아밀로이드증과 신장 손상 - 원인과 발병 기전

아밀로이드 조직 침전물의 기본은 아밀로이드 원섬유입니다. 아밀로이드 원섬유는 직경 5~10nm, 길이 최대 800nm의 특수 단백질 구조로, 두 개 이상의 평행한 필라멘트로 구성됩니다. 아밀로이드 원섬유의 단백질 소단위체는 분자의 특정 공간적 방향, 즉 교차 P-접힘 형태를 특징으로 합니다. 이것이 아밀로이드 고유의 색소 및 광학적 특성을 결정합니다. 가장 특징적인 것은 편광에서 콩고 레드로 염색한 시료를 현미경으로 관찰할 때 광선이 복굴절되어 사과빛 녹색으로 빛나는 현상입니다. 이러한 특성을 검출하는 것이 아밀로이드증 진단의 기초가 됩니다.

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아밀로이드증의 병인

아밀로이드 단백질의 유형은 다르지만, 아밀로이드증 형성 기전은 유사합니다. 이 질환의 주요 발병 조건은 일정량의, 종종 증가하는 아밀로이드 전구체의 존재입니다. 아밀로이드 생성성의 출현 또는 증가는 전구체 단백질(변이형 트랜스티레틴, 아미노산 치환을 가진 경쇄, SAA 단백질의 다양한 동형)의 분자적 이질성 때문일 수 있으며, 결과적으로 분자의 전반적인 소수성이 증가하고 표면 분자 전하 비율이 교란된 단백질 변이체의 순환으로 인해 단백질 분자가 불안정해지고 아밀로이드 섬유로 응집됩니다. 이러한 기전은 생리적 구조 변화가 필요한 기능을 하는 단백질에서 특히 명확하게 나타납니다. 따라서 혈관벽을 통한 콜레스테롤의 이동 과정에서 형성되는 이차 구조를 가진 거의 모든 아폴리포단백질은 다양한 형태의 아밀로이드증의 발병 기전에 관여합니다.

아밀로이드 생성의 마지막 단계에서 아밀로이드 단백질은 혈장 단백질 및 조직 글리코사미노글리칸과 상호작용합니다. 이 경우, 아밀로이드 침전물에는 혈청 아밀로이드 P-성분, 간질 당단백질의 헤파란 황산염, 데르마탄 황산염이 포함됩니다. 구조적 특징 외에도 아밀로이드 섬유가 조립되는 세포간 기질의 물리화학적 특성 또한 중요합니다(예: 신장 간질의 낮은 pH는 음전하를 띤 단백질의 응집을 촉진할 수 있음). 실험적 아밀로이드증의 실제 적용에서, 아밀로이드에 감염된 동물의 조직에서 얻은 아밀로이드 덩어리 현탁액을 건강한 동물에게 투여했을 때 아밀로이드를 유발하는 능력(아밀로이드 촉진 물질)은 잘 알려져 있습니다. 아밀로이드의 전파 능력은 임상에서도 알려져 있습니다. ATTR 아밀로이드증 환자의 경우, 건강한 간 이식 후 병적인 트랜스티레틴 순환이 중단되었음에도 불구하고, 심장의 아밀로이드 축적량은 정상적이고 변하지 않은 트랜스티레틴 포획으로 인해 계속 증가합니다. 감염성 아밀로이드증의 독특한 형태 중 하나는 프리온 질환으로 인한 뇌 손상입니다. 많은 형태의 아밀로이드증(AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, Abeta)은 노령기에 발생한다는 점에서 공통점이 있습니다. 이는 여러 단백질 구조의 연령 관련 진화 메커니즘이 아밀로이드 생성 증가로 이어짐을 시사하며, 아밀로이드증을 신체 노화 모델 중 하나로 고려할 수 있게 합니다.

아밀로이드증의 주요 유형의 특징

피브릴의 β-접힘 구조는 세포간 기질의 단백질 분해 효소에 대한 아밀로이드의 저항성과 관련이 있으며, 이는 아밀로이드가 심각하게 축적되어 해당 기관의 점진적인 파괴와 기능 상실을 초래합니다. 아밀로이드 피브릴(당단백질)의 이질성에도 불구하고, 아밀로이드 생성 인자 중 가장 중요한 역할을 하는 것은 각 유형의 아밀로이드증에 특이적인 아밀로이드 전구체 단백질의 형태적 불안정성입니다. 아밀로이드 전구체 단백질의 함량은 피브릴 내 80%에 달합니다.

다른 아밀로이드 단백질 중에서도 소위 아밀로이드 P-성분이 특히 중요합니다. 이는 간에서 합성되는 급성기 단백질의 유도체이며 C-반응성 단백질과 구조적으로 유사합니다. 세포 부착을 억제하는 능력은 아밀로이드 P-단백질이 염증 반응을 제한하고 자가면역을 차단하는 데 관여하는 이유를 설명합니다. 아밀로이드의 일부인 P-성분은 아밀로이드파괴세포 대식세포에 의한 효소적 파괴로부터 섬유소를 보호합니다. 아밀로이드 섬유소에 포함된 주요 단백질에 따라 여러 유형의 아밀로이드증이 구분됩니다.

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AA 아밀로이드증

이 그룹에는 반응성(이차성) 아밀로이드증이 포함됩니다. 가장 흔한 원인은 류마티스 관절염(30-50%), 만성 화농성 파괴성 질환(골수염, 기관지확장증), 염증성 장 질환(궤양성 대장염, 크론병), 결핵, 종양(대부분 림프육아종증 및 신장암)입니다. AA 아밀로이드증에는 냉동피리노병증(예: 머클-웰스 증후군 - 가족성 주기성 발열과 난청 및 두드러기가 동반되는 경우)의 아밀로이드증과 주기성 질환도 포함됩니다.

주기성 질환(가족성 지중해열)은 지중해 지역 거주자(유대인, 아르메니아인, 드물게 아랍인, 터키인)와 그리스, 이탈리아, 북아프리카 해안 지역 거주자에게 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 무균성 장막염(복막염, 흉막염, 활막염)이 반복적으로 발생하는 것이 특징이며, 발열과 함께 복부, 흉부, 관절 통증이 나타나며, 20~40%의 경우 아밀로이드증으로 진행됩니다. 주기성 질환의 유전적 특성에 대한 가정은 병변의 민족적 특성, 질환의 가족력, 그리고 아동기 발병에 근거했습니다. 이 질병의 유전학적 개념은 1997년 16번 염색체 단완에서 MEFV(지중해열) 유전자가 발견되면서 확립되었습니다. 주로 호중구에서 발현되는 MEFV 유전자는 피린(마레노스트린) 단백질의 합성을 암호화합니다. 현대적 개념에 따르면, 피린은 호중구의 염증 반응을 조절하는 주요 인자입니다. 20개 이상의 피린 유전자 돌연변이가 알려져 있으며, 이는 주기적 질환의 발생과 관련이 있습니다. 이러한 돌연변이는 결함이 있는 단백질의 합성을 유도하고, 궁극적으로 호중구의 염증 조절 기능을 저해하여 지속적인 염증 유발 능력을 유지하게 합니다.

유전성 만성 염증성 질환과 AA 아밀로이드증 사이의 연관성이 이를 더욱 복잡하게 만들면서 주기성 질환에서 아밀로이드증의 유전적 소인에 대한 가설이 제기되었습니다. 이 질환에서 아밀로이드증의 유전적 특성이라는 개념은 오랫동안 존재했지만, 이차성 아밀로이드증과 동일한 유형의 아밀로이드 미세구조(AA 단백질)가 존재하여 주기성 질환에서 아밀로이드증을 재발성 무균성 염증의 결과로 발생하는 반응성으로 분류할 수 있었습니다. 11번 염색체에서 SAA 유전자가 발견되고 그 돌연변이가 확인된 후에야 주기성 질환과 아밀로이드증이 단일 유전적 특성을 지닌다는 가설을 반박하고, 아밀로이드증의 이차성 특성을 인식할 수 있었습니다.

AA-아밀로이드는 혈청 단백질 전구체인 SAA로부터 형성됩니다. SAA는 간세포, 호중구, 섬유아세포에서 미량으로 정상적으로 합성되는 급성기 단백질입니다. 염증 및 종양 성장에 반응하여 인터루킨-1과 -6, TNF-a의 영향으로 농도가 크게 증가합니다. 혈중 SAA 함량 증가는 AA-아밀로이드증의 발병 기전에 중요한 역할을 합니다.

그러나 SAA의 고농도만으로는 아밀로이드증을 유발하기에 충분하지 않습니다. 전구체 단백질도 아밀로이드 생성성을 가져야 합니다. 인간 유전자형은 4가지 SAA 단백질을 암호화하며, 그중 SAA1과 SAA2만이 급성기 단백질입니다. 인간의 아밀로이드증 발생은 SAA1의 침착과 관련이 있습니다. SAA1의 5가지 동형이 알려져 있으며, 그중 가장 높은 아밀로이드 생성성은 1a/a 및 18 동형에 기인합니다. 아밀로이드 생성의 마지막 단계인 전구체 단백질에서 아밀로이드 섬유가 형성되는데, 이는 단핵구-대식세포의 표면 막과 관련된 프로테아제에 의한 불완전한 절단으로 발생합니다. 이후 AA 단백질이 아밀로이드 섬유로 응집되는 것도 막 효소의 활성화 영향 하에 대식세포 표면에서 발생합니다. 아밀로이드 섬유의 안정화와 이 거대 분자 복합체의 용해도의 급격한 감소는 주로 P 성분의 첨가와 간극 다당류와의 상호 작용에 기인합니다.

AA 아밀로이드증에서는 신장, 간, 비장, 부신, 위장관 등 다양한 장기에서 아밀로이드가 발견됩니다. 그러나 임상 양상과 예후는 신장 손상 여부에 따라 결정됩니다.

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AL 아밀로이드증

AL 아밀로이드증은 원발성(특발성) 아밀로이드증과 골수종 질환과 관련된 아밀로이드증을 포함하며, 환자의 7~10%에서 발생합니다. 현대적 개념에 따르면, 원발성 AL 아밀로이드증과 골수종 질환(둘 다 아밀로이드증과 관련이 있지만 결합되지는 않음)은 단일 B 림프구 이형성(골수에서 아밀로이드 생성성을 가진 단일 클론 면역글로불린을 과도하게 생성하여 비정상적인 형질세포 또는 B 세포 클론이 증식하는 것)의 틀 내에서 간주됩니다. AL 아밀로이드증의 전구체 단백질은 면역글로불린의 단일 클론 경쇄로 간주되며, 이 약어 L은 여기서 유래했습니다. 원발성 아밀로이드증에서는 A형 경쇄가 K형보다 3배 더 흔하게 발견되는 반면, K형 경쇄가 우세한 골수종 질환과는 대조적입니다. AL 아밀로이드 형성에 있어서, 응집이 가능한 폴리펩타이드 단편의 형성을 동반한 경쇄의 단백질 분해 위반은 매우 중요합니다.

AL 아밀로이드증은 심장, 신장, 위장관, 신경계, 피부에 주로 손상을 입히는 전신성 질환입니다.

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ATTR 아밀로이드증

ATTR 아밀로이드증에는 상염색체 우성으로 유전되는 가족성 아밀로이드 다발신경병증과 전신성 노인성 아밀로이드증이 포함됩니다. 이러한 형태의 아밀로이드증에서 전구체 단백질은 트랜스티레틴으로, 간에서 합성되는 프리알부민 분자의 구성 요소이며 티록신 운반 단백질로 작용합니다.

유전성 ATTR 아밀로이드증은 트랜스티레틴을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 TTR 분자의 아미노산 치환이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 유전성 아밀로이드 신경병증에는 포르투갈, 스웨덴, 일본 등 여러 유형이 있습니다. 가장 흔한 가족성 변이(포르투갈 변이)에서는 트랜스티레틴 분자의 N-말단 30번 위치에서 메티오닌이 발린으로 치환되어 전구체 단백질의 아밀로이드 생성을 증가시키고 아밀로이드 섬유로의 중합을 촉진합니다. 여러 가지 변이형 트랜스티레틴이 알려져 있으며, 이는 유전성 신경병증의 임상적 형태가 다양한 이유를 설명합니다.

임상적으로 이 질환은 진행성 말초신경병증과 자율신경병증이 특징이며, 심장, 신장 및 기타 장기에 다양한 정도의 손상이 동반됩니다.

전신성 노인성 아밀로이드증은 70세 이후에 발생하며, 정상 트랜스티레틴의 연령 관련 구조 변화로 인해 아밀로이드 생성 능력이 증가하는 것으로 보입니다. 노인성 아밀로이드증의 표적 기관은 심장, 뇌혈관, 대동맥입니다.

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아밀로이드증의 다른 형태

가족성 아밀로이드증에는 겔솔린, 피브리노겐, 리소자임의 돌연변이 형태가 각각 아밀로이드 생성성을 나타내는 드문 AGel, AFib, ALys도 포함됩니다.

이러한 형태의 아밀로이드증에서는 신장에 주로 손상이 관찰되지만, 겔솔린 아밀로이드증은 신병증과 망상각막변성증, 말초신경병증(두개신경이 주로 영향을 받음)이 결합된 것이 특징입니다.

현재 20개 이상의 아밀로이드 전구체 단백질과 그에 따른 임상적 형태의 아밀로이드증이 알려져 있습니다. 따라서 AR-아밀로이드는 알츠하이머병의 형태학적 근거이며, AIAPP-아밀로이드는 제2형 당뇨병의 원인으로 알려져 있습니다. 그러나 이러한 형태의 아밀로이드증에서는 신장 손상이 일반적으로 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다.

AR ₂ M-아밀로이드증(만성 혈액투석과 관련됨)은 신장학 실무에서 매우 중요합니다. 이 형태의 아밀로이드증에서 전구체 단백질인 베타 _2- 마이크로글로불린은 일반적으로 혈액, 소변, 뇌척수액 및 활액에 존재합니다. 정상적인 신장 기능에서 혈중 농도는 1-2 mg/L입니다. 이 단백질은 신장의 사구체에서 여과되고 근위 세뇨관에서 재흡수된 후 대사됩니다. 만성 신부전 환자의 경우 혈중 베타 _{2- 마이크로글로불린 농도는 크레아티닌 함량과 상관관계가 있지만, 수년간의 정기적인 혈액투석 후 최대치(정상보다 20-70배 높음)에 도달합니다. 베타2-} 마이크로글로불린은 시술 중 제거되지 않기 때문에 7년 이상 치료 후 아밀로이드증이 발생할 수 있는 전제 조건이 있습니다. 60세 이상 환자의 경우 투석 아밀로이드증이 더 빠르게 진행됩니다. 전구체 단백질의 고농도 외에도 다른 요인들이 투석 아밀로이드증의 발병 기전에 중요한 역할을 합니다. 베타 _2- 마이크로글로불린의 아밀로이드 생성은 사이토카인(인터루킨-1 및 -6, TNF-α)의 작용과 관련된 불완전한 단백질 분해로 인해 증가합니다. 단핵구에 의한 사이토카인 생성은 투석액 및 투석막 성분에 의해 자극됩니다. 베타 _2- 마이크로글로불린은 높은 콜라겐 결합 활성을 가지고 있으며, 이는 혈중 농도가 증가함에 따라 증가합니다. 또한, 베타 _2- 마이크로글로불린의 연골 글리코사미노글리칸에 대한 친화력이 밝혀졌는데, 이는 관절 조직에서 아밀로이드 섬유의 우세한 침착을 설명할 수 있습니다. 이러한 유형의 아밀로이드증에서는 뼈와 관절주위 조직 손상이 관찰되며, 혈관 손상은 드물게 나타납니다.

아밀로이드증의 분류

최근까지 아밀로이드증의 일반적인 분류는 원인 질환의 존재 여부에 기반했습니다. 아밀로이드의 이질성이 혈청 전구 단백질의 다양성에 기인하며, 질병의 임상적 형태와 이러한 단백질의 유형 사이에 연관성이 있다는 것이 밝혀진 후, 전구 단백질의 생화학적 유형을 기반으로 아밀로이드증의 분류가 확립되었습니다.

아밀로이드 단백질	전구체 단백질	아밀로이드증의 임상적 형태
AA	SAA 단백질	주기성 질환 및 Muckle-Wells 증후군을 포함한 만성 염증성 질환에서의 2차 아밀로이드증
알	람다, 면역글로불린의 k-경쇄	형질세포 이상증의 아밀로이드증 - 특발성, 골수종 질환 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증
속성	트랜스티레틴	가족성 다발신경병증, 심장병증 및 기타 아밀로이드증, 전신성 노인성 아밀로이드증
아베타2M	베타 2- 미크로글로불린	투석 아밀로이드증
에이젤	겔솔린	핀란드 가족성 아밀로이드 다발신경병증
AApoAI	아폴리포단백질 AI	아밀로이드 다발신경병증(Van Allen, 1956에 따르면 III형)
심방세동	피브리노겐	아밀로이드 신병증
아베타	베타 단백질	알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(네덜란드)
APrpscr	프리온 단백질	크로이츠펠트-야콥병, 게르트스만-슈트라우슬러-샤인커병
AAN	심방 나트륨이뇨인자	고립성 심방 아밀로이드증
아이앱	아밀린	2형 당뇨병의 랑게르한스 섬의 고립성 아밀로이드증, 인슐린종
ACal	프로칼시토닌	수질성 갑상선암의 경우
ACys	시스타틴 C	아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈(아이슬란드)

현대 분류에 따르면, 모든 유형의 아밀로이드증은 약어로 표기되는데, 첫 글자 A는 "아밀로이드증"을 의미하고, 그 다음 글자들은 아밀로이드의 주요 섬유 단백질의 약칭입니다. A는 아밀로이드 단백질 A, L은 면역글로불린의 경쇄, TTR은 트랜스티레틴, P2M은 베타2-미세글로불린 등입니다. 임상적 관점에서는 전신성 또는 전신성 아밀로이드증과 국소성 아밀로이드증을 구분하는 것이 바람직합니다. 전신성 아밀로이드증 중 주요한 것으로는 AA, AL, ATTR, 그리고 Abeta ₂ M-아밀로이드증이 있습니다.

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