염색체 파손 증후군

면역결핍과 염색체 불안정성은 모세혈관확장성 운동실조증(AT)과 나이메헌 파손 증후군(NBS)의 표지자이며, 블룸 증후군과 색소성 건피증과 함께 염색체 불안정성 증후군군에 속합니다. AT와 NBS의 발생을 유발하는 돌연변이 유전자는 각각 ATM(모세혈관확장성 운동실조증 돌연변이)과 NBSl입니다. ATM은 동명의 키나제 합성을, NBSl은 니브린을 암호화합니다. 두 단백질 모두 이중 가닥 DNA 손상 복구 및 세포 주기 조절에 관여합니다. AT와 NBS 환자의 세포는 유사한 표현형을 보이며 방사선 민감도 증가, 세포 주기 결함이 특징입니다. 그러나 임상 증상과 면역 질환은 유의미한 차이를 보입니다. 두 질환 모두 악성 종양 발생률 증가, 자발성 염색체 불안정성 및 염색체 손상(주로 7번과 14번 염색체 관련)이 특징입니다.

세포 주기는 분열(M)과 DNA 합성(S)의 4개 단계로 나뉘며, G1과 G2라는 두 개의 절단으로 구분됩니다. 세포 주기 순서는 G1-S-G2-M입니다. 이온화 방사선에 노출된 후 이중 가닥 DNA 절단이 발생합니다. DNA가 복구되면 세포 주기가 복원되고, 그렇지 않으면 세포가 세포 사멸하거나 돌연변이 클론이 발생합니다. 일반적으로 방사선에 노출되면 세포 주기가 두 가지 중요한 지점, 즉 G1에서 S로 및/또는 G2에서 M으로 전환되는 지점에서 차단될 수 있습니다. AT와 NBS를 사용하면 중요한 지점에서 세포 주기 제어가 중단됩니다. ATM 단백질은 G1과 G2 단계 모두에서 발생하는 세포 주기 조절 경로를 활성화하는 데 중요한 역할을 합니다. NBS1 유전자는 ATM과 마찬가지로 세포 주기 조절에 관여하는 니브린 단백질을 인코딩합니다.

일반적으로 이중 가닥 DNA 절단은 면역글로불린 유전자와 T 세포 수용체의 V(D)J 재조합, 교차, 그리고 감수분열 과정에서 발생합니다. 면역글로불린 유전자의 재조합과 유사한 과정은 뇌 신경세포의 성숙 과정에서 발생합니다. NBS 및 AT 환자의 면역글로불린 합성 장애, 생식기 및 신경계 기능 장애와 같은 많은 임상적 및 면역학적 증상이 DNA 복구 결함과 관련이 있음은 명백합니다.

전형적인 AT 표현형과 소두증, 그리고 ATM 돌연변이가 결합된 매우 드문 증후군이 발견되는데, 이 증후군을 "AT-프레즈노"라고 합니다. 본질적으로 AT-프레즈노는 나이메헌 증후군과 AT의 연관성을 보여주는 표현형입니다.