X-연관 하이퍼-IgM 증후군 1형(HIGM1)

X연관 고IgM 증후군 1형(HIGM1)은 이 질병의 가장 흔한 형태로, 고IgM 증후군 사례의 약 70%를 차지합니다.

10여 년 전, HIGM1 형태의 질병을 유발하는 돌연변이 유전자가 발견되었습니다. 1993년에는 다섯 개의 독립적인 연구 그룹이 공동으로 연구한 결과가 발표되었는데, CD40 리간드 유전자(CD40L)의 돌연변이가 X 연관 고IgM 증후군의 근본적인 분자적 결함임을 보여주었습니다. gp39(CD154)-CD40L 단백질을 암호화하는 유전자는 X 염색체 장완(Xq26-27)에 위치합니다. CD40 리간드는 활성화된 T 림프구 표면에 발현됩니다.

현재까지 CD40L 유전자에서 100개 이상의 고유한 돌연변이가 발견되었습니다. 돌연변이는 유전자 전체에 걸쳐 발생합니다. 일부 돌연변이는 소량의 CD40L을 발현할 수 있으며, 이는 질병의 경미한 임상적 표현형을 유발합니다. XHIGM 환자에서 나타나는 광범위한 감염 증상은 복합면역결핍증으로 설명됩니다. 항체 형성 결함은 CD40-CD40L 수용체 쌍의 상호작용 장애로 인한 직접적인 결과이며, 이는 CD40 B 림프구와 IgG 합성을 통한 신호 전달 장애로 이어집니다. 세포 내 병원균에 대한 항감염 저항성 저하, 기회 감염 발생, T 림프구 성숙 장애를 유발하는 이러한 세포 결함은 T 림프구와 항원 제시 세포(APC)의 상호작용 장애로 인해 발생합니다. 환자의 IgM 수치는 연령에 따라 증가할 가능성이 높으며, 특히 대체 요법을 늦게 시작한 경우 증가할 가능성이 높습니다. 이는 분자적 결함의 직접적인 결과라기보다는 만성적인 항원 자극을 반영하는 것입니다.

X연관 고IgM 증후군 1형(HIGM1)의 증상

HIGM1의 첫 번째 임상 증상에는 다양한 국소 부위의 감염이 포함될 수 있습니다.

다른 항체 생성 이상과 마찬가지로, HIGMI의 임상 양상은 반복적인 세균 감염이 주를 이룹니다. 기관지폐계와 이비인후과 기관의 여러 부위가 침범하는 것이 가장 빈번하게 관찰됩니다. 반복적인 폐렴은 장기적인 경과를 보이는 경향이 있으며, 표준 항균 요법에 대한 반응이 충분하지 않은 것이 특징입니다.

또한, 감염 스펙트럼에는 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), P.carinii, 크립토스포리디움(Cryptosporidia), 마이코박테리아(Mycobacteria) 등 세포 결함의 특징적인 기회성 감염이 포함됩니다. 바이러스 및 진균 감염도 관찰됩니다. 고IgM 환자의 약 3분의 1은 생후 1세에 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis pneumonia)이 발생하여 면역결핍으로 진단됩니다.

XHIGM 증후군의 특징은 위장관이 감염 과정에 관여하여 다양한 부위에 궤양성 병변을 보인다는 것입니다. 환자의 50%에서 발생하는 설사는 급성 및 만성 모두 가능하며, 종종 크립토스포리디움증 감염으로 인해 발생합니다. X-연관 Ginep-IgM 증후군의 심각하고 종종 치명적인 합병증인 경화성 담관염의 높은 발생률 또한 이 감염과 관련이 있습니다. 간 및 담관 종양의 높은 발생률 또한 XHIGM 환자의 특징입니다. 정상적으로 CD40은 담관 상피에서 발현되지 않으며, 염증 및 감염 시 발현됩니다. 담관 상피 세포가 CD40 리간드에 CD40 결합을 하지 않으면 세포의 증식이 억제되지 않습니다. 이 환자군에서 간 손상은 질병의 진행 및 예후를 결정하는 가장 심각한 합병증 중 하나로 확인될 수 있습니다.

고IgM 증후군 환자의 중추신경계 감염에는 엔테로바이러스와 톡소플라스마에 의한 수막뇌염이 관찰됩니다.

이 질병의 가장 흔한 비감염성 증상은 호중구감소증입니다. 재발성 구내염을 동반한 호중구감소증은 X연관 고IgM 증후군 환자의 50%에서 발생합니다. 일부 환자에서는 호중구감소증의 경과가 심각하고 빈번하게 재발하는 반면, 다른 환자에서는 간헐적으로 나타납니다. XH1GM에서 호중구감소증의 기원은 완전히 밝혀지지 않았으며, 호중구에 대한 자가항체는 검출되지 않았고, CD40 리간드 유전자의 돌연변이 변이와 호중구감소증 발생 사이에는 명확한 상관관계가 없습니다. 호중구감소증은 B19 파보바이러스 감염 환자에서도 검출됩니다. B 림프구, 흉선 상피세포, 그리고 아마도 다른 세포들(골수 미세환경 세포)은 CD40 수용체의 자극에 반응하여 과립구 집락자극인자를 분비하지만, 이것이 CD40 리간드 결핍을 가진 나머지 환자에서 호중구감소증이 나타나지 않는 이유를 설명하지는 못합니다.

자가면역 질환은 고IgM 증후군의 특징적인 증상입니다. 자가면역 합병증 중 비특이성 궤양성 대장염과 경화성 담관염의 빈도가 높습니다. 면역 혈구 감소증, 혈청 음성 관절염, 신염,

X연관형 HI-IgM 증후군은 림프절 종대를 특징으로 하며, 경우에 따라 심각한 간비장비대를 동반하기도 합니다. CD40L 결핍 환자의 림프절은 구조적 장애, 배중심의 저발달 또는 부재를 특징으로 하는데, 이는 모낭외 영역에서 CD40-CD40L 상호작용의 비효율성으로 인해 말단 중심 전구세포의 동원이 저해되기 때문입니다.

X연관 고IgM 증후군 1형(HIGM1) 진단

면역학적으로 CD40L 돌연변이가 있는 환자는 혈청 IgG, IgA, IgE가 급격히 감소하는 반면 IgM은 정상 또는 높은 수준이 특징입니다.

순환 B 림프구와 주요 림프구 아형의 수는 정상이지만, 이 환자들에서 IgDC CD27+ 기억 B 림프구의 수는 현저히 감소합니다. 대부분의 경우, 항-CD3 항체와 FHA에 대한 증식 반응은 손상되지 않으며, 박테리아 및 진균 항원을 이용한 피부 검사는 양성입니다. X 연관 형태의 고-IgM에서 B 림프구의 CD40 수용체 기능은 보존되어 있으며, 이는 말초 혈액 림프구가 사이토카인 존재 하에서 항-CD40 항체 또는 가용성 CD40L과 함께 배양했을 때 IgG와 IgE를 생성하는 능력을 통해 시험관 내에서 입증됩니다. X 연관 형태의 환자에서 활성화된 CD4+ 림프구에 의한 CD40L 발현은 없거나 급격히 감소하며(드물게), 이는 X 연관 형태의 고-IgM에 대한 진단 기준입니다.

X연관 고IgM 증후군 1형(HIGM1) 치료

환자가 8세 미만이고, 심각한 감염 증상이 없으며, 최적의 기증자가 있는 경우, 골수 줄기세포 이식이 최선의 치료법입니다. XHIGM에 대한 보존적 치료는 예방적으로 정맥 내 면역글로불린(DIGI) 제제를 월 400~600mg/kg 용량으로 투여하는 것입니다.

환자의 수혈 전 IgG 수치는 500mg/dl로 유지해야 합니다. 감염 관리는 정상 혈청 IgG 수치 유지 및 항균 요법을 통해 달성됩니다. 어린 소아는 특히 폐포자충 폐렴 및 폐렴 발생에 취약하므로 트리메트프림/설파메톡사졸(비셉톨)로 예방해야 합니다. 호중구감소증 환자에게는 과립 함유 콜로니 자극 인자 제제(그라노사이트, 뉴로겐)가 처방됩니다. 중증 자가면역 합병증의 경우, 글루코코르티코스테로이드, 면역억제제, 고용량 정맥 면역글로불린(1~5g/kg)이 치료에 포함됩니다. 간 및 담도 손상 발생을 예방하기 위해서는 정기적인 초음파 검사 및 필요한 경우 간 생검을 포함하여 환자의 상태를 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 이러한 환자에서 만성 담관염 발생은 크립토스포리디움증과 관련이 있으므로, 끓인 물이나 여과된 물을 마시는 등 감염원 가능성을 배제해야 합니다.

X연관 고IgM 증후군 1형(HIGM1)의 예후

XHIGM의 장기 예후는 여전히 좋지 않습니다. 유럽 다기관 연구에 따르면 환자의 20%만이 25세까지 생존하는 것으로 나타났습니다. 사망 원인으로는 조기 발병 감염, 간 질환, 종양 진행 등이 있습니다. 따라서 이러한 환자에게 최적의 치료법은 HLA가 일치하는 형제자매, 동일 기증자 또는 부분적으로 일치하는 제대혈로부터 골수를 이식하는 것입니다. 이러한 환자에서 골수 이식에 대한 초기 보고는 매우 고무적이었지만, 유럽 센터에서 이식을 받은 XHIM 환자군을 대상으로 한 최근 연구 결과에 따르면 생존율은 68%에 불과했습니다.