발작성 야행성 헤모글로빈 뇨증의 현대적인 진단 및 치료 방법

발작성 야간혈색소뇨증(PNH)은 희귀 질환입니다. 발병 후 5년 이내 사망률은 약 35%입니다. 안타깝게도 대부분의 경우 진단되지 않은 상태로 남아 있습니다. 임상 증상은 다양하며, 재생불량성빈혈, 원인미상혈전증, 용혈성빈혈, 불응성빈혈(골수이형성증후군) 등의 진단을 내릴 수 있습니다. 환자의 평균 연령은 30~35세입니다.

발병 기전의 주요 연결 고리는 체세포 돌연변이로 인한 세포 표면의 GPI-AP(글리코실포스파티딜이노시톨 앵커 단백질) 단백질 소실입니다. 이 단백질은 앵커 역할을 하며, 소실되면 일부 중요한 단백질이 세포막에 부착할 수 없게 됩니다. 많은 단백질이 부착 능력을 상실하는데, 이는 면역표현형(적혈구 CD59, 과립구 CD16, CD24, 단핵구 CD14)을 통해 발작성 야간혈색소뇨증을 진단하는 데 사용됩니다. 연구 대상 단백질이 결핍된 징후를 보이는 세포를 PNH 클론이라고 합니다. 이러한 모든 단백질은 보체계 단백질, 특히 C3b 및 C4b와 상호작용하여 고전적 및 대체 보체 경로의 효소 복합체를 파괴하고, 이로써 보체 연쇄 반응을 중단시킵니다. 이러한 단백질의 결핍은 보체계 활성화 시 세포의 파괴로 이어집니다.

발작성 야간혈색소뇨증에는 용혈성, 혈전성, 혈구감소성이라는 세 가지 주요 임상 증후군이 있습니다. 각 환자는 세 가지 증후군을 하나, 둘, 또는 모두 가질 수 있습니다.

"고전적" 형태는 현저한 용혈 ± 혈전증의 형태로 나타나는 질환으로, 이 경우 골수는 과세포성입니다. 발작성 야간혈색소뇨증과 골수 부전이 함께 나타나는 또 다른 형태(발작성 야간혈색소뇨증 + 재생불량성 빈혈, 발작성 야간혈색소뇨증 + 골수이형성증후군)는 현저한 임상적 증상은 없지만 간접적인 검사실 용혈 징후가 있는 경우로 구분됩니다. 마지막으로, 세 번째 준임상적 형태는 용혈의 임상적 및 검사실적 징후는 없지만 골수 부전과 소량(S 1%)의 PNH 클론이 나타납니다.

용혈은 적혈구 표면에 CD59 단백질(반응성 용해 억제제(MIRL))이 없는 것과 크게 관련이 있습니다. 발작성 야간 혈색소뇨증의 용혈은 혈관 내에서 발생하므로 진한 소변(혈철뇨증)과 심한 쇠약이 나타날 수 있습니다. 검사실 검사 결과 합토글로빈(용혈 시 생리적 방어 반응) 감소, 젖산 탈수소효소(LDH) 증가, 소변 내 유리 헤모글로빈 양성 반응(혈철뇨증), 헤모글로빈 감소 후 망상 적혈구 증가, 그리고 빌리루빈 비결합 분율 증가가 나타납니다. 발작성 야간 혈색소뇨증 진단에는 헤마 검사(혈액 샘플에 산 몇 방울을 떨어뜨렸을 때 적혈구가 용혈되는 검사)와 수크로스 검사(수크로스를 첨가하면 보체계가 활성화되는 검사)가 사용됩니다.

현재 용혈은 거의 끊임없이 발생하지만, 심해지는 시기가 있다고 알려져 있습니다. 과량의 유리 헤모글로빈은 일련의 임상 증상을 유발합니다. 유리 헤모글로빈은 산화질소(NO)와 능동적으로 결합하여 평활근 긴장도 조절을 방해하고, 혈소판의 활성화 및 응집(복통, 연하곤란, 발기부전, 혈전증, 폐동맥 고혈압)을 유발합니다. 합토글로빈과 결합하지 않은 유리 헤모글로빈은 신장(급성 세뇨관괴사, 색소성 신증)을 손상시키고, 수년 후에는 신부전으로 이어질 수 있습니다. 아침에 진한 소변을 보는 것은 수면 중 호흡성 산증으로 인한 보체계 활성화로 설명됩니다. 다른 용혈 검사(LDH 증가) 징후가 있는 일부 환자에서 진한 소변이 나오지 않는 것은 진단과 모순되지 않으며, 유리 헤모글로빈이 합토글로빈과 산화질소에 결합하고 신장에서 헤모글로빈이 재흡수되는 것으로 설명됩니다.

혈전증은 환자의 40%에서 진단되며 주요 사망 원인으로, 간 자체 정맥의 혈전증(버드-키아리 증후군)과 폐색전증이 가장 흔합니다. 발작성 야간혈색소뇨증에서 혈전증은 고유한 특징을 보입니다. 흔히 용혈과 동시에 발생하며, 항응고제 치료와 작은 PNH 클론에도 불구하고 발생합니다. 혈전증의 병태생리학적 원인으로는 CD59 결핍으로 인한 혈소판 활성화, 내피세포 활성화, 섬유소 용해 장애, 미립자 형성, 그리고 보체 시스템 활성화로 인한 인지질의 혈액 내 유입 등이 있습니다. 여러 저자들은 D-이합체 증가와 복통을 혈전증의 주요 예측 인자로 지적합니다.

발작성 야간혈색소뇨증에서 골수부전 증후군의 병인은 아직 명확하지 않습니다. 골수에는 정상 줄기세포(GPI+)와 돌연변이 세포(GPI-)가 공존합니다. 재생불량성빈혈과 골수이형성증후군 환자에서는 소량(1% 미만)의 PNH 클론이 종종 나타납니다.

발작성 야간혈색소뇨증 진단의 표준 방법은 말초혈액세포의 면역표현형을 통해 PNH 클론의 존재를 확인하는 것입니다. 연구 결과는 적혈구(CD59-), 과립구(CD16-, CD24-), 단핵구(CD14-)에서 PNH 클론의 크기를 나타냅니다. 또 다른 진단 방법으로는 FLAER(형광표지 비활성 독소 에어로리신)가 있습니다. FLAER는 형광 표지된 박테리아 독소 에어로리신으로, GPI 단백질에 결합하여 용혈을 유발합니다. 이 방법의 장점은 한 샘플에서 모든 세포주를 검사할 수 있다는 것이지만, 단점은 재생불량성빈혈에서 관찰되는 매우 적은 수의 과립구로는 검사할 수 없다는 것입니다.

치료는 지지 요법, 혈전 예방, 면역억제, 적혈구 생성 촉진, 줄기세포 이식, 그리고 생물학적 제제 치료로 나눌 수 있습니다. 지지 요법에는 적혈구 수혈, 엽산, 비타민 B12, 그리고 철분 보충제가 포함됩니다. "전형적인" 발작성 야간 혈색소뇨증 환자는 대부분 수혈 의존적입니다. 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 심장 및 간 침범을 동반한 혈색소침착증은 드물게 나타나는데, 이는 헤모글로빈이 소변으로 여과되기 때문입니다. 신장 혈철증 사례가 보고되었습니다.

혈전증 예방은 와파린과 저분자량 헤파린을 사용하여 시행하며, INR은 2.5~3.5 수준이어야 합니다. 혈전증 위험은 PNH 클론의 크기와는 무관합니다.

면역억제제는 사이클로스포린과 항티모사이트 면역글로불린을 사용합니다. 급성 용혈 시에는 프레드니솔론을 단기간 사용합니다.

줄기세포 이식은 완치 가능성을 제공하는 유일한 방법입니다. 하지만 안타깝게도 동종 이식과 관련된 합병증과 공여자 선택의 어려움으로 인해 이 방법의 사용이 제한됩니다. 동종 이식을 받은 발작성 야간혈색소뇨증 환자의 사망률은 40%입니다.

2002년부터 생물학적 제제인 에쿨리주맙(eculizumab)이 전 세계적으로 사용되어 왔습니다. 이 약물은 보체계의 C5 성분을 차단하는 항체입니다. 경험에 따르면 생존율 증가, 용혈 및 혈전증 감소, 그리고 삶의 질 향상이 나타났습니다.

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발작성 야간혈색소뇨증의 "고전적" 변이의 임상 사례

환자 D, 29세. 쇠약, 황달, 아침에 진한 소변, 어떤 날은 불쾌한 냄새가 나는 노랗지만 탁한 소변을 호소했습니다. 2007년 5월, 처음으로 진한 소변이 나타났습니다. 2007년 9월, 모스크바 혈액학 연구 센터(HRC)에서 검사를 받았습니다. 양성 헤마 검사와 수크로오스 검사 결과, 혈액 내 면역표현형 CD55-/CD59-를 가진 적혈구 클론 37%(정상 - 0)가 검출되었고, 혈철소실증, 빈혈, 혈중 망상적혈구증가증(최대 80%, 정상 - 0.7-1%), 간접 빌리루빈에 의한 고빌리루빈혈증이 확인되어, 발작성 야간 혈색소뇨증, 이차성 엽산 및 철분 결핍성 빈혈로 진단되었습니다.

2008년 임신 중 용혈이 증가했습니다. 2008년 6월, 37주차에 태반 부분 박리와 태아 저산소증 위험으로 제왕절개 수술을 시행했습니다. 수술 후 급성 신부전과 중증 저단백혈증이 악화되었습니다. 집중 치료를 통해 4일째 급성 신부전이 해소되었고, 혈구 수치가 정상으로 돌아왔으며 부종 증후군이 완화되었습니다. 일주일 후, 체온이 38~39°C로 상승하고 쇠약감과 오한이 나타났습니다. 자궁내막염 진단을 받았지만, 치료는 효과가 없었고 자궁과 나팔관 제거 수술을 시행했습니다. 수술 후 담즙정체, 세포 용해, 간엽 염증, 중증 저단백혈증, 혈소판 감소증 등의 간부전이 악화되었습니다. 초음파 검사 결과, 간 자체 정맥과 문맥의 혈전증이 진단되었습니다. 항균 및 항응고제 치료, 간 보호제 투여, 프레드니솔론, FFP, EMOLT 및 혈소판 농축액으로 대체 요법을 시행했습니다.

그녀는 간문맥과 고유정맥의 혈전증, 폐동맥 소분지 혈전증, 감염성 합병증 발생, 그리고 급속한 복수 증가로 국립연구센터에 재입원했습니다. 집중 항응고제 치료와 항생제 치료를 통해 간문맥과 고유정맥의 부분적인 재관류가 이루어졌고, 복수 감소가 관찰되었습니다. 이후 환자는 저분자 헤파린인 클렉산을 장기간 투여받았습니다.

현재 실험실 검사 결과, 환자는 여전히 용혈 증상을 보이고 있습니다. 즉, 헤모글로빈 수치가 60-65g/l(정상 120-150g/l)로 감소하고, 망상적혈구증가증이 최대 80%(정상 0.7-1%)까지 나타나며, LDH 수치가 5608U/l(정상 125-243U/l)로 증가하고, 고빌리루빈혈증이 최대 300μmol/l(정상 4-20μmol/l)까지 증가합니다. 말초혈액 면역표현형 검사 결과, 적혈구 PNH 클론의 총 수치는 41%(정상 0%), 과립구는 FLAER-/CD24-가 97.6%(정상 0%), 단핵구는 FLAER-/CD14-가 99.3%(정상 0%)입니다. 세척된 적혈구(2개월마다 2-3회 수혈), 엽산, 철분제, 비타민 B12를 이용한 지속적 대체 요법을 시행하고 있습니다 _. 혈전 생성 위험이 매우 높으므로 와파린(INR - 2.5) 치료를 시행하고 있습니다. 환자는 에쿨리주맙 치료 계획을 위해 PNH 국가 등록부에 등록되어 있습니다.

무형성빈혈과 발작성 야간혈색소뇨증이 복합된 임상 사례

환자 E, 22세. 전신 쇠약, 이명, 잇몸 출혈, 신체 멍, 체중 3kg 감소, 체온 38도 상승을 호소했습니다.

질병의 발병은 약 1년 동안 점진적으로 나타나며, 몸에 멍이 생기기 시작했습니다. 6개월 전에 잇몸 출혈이 나타났고, 전반적인 쇠약이 심해졌습니다. 2012년 4월에는 헤모글로빈이 50g/l로 감소한 것으로 기록되었습니다. 중앙 지역 병원에서 비타민 B12와 철분 제제를 사용한 치료는 _긍정적 인 효과를 내지 못했습니다. 공화국 임상 병원 혈액학과에서 - 심각한 빈혈, Hb - 60g/l, 백혈구 감소증 2.8x109 ^/ l(정상 - 4.5-9x109 ^/ l), 혈소판 감소증 54x109 ^/ l(정상 - 180-320x109 ^/ l), LDH - 349 U/l(정상 - 125-243 U/l)이 증가했습니다.

골수 흡인 생검 소견상 거핵구 계통의 감소가 관찰되었습니다. 말초혈액 면역표현형 검사 결과, 적혈구 PNH 클론의 총 함량은 5.18%, 과립구 - FLAER-/CD24 - 69.89%, 단핵구 - FLAER-/CD14 - 70.86%였습니다.

환자는 적혈구 수혈을 세 번 받았습니다. 현재 동종 조혈모세포 이식이나 생물학적 치료를 고려 중입니다.

KSMU 병원치료학과 조교수 코스테리나 안나 발렌티노브나. 발작성 야간혈색소뇨증의 현대적 진단 및 치료 방법 // Practical Medicine. 2012년 12월 8일(64) / 제1권

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