종양학 진료에서 멜라토닌의 사용

송과선 호르몬인 멜라토닌은 강력한 항산화, 면역 조절 및 해독 효과를 가지고 있습니다. 최근 수십 년간의 연구를 통해 멜라토닌이 다양한 종양 형성 조절 효과를 가지고 있음이 밝혀졌습니다. 멜라토닌은 세포 주기 조절, 세포자멸사 유도, 세포 분화 자극 및 전이 억제에 관여합니다. 이 호르몬은 텔로머라제 활성, 리놀레산 수송, 분열 촉진 대사산물인 1,3-하이드록시옥타데카디엔산의 전구체, 그리고 종양 성장 인자 생성을 억제하는 것으로 나타났습니다. 멜라토닌의 종양 혈관신생 억제 효과는 가장 활성적인 혈관신생 인자인 혈관내피세포 성장 인자의 발현 억제에 의해 매개됩니다. 호르몬 의존성 종양의 MLT 개시 및 성장 억제는 에스트로겐 수용체 발현 감소 및 아로마타제 활성 감소에 의해 매개되는 것으로 여겨집니다. 자연살해세포(NK) 활성 증가는 면역학적 감시를 향상시키고, 사이토카인(IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) 생성을 자극하여 호르몬의 종양 형성 효과를 촉진하는 것으로 보입니다. 임상시험 결과, 항암 치료의 부작용을 최소화하고 암 환자에서 멜라토닌을 사용할 경우 생존율이 향상되는 것으로 나타났습니다. 본 연구의 목적은 방사선 치료, 항암화학요법, 또는 완화 및 지지 치료를 받은 암 환자의 멜라토닌 사용 경험을 분석하는 것입니다.

멜라토닌과 방사선 치료

대부분의 인간 종양은 종양 내 관류 및 혈액 확산 제한, 종양 내 미세순환의 심각한 구조적 및 기능적 이상, 그리고 암 환자의 빈혈 발생으로 인해 산소 공급이 부족하다는 것은 잘 알려져 있습니다. 빈혈은 종양학적 과정의 결과일 뿐만 아니라 화학 및 방사선 치료의 영향으로도 발생할 수 있습니다. 방사선 치료 중 암 환자의 빈혈 예방의 중요성이 강조됩니다. 저산소증을 수반하는 빈혈은 전체 생존율 및 무재발 생존율 감소와 다양한 종양의 국소적 제어 제한으로 이어집니다. 이는 빈혈이 종양 세포의 방사선 및 화학 요법에 대한 민감도 감소에 기여할 수 있기 때문입니다. 멜라토닌은 빈혈 환자에게 유익한 효과를 나타낼 수 있습니다. 건강한 사람에서 저용량 멜라토닌이 적혈구 수치를 정상화하는 효과가 관찰되었으며, 초기 함량이 가장 낮은 환자군에서 적혈구 수가 가장 현저하게 증가했습니다. 또한, 멜라토닌은 항세로토닌 효과를 나타내며, 이는 세로토닌에 의한 혈류 억제를 제한하는 것으로 나타납니다. 이는 종양 미세환경의 혈류 증가 및 손상된 미세순환 회복으로 이어질 수 있습니다. 멜라토닌의 작용으로 종양으로의 혈류가 개선되면 방사선 저항성을 극복하고 방사선에 의한 종양 세포 사멸을 증가시키는 데 도움이 될 것입니다.

방사선 치료에서 멜라토닌에 대한 임상 경험은 매우 제한적이며, 얻어진 결과도 모호합니다. 본 연구에서는 멜라토닌을 매일 9mg(오후 2시에 3mg, 취침 30분 전에 6mg)씩 투여했을 때, 표준 방사선 치료를 받는 2-3기 자궁내막암 환자에서 방사선으로 인한 적혈구 수 감소, 헤모글로빈 수치 감소, 그리고 림프구 절대 수 감소가 예방되었습니다. 총 50.4 Gy의 골반 방사선에 노출된 직장암 및 자궁경부암 환자에서 멜라토닌 단독 투여 또는 다른 송과체 호르몬인 5-메톡시트립타민과 병용 투여는 림프구 감소증 발생을 유의하게 억제하지 못했습니다.

멜라토닌이 방사선 요법의 효과에 미치는 영향도 평가되었습니다. P. Lissoni 등이 수행한 연구에는 다형성교모세포종 환자 30명이 포함되었는데, 방사선 요법(60 Gy)을 멜라토닌(20mg/일)과 함께 투여한 환자에서 방사선 요법만 투여한 환자에 비해 가장 좋은 결과를 보였습니다. 멜라토닌을 사용한 경우 1년 생존율은 14명 중 6명인 반면, 대조군에서는 16명 중 1명이었습니다(p < 0.05). P. Lissoni의 연구는 2상 임상 시험 RTOG의 수행을 자극했는데, 이 시험의 목적은 뇌로 전이된 고형 종양이 있는 환자에서 총 30 Gy의 총 분할 뇌 조사(후향적 대조)와 멜라토닌 섭취를 병행하면서 조사한 결과를 비교하는 것이었습니다. 환자들은 무작위로 아침이나 저녁에 멜라토닌(20mg/일)을 투여받았습니다. 어떤 군에서도 생존율은 후향적 대조군과 유의미한 차이를 보이지 않았습니다. 아침과 저녁에 멜라토닌을 투여받은 군의 평균 생존율은 각각 3.4개월과 2.8개월이었고, 대조군에서는 4.1개월이었습니다. 저자들은 자신들의 결과와 P. Lissoni의 데이터 간의 불일치가 사용된 멜라토닌의 생물학적 특성 차이, 생체이용률이 낮은 약물의 흡수에 대한 개인차, 그리고 선택된 용량의 최적이 아닌 특성 때문일 수 있다고 제안했습니다. 따라서 멜라토닌 경구 투여와 용량-효과 관계를 연구할 필요가 있습니다.

멜라토닌과 화학 요법

면역억제 및 세포독성 효과를 유발하는 화학요법은 환자의 생리적 항종양 방어 기전에 부정적인 영향을 미치고, 특정 건강한 장기와 조직을 손상시키며, 환자의 삶의 질을 악화시킵니다. 임상 연구에 따르면 멜라토닌은 화학요법으로 유발되는 혈소판감소증, 골수억제, 신경병증, 악액질, 심장독성, 구내염, 무력증의 발생을 예방하거나 약화시키는 것으로 나타났습니다.

멜라토닌 투여는 또한 화학요법을 받는 환자의 종양 반응을 개선하고 생존율을 증가시킵니다. 5-플루오로우라실(5-FU) 치료 후 질병이 진행된 전이성 대장암 환자 30명을 대상으로 한 연구에서 멜라토닌(취침 전 20mg/일)과 세포 증식 억제제 이리노테칸(CPT-11)을 병용 투여한 경우 긍정적인 효과가 관찰되었습니다. 완전한 종양 반응을 보인 환자는 없었고, CPT-11을 단독으로 투여받은 환자 16명 중 2명과 CPT-11과 멜라토닌을 병용 투여받은 환자 14명 중 5명에서 부분 반응이 관찰되었습니다. CPT-11을 단독으로 투여받은 환자 16명 중 5명과 멜라토닌을 추가로 투여받은 환자 14명 중 7명에서 질병 안정화가 관찰되었습니다. 따라서 멜라토닌을 포함한 치료를 받은 환자의 질병 조절률은 CPT-11 단독 치료 환자보다 유의하게 높았습니다(12/14 대 7/16, p < 0.05).

P. 리소니의 초기 연구에 따르면, 멜라토닌(저녁에 20mg씩 매일 복용), 시스플라틴, 에토포사이드를 복용한 진행성 비소세포성 폐암(NSCLC) 환자의 1년 생존율은 항암화학요법만 받은 환자군보다 유의미하게 높았습니다. 이후 연구에서는 유사한 치료를 받은 비소세포성 폐암 환자의 6%가 5년 생존율을 달성한 반면, 항암화학요법만 받은 환자군의 생존율은 2년을 넘지 못했습니다.

P. Lissoni의 무작위 연구는 임상 상태가 좋지 않은 진행성 고형암 환자 250명을 대상으로 멜라토닌(매일 20mg)을 병용 투여했을 때 여러 항암 화학요법 병용 요법의 효능에 긍정적인 영향을 미치는 것을 보여주었습니다. 항암 화학요법과 멜라토닌을 병용 투여한 환자군에서 항암 화학요법 단독 투여군에 비해 1년 생존율과 객관적 종양 퇴행이 유의하게 높았습니다.

전이성 비소세포폐암 환자 150명을 대상으로 한 최근 연구에서는 시스플라틴과 젬시타빈을 멜라토닌과 병용 투여(저녁 20mg)한 환자에서 항암화학요법 단독 투여 환자에 비해 종양 반응률이 유의미하게 높았습니다(21/50 vs. 24/100, p < 0.001). 저자들은 영적 신앙을 가진 환자들이 항암화학요법과 멜라토닌 병용 치료를 받은 다른 환자들보다 객관적인 종양 퇴행률이 더 높았다고 언급했습니다(6/8 vs. 15/42, p < 0.01).

전이성 비소세포폐암(NSCLC) 및 위장관 종양 환자 370명을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험에서 멜라토닌(저녁 20mg/일 경구 투여)이 여러 항암화학요법 병용요법의 효능 및 독성에 미치는 영향을 평가했습니다. 비소세포폐암 환자는 시스플라틴과 에토포사이드 또는 시스플라틴과 젬시타빈을 병용 투여받았습니다. 대장암 환자는 옥살리플라틴과 5-FU, CPT-11, 또는 5-FU와 엽산(FA)을 병용 투여받았습니다. 위암 환자는 시스플라틴, 에피루비신, 5-FU와 FA, 또는 5-FU와 FA를 병용 투여받았습니다. 멜라토닌을 병용 투여받은 환자군에서 항암화학요법 병용요법을 단독 투여받은 환자군보다 전반적인 종양 퇴행 및 2년 생존율이 유의하게 높았습니다.

절제 불가능한 진행성 원발성 간세포암 환자 100명을 대상으로 한 연구에서 멜라토닌 치료의 치료 결과가 향상되는 것으로 나타났습니다. 환자들은 경피적 동맥 화학색전술(TACE)을 단독으로 또는 멜라토닌과 병용하여 시행받았습니다. TACE군의 0.5년, 1년, 2년 생존율은 각각 82%, 54%, 26%였으며, TACE군과 멜라토닌군에서는 각각 100%, 68%, 40%로 증가했습니다. 멜라토닌은 종양 절제 가능성 증가와 관련이 있었습니다. 멜라토닌과 TACE 병용군에서 2단계 절제술을 시행한 환자는 14%(7/50)였고, TACE군에서는 4%(2/50)에 불과했습니다. TACE와 멜라토닌으로 치료받은 환자에서는 IL-2 수치가 증가하는 것으로 관찰되었는데, 이는 이 환자군에서 멜라토닌의 면역 자극 기능이 치료 반응 증가에 기여한다는 것을 보여줍니다.

다카르바진과 인터페론-α 투여 후 질병이 진행된 전이성 흑색종 환자에서도 종양 반응 증가가 관찰되었습니다. 멜라토닌은 저용량의 IL-2 및 시스플라틴과 병용 투여되었습니다. 객관적인 종양 반응은 환자의 31%(4/13)에서 관찰되었습니다. 5명의 환자에서 질병이 안정화되었습니다.

따라서 멜라토닌을 사용하면 다양한 질병학적 형태의 종양학 질환을 앓고 있는 환자에게 화학 요법의 독성을 줄이고 효과를 높이는 데 도움이 됩니다.

완화 치료에서의 멜라토닌

진행성 암 환자는 여러 증상을 보입니다. 가장 흔한 증상은 통증, 피로, 쇠약, 식욕 부진, 구강 건조, 변비, 그리고 10% 이상의 체중 감소입니다. 항악액질, 항근육통, 혈전 생성 등의 생물학적 활성을 나타내는 멜라토닌은 암 환자의 완화 치료에 유용할 수 있습니다.

1,440명의 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 연구에 따르면, 멜라토닌(야간 경구 투여 20mg/일)과 지지 요법을 병행한 환자는 지지 요법만 받은 환자보다 악액질, 무력증, 혈소판 감소증, 림프구 감소증의 발생률이 유의미하게 낮았습니다.

멜라토닌의 악액질에 대한 유익한 효과는 악액질 발생에 관여하는 염증성 사이토카인 수치에 미치는 영향을 통해 매개될 수 있다고 여겨집니다. 진행성 고형암 환자 100명을 대상으로 한 연구에서는 멜라토닌과 병용 유지 요법을 받은 환자에서 유지 요법 단독을 받은 환자에 비해 10% 이상의 체중 감소 빈도가 유의미하게 낮았습니다. 동시에, 멜라토닌을 투여받은 환자에서 종양괴사인자(TNF) 수치가 유의미하게 낮았습니다(p < 0.05).

멜라토닌은 항암 효과가 없더라도 암 환자의 수면 개선에 유의미한 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다. 항암 치료 완료 후 4개월 동안 멜라토닌을 투여받은 유방암 환자는 위약군에 비해 수면의 질과 지속 시간이 개선되었습니다.

이전의 표준 항암 치료에 반응하지 않거나 이 치료가 금기인 진행성 암 환자의 경우, 멜라토닌 치료는 종양 반응과 생존에 유익한 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 무작위 대조 시험 결과에서 입증되었습니다.

1차 항암화학요법(시스플라틴)으로 진행된 전이성 비소세포폐암 환자 63명을 대상으로 한 연구에서, 멜라토닌(10mg/일, 오후 7시 경구 투여) 치료는 유지요법 단독 투여군에 비해 질병 안정화 및 1년 생존율 증가를 보였습니다. 멜라토닌 치료군에서도 전반적인 건강 상태 개선이 관찰되었습니다.

고형 종양으로 인한 절제 불가능한 뇌 전이 환자의 경우, 멜라토닌(오후 8시에 20mg/일)을 투여한 결과, 스테로이드와 항경련제를 이용한 유지 요법을 받은 환자에 비해 1년 생존율, 재발 없는 생존율, 전반적 생존율이 증가했습니다.

진행성 흑색종 환자를 멜라토닌으로 치료한 결과 긍정적인 결과가 나타났습니다. 국소 림프절 전이 수술을 받은 흑색종 환자 30명을 대상으로 한 소규모 연구에서, 매일 멜라토닌(저녁에 20mg 경구 복용)을 투여한 결과 대조군에 비해 무재발 생존율이 증가했습니다.

멜라토닌을 사용하여 질병이 조절된 내성 전이성 종양 환자의 경우, 면역억제 T-조절 세포 수가 통계적으로 유의미하게 감소하고, 코르티솔 리듬이 정상화되었으며, 혈관 내피 성장 인자 분비가 감소했습니다.

진행성 암 환자의 치료 효능이 멜라토닌과 IL-2 병용 투여 시 증가하는 것으로 관찰되었습니다. 이러한 환자에서 멜라토닌은 IL-2의 면역자극 특성을 강화하여 T 림프구, NK 세포, CD25+ 세포 및 호산구 수를 증가시켰습니다. 멜라토닌은 전이성 고형암 환자에서 IL-2 유도 림프구 증가를 유의하게 증가시켰습니다. 또한 멜라토닌은 모르핀이 IL-2의 임상 효능에 미치는 부정적인 영향을 상쇄할 수 있는 것으로 보고되었습니다. 만성 모르핀을 투여받는 진행성 신세포암 환자에서 멜라토닌 사용은 IL-2 면역요법의 항종양 효능을 증가시켜 환자의 3년 생존율을 유의하게 증가시켰습니다. 또한 IL-2 사용으로 인한 멜라토닌 부작용의 한계에 대한 정보도 제공됩니다. 전이성 신세포암 환자 33명을 대상으로 IL-2를 300만 IU/m2의 용량으로 5일간 매일 투여하고 MLT(10mg/일, 오후 8시 경구 투여)를 시행한 결과, IL-2 단독 투여군에 비해 중증 저혈압 및 우울 증상 발현 빈도가 감소했습니다. 지속적인 혈소판 감소증을 동반한 진행성 고형암 환자에서 IL-2와 멜라토닌을 병용 투여한 경우, 70%에서 혈소판 수치가 정상화되었습니다. IL-2 단독 투여군에서는 IL-2에 의한 대식세포계의 활성화로 인한 말초 혈소판 파괴와 관련된 혈소판 수치 감소가 관찰되었습니다.

국소적으로 진행성 또는 전이성 고형암(흑색종 및 신세포암 제외) 환자를 대상으로 IL-2(오후 8시에 300만 IU/일, 4주 동안 주 6일)와 IL-2와 멜라토닌(IL-2 주사 7일 전부터 오후 8시에 40mg 매일 투여)을 비교한 결과, IL-2와 멜라토닌을 병용한 환자에서 IL-2만 투여한 환자보다 객관적인 종양 퇴행이 더 높았습니다(11/41 대 1/39, p < 0.001). 또한 이 환자군은 1년 생존율도 더 높았습니다(19/41 대 6/39, p < 0.05).

5-FU와 FC로 치료 후 진행된 전이성 대장암 환자에서 IL-2 치료(300만 IU/일, 4주 동안 주 6일)와 멜라토닌(40mg/일)을 함께 투여한 경우 1년 생존율이 유지 요법만 받은 환자에 비해 증가한 것으로 나타났습니다(9/25 대 3/25, p < 0.05).

표준 항암 치료가 금기인 고형암 환자 100명을 대상으로 IL-2(300만 IU/일, 4주)와 멜라토닌(40mg/일)을 포함한 치료와 유지 요법의 결과를 비교하였다. 면역요법을 받은 환자 52명 중 9명(17%)에서 부분적 종양 퇴행이 관찰되었고, 유지 요법을 받은 환자에서는 전혀 없었다. IL-2와 멜라토닌으로 치료받은 환자군에서는 1년 생존율이 더 높았고(52명 중 21명 대 48명 중 5명, p < 0.005), 전반적인 상태도 개선되었다(52명 중 22명 대 48명 중 8명, p < 0.01).

전이성 고형암(비소세포폐암 또는 위장관 종양) 환자 846명을 대상으로 한 대규모 연구에서 종양 반응 개선 및 3년 생존율 증가가 입증되었습니다. 이 연구에는 유지 요법 단독 투여군, 유지 요법과 멜라토닌(20mg/일, 저녁 경구 투여) 투여군, 또는 멜라토닌과 IL-2(300만 IU/일, 주 5일, 4주간 피하 투여) 투여군이 무작위로 배정되었습니다. 멜라토닌과 IL-2를 유지 요법과 함께 투여한 군에서 가장 좋은 결과가 나타났습니다.

소규모 비무작위 연구 결과에 따르면, 고형암, 혈액암, 내분비 악성 종양 환자에게 IL-2와 함께 멜라토닌을 병용 투여하면 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

화학요법, 방사선요법, 지지요법 또는 완화요법을 받은 암 환자에게 멜라토닌이 미치는 유익한 효과는 메타분석 결과를 통해 확인되었습니다.

따라서 고형 종양 환자의 멜라토닌 치료 효과에 대한 21건의 임상 시험에 대한 메타 분석은 1년 사망률의 상대 위험(RR)을 평균 37% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 완전 및 부분 종양 반응과 질병 안정화와 관련하여 효과의 개선이 나타났습니다. RR은 각각 2.33(95% 신뢰 구간(CI) = 1.29-4.20), 1.90(1.43-2.51), 1.51(1.08-2.12)이었습니다. 멜라토닌을 화학 요법과 병용한 치료 결과 분석 결과 1년 사망률이 감소(RR = 0.60; 95% CI = 0.54-0.67)하고 완전 및 부분 반응과 질병 안정화 수가 증가한 것으로 나타났습니다. 통합된 OR은 각각 2.53(1.36–4.71), 1.70(1.37–2.12), 1.15(1.00–1.33)였습니다.

암 환자 치료에 있어서 멜라토닌을 단독으로 또는 IL-2와 병용하여 사용한 긍정적인 결과를 요약하면, 종양 성장을 조절하는 신경내분비 및 면역 장애에 대한 추가 연구가 중요하며, 멜라토닌과 같은 다기능 화합물과 생물학적 활성에 대한 연구가 훨씬 덜 진행된 다른 송과체 호르몬을 사용하는 새로운 병용 전략을 개발해야 합니다.

의학박사 PP Sorochan, IS Gromakova, 의학박사 NE Prokhach, 생물학박사 IA Gromakova, MO Ivanenko. 종양학에서의 멜라토닌 활용 // 국제 의학 저널 - 3호 - 2012