제 2 형 당뇨병 및 동맥성 고혈압 환자에 대한 라미프릴의 효과

당뇨병(DM)은 현대 사회에서 가장 흔한 질병 중 하나이며, 제2형 당뇨병이 가장 흔한 질환으로 약 2억 5천만 명의 환자가 있습니다. 동맥 고혈압(AH)은 제2형 당뇨병 환자의 약 80%에서 발생합니다. 이 두 가지 상호 연관된 질환의 동반 질환은 조기 장애 발생률과 심혈관 합병증으로 인한 사망률을 크게 증가시킵니다. 따라서 혈압(BP) 교정은 당뇨병 환자 치료에서 최우선 과제입니다. 현대 항고혈압제 중 가장 많이 연구된 계열은 아마도 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI)일 것입니다.

실제로 현재 제2형 당뇨병 환자의 동맥 고혈압 발병 기전에서 주요한 역할을 하는 것은 교감신경-부신계와 레닌-안지오텐신계(RAS)의 활성화입니다. RAS의 주요 작용 호르몬인 안지오텐신은 강력한 혈관 수축 효과를 가지고 있으며, 나트륨과 수분의 재흡수, 교감신경 및 부신의 활성을 증가시키고, 심근 및 혈관 조직의 기능적 변화뿐만 아니라 구조적 변화도 조절합니다.

ACE의 약리학적 작용은 안지오텐신 I 전환 효소(또는 키니나제 II)의 활성을 억제하여 RAS 및 칼리크레인-키닌 시스템의 기능적 활성에 영향을 미치는 것입니다. ACE 억제제는 안지오텐신 I 전환 효소의 활성을 억제함으로써 안지오텐신 II 생성을 감소시키고, 결과적으로 동맥 혈관 수축 및 알도스테론 분비를 포함한 RAS의 주요 심혈관 효과를 약화시킵니다.

ACE 억제제 중 하나는 라미프릴 (Polapril, Polpharma Pharmaceutical Works SA; Actavis hf; Actavis Ltd., 폴란드/아이슬란드/몰타)로, 이 그룹의 다른 약물과 달리 혈관 질환(허혈성 심장 질환, 이전 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환)이나 당뇨병으로 인해 심혈관 위험이 증가한 환자에서 심근 경색, 뇌졸중 및 심혈관 사망의 발생률을 크게 감소시킵니다. 이 환자 는 미량알부민뇨, 동맥 고혈압, 총 콜레스테롤 증가, 낮은 고밀도 지단백, 흡연과 같은 추가 위험 요인을 하나 이상 가지고 있습니다. 전반적인 사망률과 재관류 시술의 필요성을 줄이고 만성 심부전의 발병 및 진행을 늦춥니다. 당뇨병이 있거나 없는 환자 모두에서 라미프릴은 기존 미량알부민뇨와 신병증 발생 위험을 크게 감소시킵니다.

이 연구의 목적은 2형 당뇨병과 동맥 고혈압 환자를 대상으로 12주간 라미프릴을 사용한 임상적, 혈역학적, 생화학적 효과를 조사하는 것입니다.

본 연구에는 50세 이상의 동맥성 고혈압과 제2형 당뇨병을 동반한 환자 40명(여성 25명, 남성 15명)이 주요 연구 대상으로 포함되었습니다. 연구 참여 제외 기준은 중증 조절되지 않는 동맥성 고혈압(혈압 200/110mmHg 이상), 중증 간 질환, 최근 6개월 이내 급성 뇌혈관 질환 또는 급성 심근경색, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 당뇨병의 미세혈관 합병증 말기 환자였습니다.

동맥성 고혈압과 제2형 당뇨병을 가진 모든 환자는 치료를 위해 라미프릴을 투여받았습니다. 치료는 12주 동안 지속되었습니다. 라미프릴의 초기 용량은 2.5mg이었습니다. 약물 용량은 표준 계획에 따라 2주마다 증량되었습니다. 대조군은 실질적으로 건강한 25명으로 구성되었습니다. 고혈압과 당뇨병 진단은 현행 기준에 따라 확인되었습니다.

치료 전과 후에 지표에 대한 연구가 수행되었습니다.

심초음파와 도플러 심초음파를 이용한 심근의 구조적 및 기능적 상태 연구는 Ultima pro 30 장치(Holland)를 사용하여 M-모드 및 2차원 모드에서 표준 심초음파 위치에서 수행되었습니다. 좌심실(LV) 강 벽 두께와 치수는 초음파 빔을 LV 단축과 평행하게 하여 M-모드에서 LV 축의 흉골 주위 위치에서 측정했습니다. 다음과 같은 매개변수를 결정했습니다. 좌심실 박출률(EF, %), 좌심실의 확장기말 및 수축기말 크기(EDS 및 EDS)(cm), 좌심실의 확장기말 및 수축기말 용적(EDV 및 ESV). 좌심실 심근의 질량은 다음 공식을 사용하여 계산했습니다.

LVMM = 1.04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13.6,

여기서 1.04는 심근 밀도(g/cm2)이고 13.6은 보정 계수(g)입니다.

모든 환자는 24시간 혈압 측정(ABPM)(Meditech, CardioTens)을 받았습니다. 24시간 지수 값에 따라 환자군은 다음과 같이 구분되었습니다. "dipper" - 10~22%, "non-dipper" - <10%, "over-dipper" - 22%, "night-peaker" - 24시간 지수 값이 음수인 경우. 주간 및 야간 수축기 혈압 변동성의 정상 상한은 각각 15.7mmHg와 15.0mmHg, 이완기 혈압은 각각 13.1mmHg와 12.7mmHg로 간주되었습니다.

전혈 중 당화헤모글로빈(HbAlc) 함량은 첨부된 지침에 따라 Reagent 회사(우크라이나)의 상업용 테스트 시스템을 사용하여 티오바르비투르산과의 반응을 이용한 광도 측정법으로 측정했습니다.

혈당 수치는 공복에 채취한 모세혈관 혈액을 포도당 산화법으로 측정했습니다. 정상 혈당 수치는 3.3~5.5 mmol/l로 간주되었습니다.

혈청 내 인슐린 수치는 ELISA 키트(미국)를 이용한 효소면역측정법으로 측정했습니다. 예상 인슐린 수치 범위는 일반적으로 2.0~25.0 μU/ml입니다.

총 콜레스테롤 (TC), 중성지방(TG), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 매우 저밀도 지단백 콜레스테롤(VLDL-C) 및 동맥경화지수(AI) 수치는 "Human"(독일) 회사의 키트를 사용하여 효소 광색 측정법을 통해 혈청에서 측정했습니다.

환자 혈청 내 레지스틴과 아디포넥틴 함량은 효소면역측정법(ELISA)을 이용하여 "Labline-90"(오스트리아) 효소면역측정기를 이용하여 측정했습니다. 레지스틴 수치는 "BioVendor"(독일)에서 제조한 상용 검사 시스템을 사용하여 측정했으며, 아디포넥틴 수치는 "ELISA"(미국)에서 제조한 상용 검사 시스템을 사용하여 측정했습니다.

수집된 자료의 통계적 처리를 위해 컴퓨터 프로그램 “Statistics 8.0”(Stat Soft, 미국)과 변동 통계법(Student's criterion)을 사용하였고, 특성 간의 관계는 상관 분석을 통해 평가하였다.

예비 분석 결과, 치료 전후 군에서 인체 계측 지표(체중, 체질량지수, 허리둘레 및 엉덩이둘레), 혈역학적 지표(수축기 혈압 및 이완기 혈압, 심박수, 맥박), 그리고 탄수화물 대사 생화학적 지표는 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(p>0.05). 이를 바탕으로, 연구된 약물 치료의 효과는 동일한 배경에서 나타났음을 알 수 있습니다.

HDL-C 수치는 4.1%(p < 0.05) 유의하게 증가했는데, 이는 아마도 이러한 지단백질의 분해대사 감소 때문일 것입니다. 중성지방(TG) 함량은 15.7%(p < 0.05) 감소했고, LDL은 17%(p < 0.05) 감소했는데, 이는 인슐린에 대한 조직 민감도 증가와 고인슐린혈증 감소 때문일 수 있습니다. 이러한 요인들은 체내에서 이러한 지질의 생성 및 대사 속도를 크게 결정합니다. 지질 대사의 다른 지표들은 유의미한 변화를 보이지 않았습니다.

라미프릴 치료 환경에서 아디포넥틴 대사의 역학을 연구한 결과, 레지스틴 수치는 10% 감소하고 아디포넥틴 수치는 15% 증가하는 것으로 나타났습니다(p < 0.05). 이는 레지스틴이 인슐린 저항성의 매개체로 여겨지며, 레지스틴 감소가 인슐린에 대한 조직 민감도 증가와 관련이 있을 수 있다는 사실로 설명할 수 있습니다.

라미프릴 치료는 LV 벽 두께, 질량 및 크기를 상당히 감소시키고(p < 0.05) 심근 수축성을 2.3% 증가시키는 데 기여했습니다(p < 0.05).

ABPM 데이터에 따르면, 초기 평균 혈압은 2기 고혈압에 해당했습니다. 주간 맥박 혈압과 수축기 혈압 변동성의 증가가 관찰되었는데, 이는 심혈관 합병증의 독립적인 위험 요인입니다. 검사 대상 환자 중 혈압 강하가 16명, 혈압 강하가 없는 환자 14명, 혈압 강하가 6명, 야간 최고 혈압이 4명이었습니다. 야간 혈압 강하가 불충분하면 심혈관 및 뇌혈관 합병증 발생의 확실한 위험 요인이라는 점에 유의해야 합니다.

ABPM 시행 중 일일 평균 수축기 및 이완기 혈압이 정상화되었습니다. 24명(60%)의 환자에서 목표 혈압 수준에 도달했습니다. 또한, 치료 결과, 압력 부하가 감소하고 주간 수축기 혈압 변동성이 정상화되었습니다. 주요 동맥의 경직도를 반영하고 독립적인 심혈관 위험 인자인 주간 맥박 혈압은 12주 후 정상화되었습니다.

라미프릴 치료는 혈압의 일주기 리듬에도 긍정적인 영향을 미쳤습니다. 정상적인 일주기 지수(dipper)를 보이는 환자 수는 23명으로 증가했고, 주로 야간에 혈압이 상승하는 환자(night-peaker) 수는 2명으로 감소했습니다. 야간 혈압이 과도하게 감소하는 환자(over-dipper)는 보고되지 않았습니다.

얻어진 결과는 제2형 당뇨병 환자의 경증 및 중등도 동맥 고혈압 치료에 있어 라미프릴 10mg/일 용량의 효능을 확인시켜 줍니다. 치료는 효과적이었으며, 24명(60%)에서 목표 혈압 수치를 달성했습니다. 또한, 라미프릴은 심혈관 위험 인자로 간주되는 24시간 혈압 지표에 긍정적인 영향을 미쳤으며, 특히 주간 혈압 부하 지수(pressure load index)를 감소시키고 수축기 혈압 변동성을 정상화시켰습니다. 수축기 혈압 변동성은 표적 장기 손상 위험을 증가시키고 심근 질량, 비정상적인 좌심실 구조, 그리고 레지스틴 수치와 양의 상관관계를 보입니다. 제2형 당뇨병 환자에서 일주기 혈압 리듬의 교란이 심혈관 사망 위험을 20배 이상 증가시키는 것과 관련이 있는데, 이 지표가 유의미하게 개선되었습니다. 치료 기간 동안 주간 맥압이 정상화되는 것은 대혈관 벽의 탄성 특성이 향상되었음을 나타내며, 혈관 재형성 과정에 대한 약물의 긍정적인 효과를 반영합니다.

12주 후에는 탄수화물과 지질 대사가 상당히 개선된 것으로 나타났으며, 이는 심혈관 질환 위험을 줄이는 데에도 도움이 됩니다.

따라서 라미프릴은 항고혈압제에 대한 모든 요건을 충족하며, 적절한 일일 혈압 조절을 제공할 뿐만 아니라, 긍정적인 대사 효과를 나타내어 심혈관 합병증의 발병 및 진행 위험을 현저히 감소시킵니다.

따라서 다음과 같은 결론을 도출할 수 있다.

라미프릴을 포함한 치료의 배경에서 탄수화물, 지질 및 아디포사이토카인 대사 지표의 확실한 개선이 관찰되었습니다.
동맥 고혈압 및 제2형 당뇨병 환자에서 라미프릴 치료는 주간 혈압의 확실한 감소, 주간 및 야간 혈압 부하 지수의 정상화, 불안정한 2상 혈압 프로파일, 그리고 주간 수축기 혈압 변동성의 확실한 감소를 가져왔습니다. 라미프릴 사용은 부작용 발생률이 낮아 치료 순응도와 효과를 향상시킵니다.

PG Kravchun 교수, OI Kadykova. 제2형 당뇨병 및 동맥 고혈압 환자에서 라미프릴의 효과 // 국제 의학 저널 - 2012년 3호

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