적으로 이동합니다. 이처럼 빠르고 에너지 효율적인 전도 방식을 도약 전도라고 합니다.

미엘린-희소돌기아교세포 복합체는 대사, 감염, 허혈-저산소, 염증 등 여러 손상 요인에 민감하기 때문에 다양한 질환에서 탈수초화가 발생할 수 있습니다. 탈수초화 질환의 공통적인 특징은 축삭과 기타 지지 요소는 상대적으로 보존된 채 미엘린 수초가 파괴되는 것입니다. 다발성 경화증 진단 과정에서는 일산화탄소나 기타 독성 물질 중독, 간 기능 장애, 비타민 B12 결핍, 바이러스 감염 또는 바이러스 후 반응 등 여러 가지 다른 영향을 배제해야 합니다. 다발성 경화증 또는 ADEM에서 발생하는 원발성 염증성 탈수초화는 염증 세포의 혈관주위 침윤과 피질하 백질의 다초점성 병변 분포를 특징으로 하며, 병소는 대칭적이거나 융합될 수 있습니다.

다발성 경화증의 병태생리

다발성 경화증에 대한 중요한 정보는 동일 환자에서 다양한 연령대의 탈수초화 병변(반)에 대한 비교 조직학적 검사와 임상적 특징 및 경과가 다른 환자들의 비교를 통해 얻어졌습니다. 일부 환자는 최근 다발성 경화증의 급성 경과로 사망했고, 다른 환자는 질병 말기의 동반 질환이나 합병증으로 사망했습니다.

다발성 경화증에서 뇌와 척수의 거시적 변화는 일반적으로 뚜렷하게 나타나지 않습니다. 뇌실 확장을 동반한 대뇌 피질의 경미한 위축과 뇌간 및 척수의 위축만 관찰됩니다. 뇌교, 연수, 뇌량, 시신경, 척수의 배쪽 표면에서 하부에 플라크가 존재함을 나타내는 짙은 분홍빛 회색 함몰이 관찰될 수 있습니다. 플라크는 뇌의 백질에서 발견되며, 때로는 회백질에서도 발견됩니다. 플라크는 백질의 특정 영역, 예를 들어 소정맥이나 모세혈관 후정맥 근처 등에서 가장 흔히 발견됩니다. 플라크는 종종 측뇌실 근처, 즉 뇌실막하정맥이 내벽을 따라 지나가는 영역과 뇌간 및 척수, 즉 연막정맥이 백질에 인접한 영역에서 발견됩니다. 뇌실주위영역의 개별 플라크는 크기가 커짐에 따라 종종 합쳐지는 경향이 있으며, 특히 측뇌실 후각 부위에서 두드러집니다. 대뇌반구 백질에 있는, 뇌실에 수직으로 위치한 분리된 타원형 플라크를 도슨지(Dawson's finger)라고 합니다. 조직학적으로, 이 플라크는 실질정맥을 둘러싸고 있으며, 백질 깊숙이 위치한 방사상 경로와 일치하며, 탈수초화 유무와 관계없이 제한된 염증 영역입니다.

임상 및 병리학적 자료에 따르면 시신경과 경부 척수가 탈수초성 질환에서 자주 영향을 받는 것으로 나타났습니다. 이러한 구조에서 플라크가 자주 형성되는 것은 안구 운동이나 목 굽힘 시 발생하는 기계적 신장으로 설명될 수 있다고 추정되지만, 이 가설의 타당성은 입증되지 않았습니다. 제4뇌실 바닥, 수도관주위대, 뇌량, 뇌간, 소뇌로 등 뇌의 다른 영역도 종종 영향을 받습니다. 대뇌반구의 회백질과 백질이 만나는 부위(피질수질 접합부)도 영향을 받을 수 있지만, 피질하 U자형 접합부는 일반적으로 그대로 유지됩니다.

다발성 경화증에서는 다발성 탈수초화가 일반적입니다. 다발성 경화증 환자 70명을 대상으로 한 부검 결과, 척수 손상 없이 뇌 손상(시신경 병리 제외)을 보인 환자는 7%에 불과했고, 뇌 손상 없이 척수 손상만 보인 환자는 13%에 불과했습니다.

다발성 경화증의 조직학적 변화

탈수초화 이전의 가장 초기 변화는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 다발성 경화증 환자의 뇌에서는 림프구, 형질세포, 대식세포로 구성된 혈관주위 침윤물이 탈수초화 백질과 정상 수초화 백질 모두에서 발견됩니다. 이 세포들은 혈관과 뇌실질 사이의 세뇨관주위 비르호-로빈 공간에 축적될 수 있으며, 이 공간은 뇌척수액 순환계와 연결되어 있습니다. 이러한 데이터는 다발성 경화증에서 면역 체계의 결정적인 병인학적 역할을 뒷받침하는 증거로 볼 수 있습니다. 간접적인 징후에 따르면, 염증 반응은 수초 변화의 결과로만 발생하는 것은 아닙니다. 이는 다발성 경화증 환자의 망막에서 수초화 섬유가 없는 림프구의 혈관주위 축적이 유사하게 관찰된다는 사실로 입증됩니다. 다발성 경화증에서는 혈관주위 침윤물과 혈액-망막 장벽의 국소적 장애가 관찰됩니다.

다발성 경화증 병소에서 미엘린 파괴 기전에 대한 다양한 해석이 제시되어 왔습니다. 어떤 이들은 단핵구가 다른 요인에 의해 이미 파괴된 미엘린 수초 조각만 흡수한다고 주장합니다. 다른 이들은 단핵구가 미엘린 파괴에 직접적으로 관여한다고 주장합니다. 대식세포 막은 미엘린 수초에 인접한 클라트린으로 코팅된 함몰부를 가지고 있습니다. 이 부분에서 항체와 수용체 사이의 Fc 의존적 상호작용이 일어나 단핵구에 의한 미엘린의 옵소닌화 작용이 일어나는 것으로 추정됩니다. 또한 대식세포는 미엘린 수초를 직접 관통하여 미엘린 내에 소포를 형성하는 것으로 알려져 있습니다.

대식세포 세포질 내 미엘린 분해 산물(myelin degradation products)은 급성 탈수초화의 지표입니다. 대식세포 내부에 위치한 이러한 단편들의 구성과 미세구조는 정상적인 미엘린과 일치합니다. 분해가 진행됨에 따라 미세구조가 파괴되고 중성 지방 소포가 형성되며, 대식세포는 거품 같은 형태를 띠게 됩니다. 이러한 대식세포는 병소에서 훨씬 더 느리게 사라지며 급성 탈수초화 후 6~12개월 후에 발견됩니다.

"신선한" 탈수초 병소는 플라크 내부와 주변부에서 발견되는 다수의 세포, 주로 B 세포, 형질세포, CD4 + 및 CD8 + T 림프구, 그리고 초기 반응성 대식세포의 존재를 특징으로 합니다. 형태학적으로는 구상 형태의 급성 축삭 변화가 관찰될 수 있습니다. 병변 주변부에서는 종종 완전하거나 불완전한 재수초화가 관찰됩니다. 때때로 이러한 부위 또는 인접 부위에서 반복적인 탈수초화 징후가 발견됩니다. 때로는 플라크 전체가 재수초화되기도 합니다. 이러한 플라크는 육안 검사와 신경 영상 모두에서 주변의 정상 백질과 합쳐지기 때문에 "음영"이라고 합니다.

재수초화 세포 집단의 기원은 아직 밝혀지지 않았습니다. 재수초화하는 희소돌기아교세포의 기원은 손상 부위에서 파괴되지 않은 성숙 세포, 인접 부위에서 이동한 세포, 또는 전구 세포에서 형성된 유년성 희소돌기아교세포일 수 있습니다. 성숙 희소돌기아교세포의 파괴 정도가 해당 부위의 재수초화 가능성을 결정하는 것으로 여겨지며, 이는 매우 다양할 수 있습니다. 슈반세포는 척수로 이동하여 축삭을 재수초화하는 것으로 보고되었습니다.

정상 축삭과 비교했을 때, 재수초화된 축삭은 수초가 더 얇고 수초 분절이 짧아지며 랑비에 결절이 넓어집니다. 실험 결과는 탈수초화된 축삭이 전기생리학적 기능을 회복시킬 수 있음을 보여주지만, 이것이 다발성 경화증의 증상 퇴행과 관련이 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 실험적으로 탈수초화된 축삭을 이식된 신경교세포를 이용하여 재수초화시킨 결과, 정상 전도도가 거의 완전히 회복되었으며, 이는 세포 이식이 다발성 경화증에 효과적일 수 있음을 시사합니다.

비활성 중심 영역을 가진 오래된 병변에는 대식세포와 기타 염증 세포가 거의 없지만, 주변부에서는 활동적인 탈수초화와 염증성 침윤이 발생할 수 있습니다. 만성적으로 탈수초화된 축삭은 섬유성 성상교세포 돌기 기질에 매몰되어 있어 경화증(sclerosis)이라는 용어가 사용됩니다. 혈관벽은 유리질화(hyalinization)로 인해 두꺼워질 수 있습니다. 오래된 병변은 생존 가능한 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)가 적기 때문에 재수초화 가능성이 신선한 병변보다 낮은 것으로 보입니다.

자기공명영상(MRI)은 플라크 영상에 매우 민감한 기술입니다. 일반 MRI는 부종과 탈수초화, 신경교증, 또는 축삭 소실을 확실하게 구분할 수 없지만, 이러한 병변은 종종 탈수초화 병변이라고 합니다. 뇌와 척수의 시상면, 관상면, 축상면 MRI 영상을 통해 환자의 병변 지형을 검사할 수 있습니다. 뇌의 시상면 영상은 뇌량(corpus callosum)의 병변과 시신경을 통해 피질로 전달되는 병변의 상방 확장을 가장 잘 보여줍니다. 관상면 영상은 뇌실 벽을 기준으로 병변의 위치를 연구할 수 있도록 합니다. 축상면 영상은 병변의 국소화 및 정량화에 가장 유용합니다. 다발성 경화증 병변은 T2 강조 영상에서 고신호(흰색) 영역으로 나타나 정상 백질의 어두운 배경과 대조되지만, 뇌실의 뇌척수액(CSF)과는 잘 구별되지 않습니다. 양성자 밀도 영상에서 병변은 뇌척수액과 겉보기에 온전한 백질보다 더 높은 강도를 보이며, 백질은 더 어두운 색을 띱니다. FLAIR 영상에서는 병변과 주변 백질 간의 대비가 더욱 강화됩니다.

MPT, MPC 및 다발성 경화증의 병리학적 변화의 진화

역학에서 자기공명영상(MRI)을 이용하면 시간 경과에 따른 뇌의 병리학적 변화 진행에 대한 정보를 얻을 수 있습니다. 혈액-뇌 장벽의 완전성은 조영제인 가돌리늄-디에티엔트리아민펜타아세테이트(Gd-DPTA)를 사용하여 평가할 수 있습니다. Gd-DPTA는 상자성 물질로, 주변 이동성 물 양성자의 T1 이완 시간을 증가시켜 T1 강조 영상에서 병소가 더 밝게 보입니다. 혈액-뇌 장벽의 투과성은 Gd를 함유하는 내피 세포 내 소포의 존재와 관련이 있습니다. 실험 동물과 인간을 대상으로 한 연구에 따르면 Gd-DPTA 조영제의 조영 정도는 혈관 주위 염증의 심각도를 반영하는 것으로 나타났습니다. Gd-DPTA를 도입한 일련의 MRI 검사에서 병변 발생 초기 단계(2주에서 3개월까지 지속)에 조영제가 관찰되었습니다. 병변이 조영제 감소로 인해 완전히 사라지거나 T2 강조 영상에서 고신호 영역으로 나타납니다.

MRI에서 병변의 국소화는 임상 증상과 일치하지 않는 경우가 많지만, 병변의 활동성은 다발성 경화증의 진행과 어느 정도 관련이 있습니다. 예를 들어, 새로운 병변은 원발성 진행성 다발성 경화증보다 이차성 진행성 다발성 경화증에서 신호가 증가할 가능성이 더 높습니다. 이러한 변화는 T2 강조 영상과 조영제를 사용한 T1 강조 영상 모두에서 관찰되며, 혈관성 부종과 세포외 수분 함량 증가를 시사합니다. 고용량의 Gd-DPTA를 투여하면 활동성 병변의 발견을 향상시킬 수 있습니다.

생체 내 뇌 대사를 정량화하는 자기공명분광법(MRS)은 뉴런에 포함된 N-아세틸아스파르트산(NAA)의 양성자 공명을 이용하여 축삭의 온전성을 확인할 수 있습니다. 병변이 더 크거나(일반 MRI로 확인 가능) 질병이 더 심한 경우, 병변 내 NAA 수치는 더 낮습니다.

다발성 경화증의 면역병인학

전문가들의 지배적인 의견은 다발성 경화증이 하나 이상의 중추신경계 미엘린 항원에 대한 세포 면역 반응에 기반한다는 것입니다. 탈수초 병변 발생 초기 단계의 조직병리학적 변화는 T 림프구의 핵심적인 역할을 설득력 있게 시사합니다. T 헬퍼 세포(CD4 림프구)는 병변 초기 단계에서 발견되며 염증 연쇄 반응을 시작하는 것으로 여겨집니다. 억제/세포독성 T 세포(CD8 림프구)는 병변 주변과 혈관주위 공간에서 발견되며 염증 유발 과정에 대한 역조절 효과를 가질 수 있습니다. 또한, 성상세포와 혈관 내피세포를 포함한 면역 세포와 비면역 세포 모두에서 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 클래스 I 및 II 분자의 발현으로 인한 면역 반응성의 국소적 증가가 관찰됩니다. 따라서 이러한 세포들은 CD8 및 CD4 세포에 미엘린 자가항원을 제시함으로써 면역 반응에 참여할 가능성이 있습니다. 중요한 점은 희소돌기아교세포가 MHC 클래스 I 또는 II 분자를 발현하지 않는 것으로 보이는데, 이는 희소돌기아교세포가 면역병인에 중요한 역할을 하지 않음을 시사합니다. 병변에 존재하는 대식세포는 말초에서 중추신경계로 유입되거나 국소 미세아교세포에서 유래합니다.

다발성 경화증에서 특정 자가항원은 아직 밝혀지지 않았지만, 이 질환이 하나 이상의 미엘린 항원에 대한 T 세포 증식 반응에 기반한다는 가설이 있습니다. 초기 단계에서 미엘린 항원에 대한 T 세포 수용체의 특이성은 질환 진행 단계에서 나타나는 T 세포 수용체의 레퍼토리와 일치하지 않을 수 있는데, 이는 아마도 "에피토프 확장" 현상 때문일 수 있으며, 이로 인해 T 세포가 제자리에서 더 다양한 자가항원에 대한 친화력을 획득하기 때문입니다. 다발성 경화증 환자로부터 채취한 말초 T 세포는 미엘린 염기성 단백질(MBP), 단백분해 단백질(PLP), 미엘린 관련 당단백질(MAG), 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)을 포함한 다양한 중추신경계 미엘린 항원과 반응할 수 있습니다. 그러나 건강한 사람에서도 MBP 및 PLB와 반응할 수 있는 T 세포가 검출됩니다.

MS가 활성화된 미엘린 민감성 T 세포에 의해 발생한다면, 이는 면역 관용 기전의 붕괴를 시사합니다. 중추 면역 관용은 흉선 초기에 확립되며, T 세포가 MHC 항원을 인식하여 자가항원에 친화성을 가진 T 세포를 제거하는 양성 및 음성 선택 과정을 포함합니다. 말초 면역 관용은 잠재적으로 자가반응성인 세포의 능동적 억제를 통해 유지됩니다. 중추신경계는 일반적으로 면역 체계의 "특권 영역"이기 때문에 중추신경계 항원에 대한 관용이 어떻게 발생하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. T 세포가 중추신경계 외부에서 MHC와 접촉한다는 증거는 골리-MBP 유전자(희소돌기아교세포 계통에서 발현)의 발견에서 비롯됩니다. 태아 흉선, 비장, 백혈구에서 발현되는 이 유전자는 흉선에서 MBP 반응성 T 세포의 양성 또는 음성 선택 기전에 관여할 수 있습니다.

다발성 경화증 환자에서 병원성 T 세포 클론의 수가 제한적인지 여부를 확인하기 위한 특정 연구가 수행되었습니다. 이러한 연구의 대부분은 유전자 재배열 및 항원 유도 증식 분석을 사용하여 T 세포 수용체의 알파-베타 사슬 특이성을 조사했습니다. 이 연구에서 T 세포의 공급원은 뇌 조직, 뇌척수액, 말초 혈액이었습니다. 설치류에서 다발성 경화증 및 급성 부비동염(EAE)의 일부 사례에서 활성화된 T 세포 수용체의 알파-베타 사슬 가변 영역의 제한된 레퍼토리가 확인되었는데, 이는 특정 MBP 조각에 대한 특이적 반응성을 반영할 수 있습니다. 다양한 환자와 실험 동물 종에서 MBP 반응성 T 세포를 비교한 결과 수용체 유전자 발현과 MBP 특이성에 큰 차이가 있음을 보여줍니다. HLA DR2+를 가진 사람이 다발성 경화증 발병 위험이 더 높다는 사실은 특정 T 세포 수용체와의 상호작용의 중요성을 시사합니다. Steinman et al. (1995)는 HLA DR2+ 개체에서 B세포와 T세포 반응이 주로 MBP 펩타이드 사슬의 특정 단편(84~103개 아미노산)을 대상으로 한다는 것을 보여주었습니다.

이러한 연구는 실용적인 응용성을 가지고 있어, 병리학적 과정을 유발하는 T 세포 수용체-항원-주모세포(MHC) 상호작용에 영향을 미쳐 보호 반응을 차단하거나 자극할 수 있는 펩타이드를 개발할 수 있습니다. 다양한 펩타이드를 사용하는 이 접근법은 EAE(다발성 경화증) 및 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 검증되었습니다. 다른 T 세포 아형 또한 다발성 경화증에서 병인학적 역할을 할 수 있습니다. 따라서 CD4 및 CD8 세포의 특징인 알파-베타 사슬이 아닌 감마-델타 사슬을 가진 수용체를 가진 T 세포가 다발성 경화증 병변에서 발견되었습니다.

다발성 경화증의 자가면역 반응에는 다수의 병태생리학적 메커니즘이 관여하는 것으로 추정할 수 있는데, 여기에는 미엘린 자가항원과 상호작용할 가능성이 있는 T세포 수용체에 바이러스 또는 박테리아 항원이 결합하는 것(분자 모방)이나 수용체의 공통 베타 사슬을 가진 미생물 독소(초항원)에 결합함으로써 발생하는 T세포의 다클론 활성화가 포함됩니다.

탈수초화 초기 단계는 뇌 내피세포의 밀착 연접을 통해 활성화된 림프구가 혈관주위 공간으로 침투하는 디아페시스(diapedesis) 과정일 수 있습니다. 이미 언급했듯이, 내피세포는 항원을 MHC 클래스 I 및 II 수용체와 복합체로 T 세포에 제시함으로써 면역 반응에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 뇌 내피세포는 ICAM-1(세포내 접착 분자)과 VCAM(혈관 세포 접착 분자)을 포함한 접착 분자의 발현량을 증가시켜 T 세포의 혈액-뇌 장벽 침투를 촉진할 수 있습니다. 이러한 접착 분자는 해당 리간드인 LFA-1(림프구 기능 항원)과 VLA-4(매우 늦은 활성화 항원)에 결합합니다. 활성화된 림프구는 또한 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinases)라는 특수 효소를 발현하는데, 이 효소는 세포외 기질에서 IV형 콜라겐의 분해를 촉진하고 세포 이동을 촉진합니다.

여러 보조수용체와 사이토카인이 국소 면역 반응의 개시, 유지 및 조절에 관여합니다. T 세포 수용체, 항원, 그리고 주모세포종(MHC)의 삼분자 복합체는 면역 반응에 특이성을 제공합니다. 그러나 T 세포 활성화에는 다른 수용체 매개 신호가 필요합니다. 이러한 신호 중 하나는 항원제시세포의 B7.1 보조수용체와 림프구의 리간드(CTIA-4) 간의 상호작용입니다. 이러한 보조수용체 상호작용이 없으면 T 세포는 제시된 항원에 반응하지 않습니다. CTIA-4Ig를 사용하여 이러한 상호작용을 차단하면 급성 부비동염(EAE) 및 이식편 거부 반응을 예방할 수 있습니다. 따라서 이는 다발성 경화증 치료에 유망한 접근법 중 하나가 될 수 있습니다.

중추신경계의 국소 미세환경 내에서 다른 사이토카인 매개 신호는 반응에서 특정 효과기 세포 아형의 관여와 이들 간의 상호작용을 결정할 수 있습니다. 따라서 T-헬퍼(CD4 + 세포)는 감마 인터페론(IFN)과 인터루킨 12(IL-12)의 존재 하에 Th1 표현형으로 분화되고, 이어서 IL-2와 감마 인터페론을 생성할 수 있습니다. Th1 세포의 주요 기능은 지연형 과민 반응을 유도하여 대식세포를 활성화하는 것입니다. Th1 세포는 다발성 경화증의 병리학적 과정에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. Th2 표현형을 가진 T-헬퍼(CD4 + 세포)는 B 세포의 항체 생성에 관여하며, 이 T-세포 아형은 IL-4, -5, -6, -10을 생성합니다. 형질전환 성장 인자 베타(TGFP)를 생성하는 Th3 표현형도 확인되었습니다.

INF는 대식세포를 자극하여 종양괴사인자 베타(TNFP 또는 림프독소)를 분비하게 하고, 이는 희소돌기아교세포 배양액에서 세포자멸사를 유발하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 감마 인터페론은 대식세포의 살균 기능을 활성화 및 강화하고, 내피세포, 성상세포, 미세아교세포를 포함한 중추신경계 내 다양한 세포에서 클래스 II MHC 분자의 발현을 유도합니다. 또한, 활성화된 대식세포는 클래스 II MHC 분자와 Fc 수용체를 발현하고 IL-1과 TNFα를 생성하는데, 이는 다발성 경화증의 발병 기전에 관여할 수 있습니다.

다발성 경화증에 대한 인터페론 감마(II형 인터페론)

INFu의 면역자극 효과는 다발성경화증의 발병 기전에 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 다발성경화증 악화 시, INFu 분비 세포의 활성 증가는 자극되지 않은 말초 단핵세포 배양액과 MBP로 자극된 말초 단핵세포 배양액 모두에서 관찰됩니다. 악화 증상 발현에 앞서 INFu 발현이 증가한다는 보고와 다발성경화증의 활성 병소에서 INFu 수치가 증가한다는 보고가 있습니다. 또한, INFu는 내피세포의 접착 분자 발현을 촉진하고, 막관통 이온 채널을 통해 세포 분열 촉진에 대한 CD4+ 세포의 증식 반응을 증가시킵니다. 이러한 현상은 증상의 역학 및 MRI 데이터를 통해 평가할 때 질병 경과와 어느 정도 연관성이 있을 수 있습니다.

실험 데이터에 따르면 만성 진행성 다발성 경화증에서 IL-12 생성이 증가하며, 이는 자극된 CD4 + 세포에 의해 INF 생성 증가를 촉진할 수 있습니다. 재발성 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 임상 시험에서, 첫 달 동안 INF를 투여한 결과 악화가 발생하여 추가 검사가 중단되었습니다. 환자들은 말초 혈액에서 활성화된 단핵구(HLA-DR2+) 수에서 INF 의존적 증가를 보였습니다.

다발성 경화증의 면역 교정

다발성 경화증에서 면역 교정 방법 중 하나는 T-억제제(CD8 + 세포)를 사용하는 것입니다. 또한, 여러 사이토카인이 염증성 탈수초화를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 그중 가장 중요한 것은 INF와 INFa(제1형 인터페론)입니다. 탈수초화 활성 부위에서 특수 염색을 통해 INFa와 INFa가 대식세포, 림프구, 성상세포, 내피세포에서 검출되었으며, INFa는 감염되지 않은 백질 내피세포에서 우세한 사이토카인입니다. INFa는 인간 성상세포 배양에서 MHC 클래스 II 항원의 발현을 포함하여 INFa의 일부 염증 유발 효과를 차단하며, 다른 실험 모델에서는 세포에서 HLA-DR 발현을 유도합니다. 또한, INFa는 해당 항원을 전신 또는 경막내 투여한 실험 동물에서 급성 부갑상선염(EAE) 발생을 예방하고, 시험관 내에서 세포의 억제 기능을 증가시킵니다.

다발성 경화증의 탈수초화의 전기생리학

여러 병태생리학적 변화가 탈수초화되었지만 구조적으로는 온전한 축삭을 따라 활동전위의 전도를 방해합니다. 저항이 높고 전도도가 낮은 수초가 없으면 축삭은 랑비에 결절에서 막 탈분극을 유발할 만큼 충분한 전기적 방전을 전달할 수 없습니다. 한 결절에서 다음 결절로의 빠른 도약 전도 장애는 속도 감소 및 전도 차단을 초래합니다. 임상적으로 이는 시신경과 시신경 교차를 검사하여 가장 잘 확인할 수 있습니다. 시각 유발 전위(VEP) 검사는 시각 자극 변화에 반응하여 표층 EEG 전극을 사용하여 후두엽 신호(P100)를 측정하는 것입니다. 급성 시신경염에서 P100 잠복기 증가는 시신경 경로의 탈수초화 및 염증으로 인해 발생합니다. 시력이 정상으로 회복된 후에도 P100 잠복기는 종종 병리학적으로 연장됩니다. 시력 손실 병력이 없더라도 P100 잠복기가 연장될 수 있으며, 이는 시신경의 무증상 탈수초화를 반영합니다. 다른 유발전위 검사도 청각 및 체성감각 유수초 구심로를 따라 전도를 유사하게 평가합니다. 탈수초화는 또한 임상적으로 유의미한 다른 신경생리학적 변화를 유발합니다. 탈수초화 정도에 따라 발생하는 활동전위의 시간적 분산은 인접 축삭 사이의 전도 속도 차이를 초래합니다. 이것이 말초 및 중추 수초 손상에서 진동 감도가 다른 검사법보다 일찍 소실되는 이유라고 생각됩니다.

탈수초화된 축삭막의 불안정화는 자율적인 국소 활동전위 생성을 유발할 수 있으며, 한 축삭에서 다른 축삭으로의 비정상적인 에프햅틱 전달을 유발할 수도 있습니다. 이러한 현상은 이상감각, 통증, 발작성 운동이상증과 같은 "양성" 증상의 발생을 유발할 수 있습니다. 이러한 변화는 카르바마제핀이나 페니토인과 같은 나트륨 채널 차단제 치료에 잘 반응하는 경우가 많습니다. 탈수초화된 축삭 기능의 가역적인 온도 의존적 변화는 체온 상승에 따른 다발성 경화증 증상 악화를 설명할 수 있습니다.

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미엘린 축삭의 분자 조직

노드 영역의 축삭막은 활동전위를 생성하기에 매우 적합한 반면, 노드 사이의 막은 탈분극에 비교적 취약합니다. 노드 영역 막의 주요 특징은 이곳의 나트륨 채널 밀도가 축삭의 다른 부분보다 100배 높다는 것입니다. 노드 영역에는 또한 느린 칼륨 채널이 있는데, 이는 고주파 방전 중에 발생하는 장기간의 탈분극을 조절합니다. 노드에 인접한 영역의 축삭막은 비교적 높은 밀도의 빠른 칼륨 채널을 특징으로 하며, 이 채널의 활성화는 축삭막의 빠른 과분극으로 이어집니다. 이러한 기전은 노드 영역의 반복적인 비정상적인 흥분을 방지합니다. 축삭의 수초화된 영역에서 나트륨 채널의 밀도가 낮기 때문에 탈수초화는 이 부위에서 자극이 손실되는 결과를 초래하지만, 최근에 탈수초화된 축삭에서는 자극의 탈분극을 유발하지 않습니다.

만성적으로 탈수초화된 축삭에서 관찰되는 변화는 전도를 부분적으로 회복시켜 악화 후 증상을 완화하는 데 기여할 수 있습니다. 탈수초화된 축삭 부위의 나트륨 채널 밀도를 증가시킴으로써 지속적인(도약성 전도는 아닌) 전도가 회복될 수 있습니다. 이러한 추가 채널의 기원은 알려져 있지 않지만, 탈수초화된 부위에 인접한 세포체 또는 성상세포에서 생성될 가능성이 있습니다.

빠른 칼륨 채널을 차단하는 4-아미노피리딘(4-AP)이 탈수초화된 섬유의 전도를 개선할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 동시에, 4-AP는 빠른 칼륨 채널을 덮고 있는 미엘린 때문에 약물이 접근하기 어려운 온전한 축삭에는 최소한의 영향만 미칩니다. 4-AP의 임상 효과는 다발성 경화증 및 램버트-이튼 근무력증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 확인되었습니다. 다발성 경화증 환자에서 이 약물은 시각 기능의 객관적 지표, 즉 시각 효과(VEP)의 잠복기, 대비 감도 및 기타 신경학적 기능을 개선했습니다. 이 약물에 대한 호전적인 반응은 온도 의존성 증상이 있고 질환 기간이 길며 신경학적 결함이 더 심한 환자에서 더 자주 관찰되었습니다. 4-AP가 전도 역치를 낮추는 능력은 이상감각, 현기증, 불안, 혼돈을 포함한 일부 부작용과 고혈중 농도에서는 전신성 강직성 간대 발작의 발생에서도 나타납니다. 현재 이 약물의 다발성 경화증에 대한 임상 시험이 진행 중입니다.


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