빌리루빈 교환

빌리루빈은 헴 분해의 최종 산물입니다. 빌리루빈의 대부분(80~85%)은 헤모글로빈에서 생성되며, 극히 일부만이 시토크롬 P450과 같은 다른 헴 함유 단백질에서 생성됩니다. 빌리루빈은 세망내피세포에서 생성되며, 매일 약 300mg의 빌리루빈이 생성됩니다.

헴이 빌리루빈으로 전환되는 과정에는 미세소체 효소인 헴 산화효소가 관여하는데, 이 효소는 기능을 위해 산소와 NADPH를 필요로 합니다. 포르피린 고리는 a 위치의 메탄기에서 선택적으로 절단됩니다. α-메탄 브릿지의 탄소 원자는 일산화탄소로 산화되고, 브릿지 대신 외부에서 유입되는 산소 분자와 두 개의 이중 결합이 형성됩니다. 생성된 선형 테트라피롤은 구조적으로 IX-α-빌리베르딘입니다. 이후 세포질 효소인 빌리베르딘 환원효소에 의해 IX-α-빌리루빈으로 전환됩니다. 이 구조의 선형 테트라피롤은 수용성인 반면, 빌리루빈은 지용성 물질입니다. 지질 용해도는 IX-α-빌리루빈의 구조, 즉 6개의 안정적인 분자 내 수소 결합의 존재에 의해 결정됩니다. 이러한 결합은 알코올에 의해 디아조 반응(반 덴 베르그)을 통해 끊어질 수 있으며, 이 반응에서 비공액(간접) 빌리루빈은 공액(직접) 빌리루빈으로 전환됩니다. 생체 내에서는 글루쿠론산과의 에스테르화 반응을 통해 안정한 수소 결합이 끊어집니다.

순환 빌리루빈의 약 20%는 성숙 적혈구의 헴 이외의 다른 곳에서 유래합니다. 소량은 비장과 골수의 미성숙 세포에서 유래하며, 용혈과 함께 증가합니다. 나머지는 간에서 미오글로빈, 시토크롬, 그리고 기타 알려지지 않은 출처와 같은 헴 함유 단백질로부터 형성됩니다. 이 비율은 악성 빈혈, 적혈구 생성 우로포르피린, 그리고 크리글러-나자르 증후군에서 증가합니다.

간에서의 빌리루빈의 운반 및 결합

혈장 내 비포합 빌리루빈은 알부민과 단단히 결합되어 있습니다. 투석 가능한 빌리루빈은 매우 적지만, 알부민 결합을 위해 빌리루빈과 경쟁하는 물질(예: 지방산이나 유기 음이온)의 영향으로 증가할 수 있습니다. 이는 신생아에게 중요한데, 신생아의 경우 설폰아미드와 살리실산염과 같은 여러 약물이 빌리루빈의 뇌 확산을 촉진하여 핵황달 발생에 기여할 수 있기 때문입니다.

간은 지방산, 담즙산, 그리고 빌리루빈(알부민과 단단히 결합함에도 불구하고)과 같은 담즙의 다른 비담즙산 성분을 포함한 많은 유기 음이온을 분비합니다. 연구에 따르면 빌리루빈은 동혈관에서 알부민과 분리되어 간세포 표면의 수층을 통해 확산됩니다. 알부민 수용체의 존재에 대한 이전의 제안은 확인되지 않았습니다. 빌리루빈은 유기 음이온 수송 단백질과 같은 수송 단백질 및/또는 플립플롭 메커니즘에 의해 세포막을 통과하여 간세포로 운반됩니다. 빌리루빈 흡수는 간에서 글루쿠론산화 및 담즙으로의 분비를 통해 빠르게 대사되고, 리간딘(글루타티온-8-트랜스퍼라제)과 같은 세포질 결합 단백질이 존재하기 때문에 매우 효율적입니다.

비포합 빌리루빈은 비극성(지용성) 물질입니다. 포합 반응에서 비포합 빌리루빈은 극성(수용성) 물질로 전환되어 담즙으로 배출될 수 있습니다. 이 반응은 미세소체 효소인 우리딘 이인산 글루쿠로닐 전이효소(UDPGT)의 도움으로 발생하며, 이 효소는 비포합 빌리루빈을 포합 모노글루쿠로니드 및 디글루쿠로니드 빌리루빈으로 전환합니다. UPGT는 내인성 대사산물, 호르몬, 신경전달물질의 포합을 제공하는 이 효소의 여러 동형체 중 하나입니다.

빌리루빈의 UDPHT 유전자는 두 번째 염색체 쌍에 위치합니다. 이 유전자의 구조는 복잡합니다. 모든 UDPHT 동형체에서 유전자 DNA의 3' 말단에 있는 엑손 2~5는 불변 구성 요소입니다. 유전자 발현을 위해서는 처음 여러 엑손 중 하나의 관여가 필수적입니다. 따라서 빌리루빈-UDFHT 동형효소 1*1과 1*2를 형성하려면 각각 엑손 1A와 ID의 관여가 필수적입니다. 동형효소 1*1은 거의 모든 빌리루빈의 결합에 관여하고, 동형효소 1*2는 거의 또는 전혀 관여하지 않습니다. 다른 엑손(IF와 1G)은 페놀-UDFHT 동형체를 암호화합니다. 따라서 엑손 1의 서열 중 하나를 선택하는 것은 효소의 기질 특이성과 특성을 결정합니다.

UDFGT 1*1의 추가 발현은 첫 번째 엑손 각각과 연관된 5' 말단의 프로모터 영역에 의존합니다. 이 프로모터 영역은 TATAA 서열을 포함합니다.

유전자 구조에 대한 세부 사항은 결합을 담당하는 효소가 간에 감소되어 있거나 존재하지 않는 비결합 고빌리루빈혈증(길버트 증후군 및 크리글러-나자르 증후군)의 발병 기전을 이해하는 데 중요합니다.

간세포 황달에서 UDFGT의 활성은 충분한 수준으로 유지되며, 담즙정체에서도 증가합니다. 신생아에서는 UDFGT의 활성이 낮습니다.

인간의 빌리루빈은 담즙에 주로 디글루쿠로나이드로 존재합니다. 빌리루빈이 모노글루쿠로나이드와 디글루쿠로나이드로 전환되는 과정은 동일한 미세소체 글루쿠로닐 전이효소 시스템에서 일어납니다. 용혈과 같이 빌리루빈이 과다하게 생성되면 모노글루쿠로나이드가 주로 생성되고, 빌리루빈 공급이 감소하거나 효소가 유도되면 디글루쿠로나이드 함량이 증가합니다.

글루쿠론산과의 결합이 가장 중요하지만, 소량의 빌리루빈이 황산염, 자일로스, 포도당과 결합합니다. 이러한 과정은 담즙 정체에서 강화됩니다.

담즙 정체성 또는 간세포성 황달의 후기 단계에서는 혈장 빌리루빈 함량이 높음에도 불구하고 소변에서 빌리루빈이 검출되지 않습니다. 이는 알부민과 공유 결합된 단일 접합 빌리루빈 III형이 생성되기 때문인 것으로 보입니다. 이 빌리루빈은 사구체에서 여과되지 않으므로 소변에 나타나지 않습니다. 이는 소변 내 빌리루빈 함량을 측정하는 검사의 실질적인 중요성을 감소시킵니다.

빌리루빈이 세뇨관으로 배설되는 것은 ATP 의존성 다중특이성 유기 음이온 수송 단백질군을 통해 일어납니다. 혈장에서 담즙으로 빌리루빈이 운반되는 속도는 빌리루빈 글루쿠론산 배설 단계에 의해 결정됩니다.

담즙산은 다른 수송 단백질에 의해 담즙으로 운반됩니다. 빌리루빈과 담즙산의 서로 다른 수송 기전은 결합 빌리루빈의 배설은 저해되지만 담즙산의 정상적인 배설은 유지되는 듀빈-존슨 증후군의 예를 통해 설명할 수 있습니다. 담즙 내 결합 빌리루빈은 대부분 콜레스테롤, 인지질, 담즙산을 포함하는 혼합 미셀 형태로 존재합니다. 결합 빌리루빈의 세포 내 수송에 있어 골지체와 간세포 골격의 미세섬유의 중요성은 아직 밝혀지지 않았습니다.

담즙에 존재하는 빌리루빈 디글루쿠로나이드는 수용성(극성 분자)이므로 소장에서 흡수되지 않습니다. 대장에서 결합 빌리루빈은 박테리아 β-글루쿠로니다제에 의해 가수분해되어 유로빌리노겐을 형성합니다. 박테리아성 담관염에서는 빌리루빈 디글루쿠로나이드의 일부가 담관에서 가수분해되어 빌리루빈이 침전됩니다. 이 과정은 빌리루빈 담석 형성에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

비극성 분자를 가진 유로빌리노겐은 소장에서 잘 흡수되고 대장에서는 미량으로 존재합니다. 정상적으로 흡수되는 소량의 유로빌리노겐은 간과 신장(장간 순환)을 통해 재배출됩니다. 간세포 기능이 저하되면 유로빌리노겐의 간 재배출이 저해되어 신장 배설량이 증가합니다. 이러한 기전은 알코올성 간질환, 발열, 심부전, 그리고 바이러스성 간염 초기 단계에서 유로빌리노겐뇨증을 유발하는 요인입니다.