비흡연 폐암 환자의 예후가 나쁜 이유는 무엇인가요?

런던대학교(UCL), 프랜시스 크릭 연구소, 아스트라제네카의 연구진은 비소세포성 폐암에 대한 표적 치료가 일부 환자, 특히 흡연 경험이 없는 환자에게 효과가 없는 이유를 발견했습니다.

Nature Communications 에 발표된 연구 에 따르면, 두 가지 특정 유전자 돌연변이가 있는 폐암 세포는 유전체 부하가 두 배로 증가할 가능성이 더 높으며, 이는 치료를 견뎌내고 치료에 대한 내성을 키우는 데 도움이 됩니다.

영국에서 폐암은 세 번째로 흔한 암이며 암 사망의 주요 원인입니다. 폐암 환자의 약 85%가 비소세포 폐암(NSCLC)을 앓고 있으며, 비흡연자에게서 가장 흔한 유형입니다. 별도로 살펴보면, "비흡연자"의 폐암은 전 세계적으로 암 사망의 다섯 번째로 흔한 원인입니다.

비소세포폐암(NSCLC)에서 발견되는 가장 흔한 유전자 돌연변이는 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자와 관련이 있는데, 이 유전자는 암세포의 성장을 촉진합니다. 영국 비소세포폐암 환자의 약 10~15%에서 발견되며, 특히 비흡연자 환자에서 많이 나타납니다.

생존율은 암의 단계에 따라 달라지며, 4기 비소세포폐암과 EGFR 돌연변이가 있는 환자의 약 3분의 1만이 3년 동안 생존합니다.

이 돌연변이를 표적으로 하는 EGFR 억제제는 15년 이상 사용되어 왔습니다. 그러나 일부 환자의 암 종양은 EGFR 억제제로 감소하는 반면, 다른 환자, 특히 종양 억제에 관여하는 p53 유전자에 추가적인 돌연변이가 있는 환자는 이 치료에 반응하지 않고 생존율이 훨씬 낮습니다. 그러나 과학자들과 임상의들은 이러한 현상의 원인을 아직 설명하지 못했습니다.

연구진은 이 질문에 대한 답을 찾기 위해 아스트라제네카의 최신 EGFR 억제제인 오시머티닙(osimertinib) 임상시험 데이터를 재분석했습니다. EGFR 돌연변이 또는 EGFR과 p53 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 치료 시작 전 검사 결과와 수개월 치료 후 시행한 첫 번째 추적 검사 결과를 분석했습니다.

연구팀은 스캔에서 각 종양을 비교했는데, 이는 기존 연구에서 측정된 것보다 훨씬 더 많은 수의 종양을 비교했습니다. 그 결과, EGFR 돌연변이만 있는 환자에서는 모든 종양이 치료에 반응하여 감소하는 것을 발견했습니다. 그러나 두 돌연변이를 모두 가진 환자에서는 일부 종양은 감소했지만 다른 종양은 증가하여 약물에 대한 빠른 내성을 보였습니다. 한 환자 내에서 약물 치료에 반응하여 암의 일부 영역만 감소하는 이러한 유형의 반응을 "혼합 반응"이라고 하며, 암 환자를 치료하는 종양 전문의에게 어려움을 안겨줍니다.

연구팀은 이 환자들의 일부 종양이 약물 내성에 더 취약한 이유를 조사하기 위해 EGFR과 p53 돌연변이를 모두 가진 생쥐 모델을 연구했습니다. 그 결과, 이 생쥐의 내성 종양 내에서 훨씬 더 많은 암세포의 유전체 수가 두 배로 증가하여 모든 염색체의 사본이 추가로 생성되는 것을 발견했습니다.

연구진은 실험실에서 EGFR 돌연변이가 하나만 있는 폐암 세포와 두 가지 돌연변이를 모두 가진 폐암 세포를 EGFR 억제제로 치료했습니다. 5주간 약물에 노출된 후, 이중 돌연변이와 이중 유전체 부담을 모두 가진 세포의 비율이 약물에 내성을 가진 새로운 세포로 상당히 증가한 것을 발견했습니다.

유니버시티 칼리지 런던과 프랜시스 크릭 연구소의 찰스 스완튼 교수는 "p53 돌연변이가 비흡연 폐암 환자의 생존율 저하와 관련이 있는 이유를 밝혀냈습니다. p53 돌연변이는 EGFR과 p53 돌연변이의 조합으로 유전체 복제를 가능하게 합니다. 이는 염색체 불안정성을 통해 약물 내성 세포 발생 위험을 증가시킵니다."라고 말했습니다.

비소세포성 폐암 환자들은 이미 EGFR 및 p53 돌연변이 검사를 받고 있지만, 현재 전체 유전체 중복 여부를 확인하는 표준 검사법은 없습니다. 연구자들은 이미 임상 적용을 위한 진단 검사법을 개발하는 방안을 모색하고 있습니다.

런던대학교(UCL)의 크리스핀 하일리 박사이자 런던대학교병원(University Hospitals London)의 종양내과 전문의는 "EGFR 및 p53 돌연변이가 있고 전체 유전체 중복을 보이는 환자를 식별할 수 있게 되면 이러한 환자를 더욱 선택적으로 치료할 수 있을 것입니다. 이는 더욱 집중적인 감시, 내성 종양을 표적으로 삼는 조기 방사선 치료 또는 절제술, 또는 오시머티닙과 같은 EGFR 억제제와 화학요법을 포함한 다른 약물의 병용 요법을 조기에 시행하는 것을 의미할 수 있습니다."라고 말했습니다.