지혈 시스템 장애 및 임신 실패

지혈계의 상태는 산모와 태아의 임신 경과와 결과를 결정합니다. 최근 몇 년 동안 습관성 유산, 자궁 내 태아 사망, 태반 조기 박리, 자간전증 발생, 그리고 자궁 내 성장 지연에서 혈전성 합병증의 주요 역할을 시사하는 다수의 논문이 발표되었습니다.

지혈의 기본 메커니즘

지혈계 또는 혈액 응집 상태 조절계(PACK)는 혈액의 응집 상태를 조절하고 신체에 필요한 지혈 잠재력을 유지하는 생물학적 시스템입니다. PACK 시스템은 모자이크 구조로, 혈류의 각 부분에서 지혈 잠재력이 서로 다릅니다. 이는 기능하는 시스템에서는 정상적인 현상입니다. 혈액 응집 상태 조절계는 다음을 포함합니다.

• 이 시스템의 중심 기관은 골수, 간, 비장입니다.
• 주변 형성물 - 비만 세포, 자궁 내막 및 혈관 벽의 다른 층, 혈액 세포;
• 국소 조절 시스템 - 자율신경계, 피질하 구조.

지혈 시스템은 복잡한 신경체액 기전에 의해 조절됩니다. 이러한 기전은 출혈을 멈추는 데 필요한 국소적 응고 과정이 시스템의 정상적인 기능 동안에는 전신 혈관 내 응고 과정으로 전환되지 않도록 하는 조건을 만듭니다.

지혈 시스템에는 4가지 주요 연결 고리가 있습니다.

1. 혈관-혈소판 연결
2. 응고제;
3. 섬유소 용해 링크
4. 혈액 응고 억제제 사슬.

혈관-혈소판 연결

지혈계의 혈관-혈소판 연결은 종종 일차 지혈이라고 합니다. 혈관 내피세포는 순환 혈액의 응집 상태를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 이는 다음과 같은 특징 때문입니다.

1. 혈소판 응집의 강력한 억제제인 프로스타사이클린(아라키돈산의 대사산물)을 형성하여 혈액으로 방출하는 능력
2. 조직 섬유소 용해 활성제 생산
3. 혈액 응고 시스템을 활성화할 수 없음
4. 헤파린-항트롬빈 III 복합체를 내피세포에 고정하여 혈액/조직 계면에서 항응고제 잠재력을 생성합니다.
5. 혈류에서 활성화된 응고 인자를 제거하는 능력.

혈소판이 지혈에 참여하는 정도는 내피 손상 부위에 부착하는 능력, 혈소판이 응집되어 1차 혈소판 플러그를 형성하는 과정, 혈관 작용 물질(아드레날린, 노르아드레날린, 세로토닌, ADP 등)을 분비하여 혈관 경련을 유지하는 능력, 부착과 응집을 자극하는 물질을 형성, 축적, 분비하는 능력에 따라 결정됩니다.

따라서 수많은 연구를 통해 일차 지혈은 혈액 응고가 아닌 주로 혈소판에 의해 이루어진다는 결론이 도출되었습니다. 일차 지혈의 주요 역할은 혈소판의 접착-응집 기능에 있습니다.

유착은 혈소판이 혈관벽의 손상된 부위, 혈관벽의 콜라겐 섬유, 미세섬유소와 엘라스틴에 유착되는 것을 말합니다. 이 과정에서 가장 중요한 혈장 보조 인자는 칼슘 이온과 내피세포에서 합성되는 단백질인 폰 빌레브란트 인자, 그리고 혈소판막의 당단백질입니다. 유착의 생리적 목적은 혈관벽의 결함을 막는 것입니다. 혈소판 응집은 유착과 동시에 발생합니다. 이 경우, 혈소판은 서로 달라붙을 뿐만 아니라, 유착된 혈소판에 부착되어 지혈 마개를 형성합니다. 응집 과정을 촉진하고 2차 파동을 형성하는 물질을 함유한 과립은 유착 및 응집 과정에서 혈소판에서 활발하게 분비됩니다. 혈소판 인자(ADP, 아드레날린, 노르아드레날린, 세로토닌, 항헤파린 인자, 베타-트롬보글로불린 등)의 방출 반응. 이후 리소좀 효소를 함유한 과립이 분비됩니다(방출 반응 II). 아드레날린, 노르아드레날린, 세로토닌의 방출은 응집을 촉진할 뿐만 아니라 혈관의 이차적인 경련을 촉진하여 혈관 손상 부위에 혈소판 마개가 안정적으로 고정되도록 합니다. 지혈대에서 혈소판과 혈장 인자의 상호작용으로 트롬빈이 생성되어 혈소판 응집을 촉진할 뿐만 아니라 혈액 응고를 촉진합니다. 이때 생성된 피브린은 혈전을 형성하여 혈전과 혈청을 통과시키지 못하고 치밀해지며, 수축이 발생합니다.

혈소판 응집 기전은 혈소판과 혈관벽에서 프로스타글란딘이 발견되면서 더욱 명확해졌습니다. 다양한 응집 물질이 포스포리파아제 A1을 활성화시켜 인지질로부터 강력한 응집 물질인 아라키돈산을 분해합니다. 프로스타글란딘 합성효소의 영향으로 프로스타글란딘의 고리형 엔도퍼옥사이드가 형성되어 혈소판 섬유의 수축을 자극하고 강력한 응집 효과를 발휘합니다. 트롬복산 합성효소의 영향으로 혈소판에서 트롬복산 A1이 합성됩니다. 트롬복산 A1은 혈소판 내 Ca2 ⁺ 의 이동을 촉진하여 응집의 주요 내인성 자극제인 ADP를 생성합니다. 보편적인 생물학적 운반체인 cAMP의 수준은 ATP-cAMP 반응을 촉매하는 아데닐산 고리화효소에 의해 조절됩니다.

혈관 내피세포에서도 유사한 과정이 일어납니다. 프로스타글란딘 합성효소의 영향으로 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드가 형성됩니다. 이어서 프로스타사이클린 합성효소의 영향으로 프로스타사이클린(프로스타글란딘 L)이 형성되고, 이는 강력한 분해 효과를 나타내며 아데닐산 고리화효소를 활성화합니다.

이렇게 하여 트롬복산-프로스타사이클린 균형이 형성됩니다. 이는 혈관벽의 탄력성과 혈소판 응집 상태를 조절하는 주요 요인 중 하나입니다.

지혈의 응고 촉진 연결

혈장에 함유된 화합물(응고촉진제)은 혈액 응고 과정에 관여합니다. 이는 복잡한 다단계 효소 작용으로, 3단계로 나눌 수 있습니다.

• 1단계는 프로트롬빈 활성 복합체 또는 프로트롬빈 분해효소의 형성으로 이어지는 복잡한 반응 과정입니다. 이 복합체에는 혈소판의 세 번째 인자인 인자 X, 인자 V, 그리고 Ca ²⁺ 이온이 포함됩니다. 이 단계는 가장 복잡하고 긴 단계입니다.
• 2단계 - 프로트롬빈 분해효소의 영향으로 프로트롬빈이 트롬빈으로 전환됩니다.
• 3단계 - 트롬빈의 영향으로 피브리노겐이 피브린으로 전환됩니다.

프로트롬비나아제 형성의 핵심 순간은 혈액 응고 인자 X의 활성화인데, 이는 응고 과정을 시작하는 두 가지 주요 메커니즘, 즉 외부 및 내부를 통해 수행될 수 있습니다.

외인성 기전에서는 조직 트롬보플라스민(III 또는 인지질-아포단백질 III 복합체)이 혈장으로 유입되어 응고가 촉진됩니다. 이 기전은 프로트롬빈 시간(PT) 검사를 통해 확인됩니다.

내부 기전에서는 조직 트롬보플라스틴의 작용 없이 응고가 일어납니다. 이 응고 경로의 유발 요인은 X 인자의 활성화입니다. X 인자의 활성화는 혈관벽 손상 시 콜라겐과의 접촉이나 칼리크레인, 플라스민 또는 기타 단백질 분해 효소의 영향을 받는 효소 작용에 의해 발생할 수 있습니다.

응고의 외인성 및 내인성 경로 모두에서, 인자의 상호작용과 활성화는 인지질 막에서 발생하며, 단백질 응고 인자는 Ca 이온의 도움으로 이 막에 고정됩니다.

혈장 응고 인자의 명명법:

• I - 피브리노겐
• II - 프로트롬빈
• III - 조직 트롬보플라스틴;
• IV - 칼슘;
• V - 가속 인자
• VI - 인자 V 활성제;
• VII - 프로콘버틴;
• VIII - 항혈우병 글로불린 A;
• IX - 항혈우병 인자 B(크리스마스 인자);
• X - 프로트롬비나제
• XI - 혈장 트롬보플라스틴 전구체;
• XII - 하게만 인자;
• XIII - 피브리나아제.

혈액 응고계 활성화의 외적 및 내적 기전은 서로 분리되어 있지 않습니다. 두 기전 사이에 "연결"이 존재하는 것은 혈관 내 응고계 활성화를 인지하는 진단적 신호로 작용합니다. 기본 응고 검사 결과를 분석할 때 다음 사항을 고려해야 합니다.

1. 혈장 응고 인자 중에서 외인성 응고 기전에 관여하는 인자는 VII뿐이며, 이 인자가 결핍되면 프로트롬빈 시간만이 연장됩니다.
2. 제12, 9, 11, 8인자 및 프리칼리크레인은 내부 활성화 메커니즘에만 참여하므로, 이러한 인자가 결핍되면 APTT 및 자가응고 검사가 중단되지만 프로트롬빈 시간은 정상으로 유지됩니다.
3. 두 가지 응고 메커니즘이 모두 닫힌 X, V, II, I 인자가 결핍된 경우, 나열된 모든 검사에서 병리가 검출됩니다.

혈액응고의 외적 및 내적 기전 외에도, 신체에는 "필요에 따라" 활성화되는 추가적인 예비 활성화 경로가 있습니다. 가장 중요한 경로는 혈액응고의 대식세포-단핵구 기전입니다. 내독소나 기타 감염성 항원에 의해 활성화되면, 이 세포들은 더 많은 양의 조직 트롬보플라스틴을 분비하기 시작합니다.

내인성 응고 억제제

혈액을 액체 상태로 유지하고 혈전 형성 과정을 억제하기 위해서는 생리적 항응고제가 필요합니다. 현재 천연 항응고제는 지혈 과정의 다양한 단계에 작용하는 다양한 화합물군으로 알려져 있습니다. 또한, 많은 항응고제가 섬유소 생성, 칼리크레인-키닌계 생성, 그리고 보체계에 동시에 영향을 미칩니다.

천연 항응고제는 혈장과 혈액의 구성 성분에 지속적으로 존재하며 혈전의 형성이나 용해와 독립적으로 작용하는 1차 항응고제와, 혈액 응고 및 섬유소 용해 과정에서 기질에 대한 효소의 단백질 분해 작용으로 인해 발생하는 2차 항응고제로 나뉩니다. 천연 항응고제의 최대 75%는 항트롬빈 III(AT III)에 기인합니다. 항트롬빈 III는 XII a, XIa, IX a, VIII a 인자의 억제제인 칼리크레인 A III가 플라스민과 결합하기 때문에 외부 및 내부 기전을 통해 프로트롬빈 분해효소를 차단할 수 있습니다. 헤파린과 복합체를 형성하면 항트롬빈 III의 활성이 100배 이상 증가합니다. 헤파린은 항트롬빈 III와 결합하지 않으므로 항응고 효과가 없습니다. 항트롬빈 III 수치가 감소하면 재발성 혈전증, 폐색전증, 그리고 경색을 특징으로 하는 심각한 혈전성 질환이 발생합니다. 항트롬빈 III 수치가 30% 미만으로 감소하면 환자는 혈전색전증으로 사망하며, 헤파린은 환자의 혈액에 항응고 효과를 발휘하지 못합니다. 항트롬빈 III 결핍은 헤파린 저항성을 형성합니다.

천연 항응고제에는 단백질 C, 단백질 S, 알파2-마크로글로불린이 포함됩니다.

단백질 C는 트롬빈과 인자 Xa에 의해 활성화되는 전구효소입니다. 활성화는 인지질과 칼슘과 함께 일어납니다. 이 과정은 트롬보모듈린과 단백질 S에 의해 촉진되며, 이는 트롬빈의 인자 VIII 및 V 활성화 능력을 약화시킵니다. 단백질 C 결핍은 급성 파종성 심내막염(DIC) 증후군, 호흡곤란 증후군 등에서 관찰되는 혈전증 경향을 보입니다.

혈액 응고 및 섬유소 용해 과정 동안 응고 인자의 추가적인 효소 분해의 결과로 2차 천연 항응고제가 형성됩니다.

병적인 항응고제는 정상적인 상태에서는 혈액에 존재하지 않지만, 다양한 면역 질환에서는 나타납니다. 여기에는 혈액 응고 인자에 대한 항체가 포함되며, 가장 흔하게는 인자 VIII 및 V에 대한 항체(종종 출산 및 대량 수혈 후에 발생)와 면역 복합체(루푸스 항응고제, 항트롬빈 V)가 포함됩니다.

섬유소 용해 시스템

혈전용해 시스템은 플라스미노겐과 그 활성제 및 억제제로 구성됩니다.

플라스미노겐 활성제는 플라스미노겐을 플라스민으로 전환하는 여러 인자입니다. 여기에는 유로키나제와 박테리아 효소와 같은 물질이 포함됩니다. 활성 플라스민은 항플라스민에 의해 빠르게 차단되어 혈류에서 제거됩니다. 섬유소 용해와 혈액 응고의 활성화는 외부 및 내부 경로 모두에 의해 수행됩니다.

섬유소 용해 활성화의 내부 경로는 혈액 응고와 동일한 인자, 즉 칼리크레인 및 키니노겐을 갖는 XIIa 또는 XIII 인자에 의해 발생합니다. 활성화의 외부 경로는 내피 세포에서 합성되는 조직형 활성제에 의해 수행됩니다. 조직형 활성제는 신체의 여러 조직과 체액, 혈액 세포에 포함되어 있습니다. 섬유소 용해는 항플라스민인 알파2-글로불린, 알파2-마크로글로불린, 항트립신 등에 의해 억제됩니다. 플라스민 시스템은 혈전(혈전) 및 가용성 섬유소-단량체 복합체(SFMC)에서 섬유소 용해에 적응되어 있습니다. 그리고 과도한 활성화가 있을 때만 섬유소, 섬유소원 및 기타 단백질의 용해가 발생합니다. 활성 플라스민은 섬유소원/피브린의 연속적인 절단을 유발하여 분해 산물(PDF)을 형성하며, 이의 존재는 섬유소 용해의 활성화를 나타냅니다.

일반적으로 대부분의 임상 관찰에서 섬유소 용해의 활성화는 2차적이며 DIC(DIC)와 관련이 있습니다.

응고 및 섬유소 용해 과정에서 2차적이고 자연적인 항응고제인 PDF 및 기타 소모된 혈액 응고 인자가 나타나 생물학적으로 활성을 띠며 항혈소판제 및 항응고제 역할을 합니다.

현재 면역성 혈전증 합병증과 유전성 지혈 결함을 구별합니다.

임신 중 지혈 시스템

널리 알려진 견해는 임산부의 체내에서 DIC(DIC) 발병에 필요한 특정 조건이 형성된다는 것입니다. 이는 총응고인자(응고인자의 총 활성) 증가, 혈소판의 기능적 활성 증가와 함께 혈소판 수는 약간 감소, 섬유소용해 활성 감소와 함께 FDP(혈소판 응집소) 증가, 항트롬빈 III 활성 감소와 함께 함량 약간 감소로 나타납니다. 이러한 특징들은 본질적으로 보상적이고 적응적이며, 태아태반 복합체의 정상적인 형성과 분만 중 혈액 손실을 제한하는 데 필수적입니다. 임산부의 신체 전반적 혈역학 변화는 지혈 시스템 활성화에 중요한 역할을 합니다. 혈액의 응고 잠재력이 높은 조건에서 태아-태반 시스템이 정상적으로 기능하려면 보상 및 적응 메커니즘이 작용합니다. 즉, 과형성을 동반한 소구경 말단융모의 수 증가와 모세혈관의 주변 위치, 합포체의 얇아짐과 함께 태반 장벽의 두께 감소, 합포체모세혈관막 형성, 합포체 결절이 발생합니다.

지혈 시스템 기능의 특징은 자궁 나선 동맥 시스템의 특정 변화와 관련이 있습니다. 이러한 변화에는 영양막 세포가 나선 동맥 벽으로 침투하고, 내부 탄성막과 내부 중막이 두꺼운 피브린층으로 대체되며, 내피의 온전성이 손상되고, 콜라겐 내피하 구조가 노출되는 것이 포함됩니다. 이 과정에서 고유한 형태학적 및 혈역학적 특징을 가진 융모간 공간의 전개 또한 중요합니다.

생리학적으로 정상적인 임신 중 지혈 시스템의 특징은 자궁-태반 순환의 형성에 의해 결정됩니다.

합병증이 없는 임신 중 혈소판 수치는 거의 변화가 없지만, 혈소판 수치 감소를 보고한 연구들이 있습니다. 혈소판 수치가 150,000/ml 미만으로 떨어지면 혈소판 감소증의 원인을 규명하기 위한 연구가 필요합니다.

임신 중에는 혈액 응고 인자의 증가가 관찰되며, 이는 신체가 출산 중 발생할 수 있는 출혈에 대비하는 것으로 보입니다. XI 및 XIII 인자를 제외한 모든 응고 인자의 증가가 관찰됩니다.

피브리노겐 수치는 임신 3개월째부터 증가하기 시작하며, 순환 혈장의 양이 증가함에도 불구하고 임신 말기의 피브리노겐 수치는 임신하지 않은 상태에 비해 최소한 두 배 이상 증가합니다.

건강한 여성뿐만 아니라 혈우병 및 폰빌레브란트병 환자에서도 인자 VIII(폰빌레브란트 인자)의 활성이 증가합니다. 경증 및 중등도의 이 질환 환자에서는 이 인자 수치가 거의 정상일 수 있다는 점을 고려해야 합니다. 일반적으로 응고 인자가 증가하는 것과는 달리, 임신 말기에는 인자 XI가 약간 감소하고, 임신 중에는 인자 XIII(피브린 안정화 인자)가 더욱 현저하게 감소합니다. 이러한 변화의 생리적 역할은 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.

또한, 항트롬빈 III 수치가 감소하고, 단백질 C는 주로 산후에 증가하고, 단백질 S는 임신 중에 감소하고 출산 후에는 현저히 감소하기 때문에 혈액의 응고 잠재력이 증가합니다.

임신 중, 임신 말기와 분만 중에 섬유소 용해가 감소하는 것이 관찰되었습니다. 산후 초기에 섬유소 용해 활동은 정상으로 돌아갑니다. 혈류 내 FDP의 존재에 관한 문헌에는 상반된 데이터가 있습니다. 연구 결과에 따르면, 임신 마지막 몇 달 동안 FDP가 약간 증가한 것으로 나타났습니다. 연구 데이터에 따르면, 합병증이 없는 임신에서는 분만이 시작될 때까지 분해 산물 함량의 증가가 감지되지 않습니다. J. Rand 등(1991)에 따르면, 섬유소 분해 산물 일부 조각의 수준은 임신 16주부터 증가하여 36~40주에 정체기에 도달합니다. 그러나 임신 중 FDP의 유의미한 증가는 혈관내 응고 활성화로 인한 섬유소 용해 과정을 반영할 가능성이 가장 높습니다.

항인지질항체증후군을 앓는 임산부의 지혈체계 변화

항인지질항체 증후군을 가진 임산부의 지혈 체계 지표는 생리적 임신을 가진 여성의 지표와 유의미하게 다릅니다. 대부분의 환자는 임신 시작 시점부터 혈소판 지혈 연결에 변화가 나타납니다. ADP 자극에 의한 혈소판 응집은 생리적 임신보다 55~33% 더 높습니다. 이러한 응집 증가 경향은 항혈소판제 치료의 배경에서도 지속됩니다.

콜라겐의 영향으로 인한 혈소판 응집은 임신의 생리적 과정보다 1.8배 더 높습니다. 아드레날린의 영향으로 인한 혈소판 응집은 대조군보다 39% 더 높습니다. 이러한 지표가 치료의 영향으로 감소되지 않으면 이러한 지속적인 혈소판 과활성은 항혈소판제의 용량을 늘리거나 추가 항혈소판제를 처방하는 근거가 됩니다. 리스토마이신 응집 지표는 첫 번째 삼분기 동안 평균적으로 정상 범위 내에 있습니다. 연구에 따르면 임신 초기부터 APS 환자는 ADP 1x10 ³ M 및 1x10 ⁵ M, 아라키돈산의 영향으로 인한 응집과 같은 주로 혈소판 기능 활성 검사에서 확인되는 생물학적 유도제의 효과에 대한 혈소판 반응이 증가합니다.

^{응집도의 종류에 따른 정성적 특성을 평가할 때, ADP 1 x 10 7} M 의 약한 자극에도 불구하고 단 하나의 관찰에서도 분해(가역적 응집)가 나타나지 않았습니다. 이는 곡선의 프로필이 소위 "비정형적" 과기능 응집도 쪽으로 변화한 것을 통해 입증됩니다.

임신 첫 삼분기의 혈장 지혈 매개변수도 대조군에 비해 변화했습니다. AVR이 상당히 가속화되었고, 혈전탄성도에서 r+k 매개변수가 짧아졌으며, 피브린 응고-ITP- 매개변수의 구조적 특성이 상당히 높았습니다.

따라서 APS 임산부의 경우, 임신 초기에 지혈 혈장 연결의 중등도 과응고가 관찰되며, 생리적으로 진행되는 임신 중 지혈 적응과 관련된 과응고보다 일찍 발생합니다. 임신 초기에 지혈의 전반적인 과활성을 결정하는 이러한 변화는 혈관 내 혈전 형성의 병리학적 활성화로 간주되지 않습니다. 임신 초기에 DIC 마커인 피브린과 피브리노겐 분해 산물(FDP)의 출현이 매우 드물게 관찰되었기 때문입니다. 임신 초기에 FDP 함량은 2x10-6 g/L를 초과하지 않았습니다. 이는 혈소판 및 지혈 혈장 연결의 과활성을 재태 연령 및 DIC 발생 배경과 일치하지 않는 과응고로 평가하는 근거가 되었습니다.

임신 2기에는 치료에도 불구하고 지혈의 혈장 연결에 변화가 관찰되었습니다. 생리적 임신보다 APTT는 10%, AVR은 5% 더 짧은 것으로 나타났습니다. 이는 과응고가 증가하고 있음을 시사합니다. 혈전탄성도에서도 동일한 경향이 관찰되었습니다. 시간대별 응고 지수 r+k, Ma 매개변수, ITP 값은 생리적 임신보다 높았습니다.

혈소판 지혈 연관성에서, 약한 자극제에 노출되었을 때 응집이 통계적으로 유의미하게 증가하고, 과기능 유형의 곡선이 증가하는 것이 관찰되었는데, 이는 치료에 반응하지 않는 APS를 앓고 있는 임산부에게 지속적인 혈소판 과활성이 있음을 나타냅니다.

임신 3기에는 치료에도 불구하고 과응고 현상이 증가하는 경향이 동일하게 관찰되었습니다. 피브리노겐 농도 지표인 AVR과 APTT는 과응고 발생을 나타냅니다. 지혈도의 향상된 관리 덕분에 치료적 조치는 과응고를 생리적 지표에 가까운 범위 내로 유지하는 데 성공했습니다.

혈액 응고의 주요 천연 억제제가 태반 혈관을 포함한 혈관벽에서 합성된다는 점을 고려할 때, 항인지질항체증후군이 있는 여성에서 임신이 진행됨에 따라 플라스미노겐 활성제 억제제(PAI)의 총 활성을 평가하는 것은 매우 중요합니다. 임신 중 PAI 함량 측정 결과, 항인지질항체증후군이 있는 임산부에서 PAI 1과 태반 PAI 2의 차단 효과가 증가하지 않는 것으로 나타났습니다.

개별 관찰에서 플라스미노겐 활성제 억제제의 최대 증가는 9.2-9.7 U/ml(일반적으로 이 지표는 0.3-3.5 U/ml)였으며, 이는 주요 섬유소 용해 기질인 플라스미노겐의 활성 및 함량이 상당히 높은 배경(각각 112-115% 및 15.3-16.3 g/l, 정상은 각각 75-150% 및 8 g/l)에 비해 높았습니다. 임신 초기 불활성 항트롬빈 III 복합체(TAT) 수치에 의한 지혈계의 병리학적 활동(트롬빈혈증)의 초기 징후는 단발성 관찰에서만 관찰되었으며, 이는 혈관 내 응고 촉진 활성의 실제 생성을 확인시켜 줍니다.

지혈 시스템의 항응고 기전 구성 요소에 대한 연구에서 단백질 C(PrC) 함량의 변동성이 매우 큰 것으로 나타났습니다. 대부분의 관찰 결과에서 PrC 수치 감소는 임신 주수와 무관했습니다. PrC의 최대 활성도는 97%를 넘지 않았으며, 대부분의 관찰 결과에서 53~78%(정상 70~140%)였습니다.

임신 2기에서 플라스미노겐 활성제 억제제 함량에 대한 개별 분석 결과, 플라스미노겐 활성제 억제제가 75 U/ml로 급격히 증가한 경우는 단 1건뿐이었고, 플라스미노겐 활성제 억제제 증가와 심각한 AT III 병리(활성 45.5%, 농도 0.423 g/l)가 복합적으로 나타났습니다. 다른 모든 관찰에서 플라스미노겐 활성제 억제제의 함량은 0.6-12.7 U/ml에서 평균 4.7±0.08 U/ml로 변동했습니다. 또한 임신 3기에서도 플라스미노겐 활성제 억제제의 함량은 낮은 수준을 유지했으며, 변동 폭은 0.8-10.7 U/ml에서 평균 3.2±0.04 U/ml로, 단 1건의 관찰에서만 16.6 U/ml였습니다. 일반적으로 플라스미노겐 활성제 억제제 함량의 급격한 증가는 섬유소 용해 활성 감소 및 국소 혈전 형성(회복성 섬유소 용해 억제로 인해)을 촉진한다는 점을 고려할 때, 본 연구에서 지적한 사실은 APS를 가진 임산부에서 혈관벽 내피세포에서 합성되는 PAI 1의 내피 성분 합성을 목표로 하는 내피 반응이 나타나지 않고, 더 중요하게는 태반 혈관에서 생성되는 PAI 2의 태반 성분 시스템이 존재하지 않는다는 점입니다. 본 연구에서 지적한 요인들에 대한 가능한 설명은 항인지질항체 증후군을 가진 임산부에서 내피세포, 특히 태반 혈관의 기능 장애일 수 있으며, 이는 항원-항체 복합체가 내피세포에 고정되기 때문일 가능성이 높습니다.

임신 2기에는 PRS 활동이 대조군보다 29%나 낮아져 유의미한 감소가 나타났습니다.

혈전용해계 평가 결과는 다음과 같습니다. 대부분의 관찰에서 플라스미노겐 활성은 첫 번째 삼분기에 102±6.4%, 농도 15.7±0.0 g/l로 높았습니다. 두 번째 삼분기에는 플라스미노겐 활성이 112에서 277%로, 농도가 11.7 g/l에서 25.3 g/l로 더 큰 변동을 보였으며, 평균 농도는 136.8±11.2%, 농도는 14.5±0.11 g/l였습니다. 세 번째 삼분기에도 비슷한 상황이 지속되었습니다. 플라스미노겐 활성은 104에서 234%(정상 126.8±9.9%)로, 농도는 10.8에서 16.3 g/l로, 평균 농도는 14.5±0.11 g/l로 변동했습니다. 따라서 항인지질항체증후군이 있는 임산부의 혈전용해 잠재력은 상당히 높습니다.

이와 대조적으로, 섬유소 용해의 주요 억제제인 알파2-마크로글로불린(알파 2Mg)의 함량은 임신 첫 삼분기에 상당히 높아서 3.2에서 6.2g/l(정상 2.4g/l)까지 변동하여 평균 3.36±0.08g/l였고, 두 번째 삼분기에는 각각 2.9에서 6.2g/l까지 변동하여 평균 3.82±0.14g/l였습니다.

알파1-항트립신(α1AT) 함량에 대해서도 유사한 데이터가 얻어졌는데, 임신 기간 전체에서 알파1-항트립신 함량은 2.0~7.9 g/L 범위였습니다. CL-Mg와 α1-AT는 지연 및 간접 작용의 완충제이므로, 고농도 플라스미노겐 함량 조건에서도 섬유소 용해계 활성화에 미치는 영향은 항인지질항체 증후군을 가진 임산부에서 임신의 생리적 과정과 유사하게 섬유소 용해능 감소로 나타났습니다.

나열된 지혈 시스템의 특징은 임신 중 지혈에 대한 통제 연구가 항혈전 치료를 최적화하고 의인성 합병증을 예방하는 데 매우 중요하다는 것을 강조합니다.

출산 전 지혈 체계에 대한 연구에 따르면 지혈 잠재력은 그대로 유지되고, 항혈소판 치료에도 불구하고 혈소판 기능 항진 경향이 지속되는 것으로 나타났습니다.

항인지질항체증후군 환자는 임신 중에 항혈전제를 투여받고, 출산 후에는 항인지질항체증후군 환자에게서 혈전색전증 합병증이 발생할 위험이 높으므로, 산후 지혈에 대한 연구는 매우 중요합니다.

지혈조영술을 과소평가하거나 분만 직후 치료를 중단하면 과응고 및 혈전색전증 합병증이 빠르게 발생할 수 있습니다. 연구에 따르면 분만 후 환자가 헤파린 치료를 받은 경우에도 혈액 응고 잠재력이 높은 것으로 나타났습니다. 분만 후 1일, 3일, 5일째에 지혈계 검사를 실시하는 것이 좋습니다. 분만 중인 여성의 49%에서 중등도의 과응고가 관찰되었고, 51%에서 지혈계 활성화(과응고 증가 및 분만 전 혈전색전증 발생)가 나타났습니다.

선천적 지혈 결함

현재, 항인지질항체 증후군과 마찬가지로 임신 중 혈전색전증 합병증을 동반하고 어느 단계에서든 유산으로 이어지는 유전적 혈전증 형태에 많은 관심이 집중되고 있습니다. 유전적 혈전증의 주요 원인은 다음과 같습니다. 항트롬빈, 단백질 C 및 S, 헤파린 보조인자 H 결핍, 제12인자 결핍, 이상플라스미노겐혈증 및 저플라스미노겐혈증, 이상섬유소원혈증, 조직 플라스미노겐 활성제 결핍, 혈액 응고 인자 V 유전자의 라이덴 돌연변이.

이러한 질환 외에도, 최근 몇 년 동안 고호모시스테인혈증은 유전성 혈전성 질환으로 분류되었습니다. 이 질환은 메틸렌테트라히드로폴레이트 환원효소의 유전적 결함으로 인해 정맥 및 동맥 혈전증이 발생할 위험이 있으며, 이와 관련하여 조기 자간전증 발생 가능성을 동반한 유산이 발생할 수 있습니다. 최근 발표된 논문 중 하나에 따르면, 고호모시스테인혈증은 유럽 인구의 11%에서 발견되었습니다. 다른 유전성 지혈 결함과 달리, 이 질환은 임신 초기 3개월에 이미 유산이 발생하는 것이 특징입니다. 고호모시스테인혈증에서 엽산은 혈전증을 매우 효과적으로 예방합니다.

유전성 혈전증이 있는 임산부가 확인되면 가족력을 매우 신중하게 평가해야 합니다. 가까운 친척 중 어린 나이에 혈전색전증 합병증 병력이 있는 경우, 임신 중이거나 경구 피임약을 포함한 호르몬 요법을 사용하는 경우, 혈전색전증 합병증 발생 위험이 매우 높은 유전성 지혈 결함을 검사해야 합니다.

항트롬빈은 트롬빈, 인자 IXa, Xa, XIa, XPa를 불활성화합니다. 알파1-항트롬빈 결핍은 혈전 생성을 촉진하며 임신 중 혈전증의 최대 50%를 차지합니다. 질환의 이질성으로 인해 이 결함의 발생률은 1:600에서 1:5000까지 다양합니다.

단백질 C는 Va와 VIIIa 인자를 불활성화합니다. 단백질 S는 단백질 C의 보조 인자로 작용하여 그 작용을 증강시킵니다. 단백질 C와 S의 결핍은 1:500의 빈도로 발생합니다. 임신 중 단백질 C는 거의 변하지 않지만, 단백질 S는 임신 후반기에 감소하고 분만 직후 정상으로 돌아옵니다. 따라서 임신 중에 단백질 S를 측정하면 위양성 결과가 나올 수 있습니다.

최근 V 인자 유전자의 돌연변이, 소위 라이덴 돌연변이로 인한 혈전성향증에 대한 많은 논문이 발표되었습니다. 이 돌연변이로 인해 단백질 C가 V 인자에 영향을 미치지 못해 혈전성향증이 발생합니다. 이 병리는 유럽 인구의 9%에서 발견됩니다. 이 돌연변이는 V 라이덴 인자 DNA 검사를 통해 확인해야 합니다. 라이덴 돌연변이의 발생 빈도는 매우 다양합니다. 따라서 스웨덴 연구진에 따르면 혈전증이 있는 임산부에서 이 지혈 결함의 발생 빈도는 46~60%인 반면, 영국에서는 14%, 스코틀랜드에서는 8%에 불과했습니다.