심방세동 환자의 혈전 색전증 예방: 경구용 항응고제 선택의 문제

심방세동(AF)은 노인 뇌졸중의 주요 원인입니다. 유럽 연합에서는 450만 명, 미국에서는 300만 명 이상이 심방세동을 앓고 있으며, 2050년까지 미국에서 심방세동을 앓고 있는 사람은 750만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다. 심방세동의 발병률은 연령이 증가함에 따라 증가하므로, 인구 고령화에 따라 심장색전성 뇌졸중이 점점 더 흔해지고 있습니다.

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비판막성 심방세동 및 만성 신장 질환 환자의 뇌졸중 예방

만성 신장 질환(CKD)은 심방세동 환자에게 흔하며, 약물 대사, 출혈 및 뇌졸중 발생률에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 심방세동에 대한 안전하고 효과적인 치료법을 선택하려면 신기능을 정확하게 평가해야 합니다.

뇌졸중/전신 혈전색전증 예방 무작위 임상시험 결과는 사구체 여과율이 30mL/min/1.73m² 이상인 환자에서 경구 항응고제 사용을 뒷받침합니다. 심방세동 환자를 대상으로 한 항혈소판제 및 경구 항응고제 임상시험에서 중증 신기능 장애(사구체 여과율 <30mL/min/1.73m²) 환자는 제외되었으므로, 이러한 환자에 대한 치료 데이터는 없습니다.

반드시 심방세동이 있는 것은 아니지만 혈액투석을 받는 환자를 대상으로 한 46개 코호트 연구(n = 41,425)에 대한 후향적 분석 결과, 와파린(상대 위험도 1.27), 클로피도그렐(상대 위험도 1.24), 아스피린(상대 위험도 1.06)을 투여했을 때 사망률이 증가하는 것으로 나타났습니다.

경구 항응고제를 투여받는 심방세동 환자의 경우, 크레아티닌 수치를 최소 연 1회 측정하고 사구체 여과율을 계산해야 합니다. 만성 신장 질환이 있고 사구체 여과율이 30ml/min/1.73m² 이상인 경우, 심방세동이 있고 정상 신기능을 가진 환자에 대한 권고에 따라 CHADS2 뇌졸중 위험 평가에 따라 항혈전 치료를 시행합니다. 투석을 하지 않고 사구체 여과율이 15-30ml/min/1.73m²인 경우, 동일한 원칙에 따라 항혈전 치료를 시행하지만, 만성 신장 질환 환자에서 새로운 항응고제에 대한 데이터가 부족하기 때문에 와파린이 선호되는 약물입니다. 선택한 약물의 용량 감량 가능성을 고려하는 것이 좋습니다. 사구체 여과율이 15 ml/min/1.73 m2 미만인 심방세동 환자 중 혈액투석을 받는 경우, 경구 항응고제와 아세틸살리실산은 뇌졸중 예방을 위해 권장되지 않습니다.

뇌졸중 위험 예측

발작성, 지속성 및 영구성 심방세동에서 뇌졸중 및 전신 혈전색전증의 위험은 유의하게 다르지 않으며 다른 임상적 요인의 영향을 더 많이 받는 것으로 알려져 있습니다.CHADS2 뇌졸중 위험 계산 시스템에 따르면 심방세동 환자는 만성 심부전, 동맥 고혈압, 75세 이상 연령 및 당뇨병에 대해 1점, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력에 대해 2점을 할당받습니다.CHADS2 척도의 각 추가 점수는 뇌졸중 비율이 연간 약 2.0% 증가합니다(0점에서 1.9%에서 6점에서 18.2%로). 점수가 적은 환자의 위험 평가 세부 사항과 관련된 변경 사항은 CHA2DS2-Vasc 시스템 형태로 2010년 유럽 심장학회의 심방세동에 대한 권장 사항에 포함되었습니다. CHADS2와 유사하게, 새로운 시스템은 75세 이상 심방세동 환자의 연령에 2점을 부여하고, 65~74세, 혈관 질환(이전 심근경색, 말초 동맥 죽상경화증, 대동맥 내 큰 플라크), 그리고 여성에 대해 1점을 추가로 부여합니다. 유럽 심장학회(ESC)의 권고에 따르면, 저위험군(CHADS2 기준 0~1점)의 뇌졸중 발생 확률을 명확히 하기 위해 CHADS2를 우선적으로 사용하고, CHA2DS2-Vasc를 사용할 것을 권장합니다.

출혈 위험

허혈성 뇌졸중 예방을 위한 항혈전 치료의 효과는 심각한 출혈, 특히 종종 치명적일 수 있는 뇌내 출혈의 위험과 균형을 이루어야 합니다. 출혈 위험은 특정 항혈전제의 특성과 환자의 다양한 특성에 따라 달라집니다. 출혈 위험은 항혈전 치료 강도가 증가함에 따라 증가하며, 다음과 같은 순서로 증가합니다.

1. 아세틸살리실산(75-325mg/일) 또는 클로피도그렐(75mg/일)을 단독요법으로 투여한 후
2. 아세틸살리실산과 클로피도그렐의 조합은 다음과 같습니다.
3. 다비가트란 110mg을 하루 두 번 복용
4. 다비가트란 150mg을 하루 두 번 복용하고, 리바록사반과 비타민 K 길항제를 복용합니다.

아픽사반 치료는 비타민 K 길항제에 비해 출혈 위험이 낮습니다. 비타민 K 길항제의 경우, 출혈 위험은 치료 중 국제표준화비율(INR), 모니터링의 질, 치료 기간(처음 몇 주 동안은 고위험), 식이 습관의 안정성, 그리고 치료 효과를 변화시킬 수 있는 약물의 사용 여부에 따라 달라집니다. 일반적인 임상 진료에서 출혈 위험은 엄격하게 통제된 임상시험보다 더 높을 가능성이 높습니다.

2010년 유럽심장학회 심방세동 가이드라인에는 HAS-BLED 출혈 위험 점수 체계가 포함되어 있습니다. 환자는 고혈압, 뇌졸중 또는 출혈 병력, 불안정한 INR, 고령(65세 이상), 간 또는 신장 기능 장애, 출혈을 촉진하는 약물 사용, 또는 알코올 남용에 대해 1점을 부여받습니다. 출혈 위험은 1%(0-1점)에서 12.5%(5점)까지 다양합니다.

심방세동 환자의 뇌졸중 위험을 결정하는 많은 요인이 출혈 위험도 예측하지만 전자의 합병증은 일반적으로 후자보다 더 심각합니다. 심방세동과 관련된 뇌졸중의 약 70%는 치명적이거나 영구적인 심각한 신경학적 결손을 초래하는 반면 출혈은 생존자에게 치명적일 가능성이 적고 영구적인 후유증을 남길 가능성이 적습니다. 뇌졸중 위험이 낮고 출혈 위험이 높은 경우에만(예: 뇌졸중에 대한 다른 위험 요인은 없지만 악성 종양, 출혈 병력 또는 높은 외상으로 인한 주요 출혈 위험이 높은 젊은 심방세동 환자) 위험/이익 비율이 항혈전 치료에 유리하지 않습니다. 또한 심방세동 환자의 선호도는 혈전색전증 예방을 위한 치료법 선택에 대한 결정에 중요합니다.

와파리닌 경구 항응고제

심방세동 환자의 혈전색전증 예방에 아스피린의 유용성은 의문시됩니다. 반면, 와파린은 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 매우 효과적인 약물로 알려져 있으며, 와파린은 뇌졸중 합병증 위험을 68%, 전체 사망률을 26% 감소시킵니다. 그러나 와파린을 처방받은 환자의 절반 이상이 와파린을 복용한 적이 없고, 이 항응고제를 투여받은 환자의 약 절반은 복용을 거부했으며, 치료를 지속하는 환자의 약 절반에서만 INR이 치료 범위에 도달합니다. 결과적으로, 소수의 심방세동 환자만이 와파린으로 적절한 치료를 받습니다. 와파린의 특정 용량에 따른 INR 증가 정도는 약물의 약동학 및 약력학에 영향을 미치는 수많은 요인으로 인해 예측할 수 없습니다. INR을 목표 범위인 2.0~3.0으로 유지하기 위해 최소 매달 와파린 용량을 조절하며 INR을 모니터링해야 합니다. 잘 설계된 연구에서 주의 깊게 모니터링하더라도, 약 65%의 사례에서 치료적 INR 범위가 유지되며, 심방세동 환자의 출혈률은 연간 약 3.0%입니다. 와파린과 관련된 일부 문제를 피하기 위해 여러 가지 새로운 경구 항응고제가 개발되었습니다. 다비가트란(프라닥사, 베링거인겔하임), 리바록사반(자렐토, 바이엘), 아픽사반(엘리퀴스, 화이자/브리스톨-마이어스 스퀴브)은 대규모 임상시험에서 평가되었으며 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다.

이 약물들은 트롬빈(다비가트란)이나 Xa 인자(리바록사반, 아픽사반)를 가역적으로 억제하여 항응고 효과를 나타냅니다. 이 약물들의 최고 혈중 농도와 항응고 효과는 경구 투여 직후에 관찰됩니다. 이러한 항응고제 복용을 중단하면 효과가 빠르게 감소합니다. 권장 용량은 환자마다 차이가 거의 없으며, 항응고 효과 모니터링이 필요하지 않습니다. 신기능 저하, 고령, 또는 저체질량지수(BMI) 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다. 모든 새로운 경구 항응고제는 두 가지 단점을 가지고 있습니다. 첫째, 항응고 효과에 대한 실험실적 모니터링이 어렵고, 둘째, 효과를 빠르게 회복할 수 있는 방법이 아직 개발되지 않았습니다.

다비가트란의 효능과 안전성은 미국, 캐나다, 유럽에서 심방세동 및 심방조동 환자의 뇌졸중 및 전신 혈전색전증 예방에 대해 확립되었습니다. RE-LY 18 연구에서는 심방세동 환자 113명(평균 CHADS2 점수 2.1)을 다비가트란(110mg 또는 150mg을 1일 2회 이중맹검) 또는 와파린(목표 INR 2.0-3.0)으로 무작위 배정하여 평균 2년 동안 공개 투여했습니다. 1차 평가변수(뇌졸중 또는 전신 혈전색전증) 발생률은 와파린 투여군에서 연간 1.69%, 다비가트란 110mg 투여군에서 연간 1.53%(와파린 대비 상대 위험도 0.91, p = 0.34), 다비가트란 150mg 투여군에서 연간 1.11%(와파린 대비 상대 위험도 0.66, p < 0.001)였습니다. 주요 출혈 발생률은 와파린 투여군에서 연간 3.36%, 다비가트란 110mg 투여군에서 연간 2.71%(와파린 대비 상대 위험도 0.8, p = 0.003), 다비가트란 150mg 투여군에서 연간 3.11%(와파린 대비 상대 위험도 0.93, p = 0.31)였습니다. 뇌졸중, 전신 혈전색전증, 폐색전증, 심근경색, 사망 또는 주요 출혈의 전체 발생률은 와파린 투여군에서 연간 7.64%, 다비가트란 110mg 투여군에서 연간 7.09%(와파린 대비 상대 위험도 0.92, p = 0.10), 다비가트란 150mg 투여군에서 연간 6.91%(와파린 대비 상대 위험도 0.91, p = 0.04)였습니다. 다비가트란 투여군에서 위장관 출혈이 더 많았고 소화불량 발생 위험이 두 배 더 높았습니다.

리바록사반은 미국, 캐나다, 유럽에서 심방세동/심방조동 환자의 뇌졸중 및 전신 혈전색전증 예방을 위해 승인되었습니다. 이중맹검 ROCKET-AF 연구에서 심방세동(평균 CHADS2 점수 3.5) 환자 14,264명을 리바록사반 20mg을 1일 1회(크레아티닌 클리어런스 30-49mL/분으로 15mg을 1일 1회) 또는 와파린(INR 2.0-3.0)으로 무작위 배정하여 평균 1.9년 동안 치료 결과를 모니터링했습니다. 주요 효능 평가변수(뇌졸중과 전신 혈전색전증)는 와파린으로 치료받은 환자의 경우 연간 2.2%, 리바록사반으로 치료받은 환자의 경우 연간 1.7%였습니다(상대 위험도 대 와파린 0.79, p = 0.015). 주요 출혈 발생률은 와파린군에서 연간 3.4%였고, 리바록사반군은 3.6%였습니다(상대 위험도 1.04; p = 0.58). 리바록사반 치료군에서 두개내 출혈은 유의하게 적었지만 위장관 출혈은 유의하게 많았습니다. 심근경색 발생률은 와파린군에서 연간 1.12%였고, 리바록사반군에서는 연간 0.91%였습니다(상대 위험도 0.81; p = 0.121). 새로운 항응고제는 RE-LY에서 다비가트란 110mg 투여군과 마찬가지로 모든 이상반응의 합계 측면에서 와파린에 비해 전반적인 임상적 우월성을 보이지 않았습니다. 코피와 혈뇨는 리바록사반 치료군에서 유의하게 더 흔했습니다.

심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 아픽사반은 아직 권장되지 않습니다. 이중맹검 ARISTOTLE 18 연구에서 심방세동 환자 201명(평균 CHADS2 점수 2.1)을 무작위로 배정하여 아픽사반 5mg을 하루 두 번(80세 이상, 체중 60kg 이하, 혈장 크레아티닌 133μmol/L 이상 환자의 경우 하루 두 번 2.5mg) 또는 와파린(INR 2.0-3.0)을 평균 1.8년 동안 투여했습니다. 주요 결과(뇌졸중 또는 전신 혈전색전증)의 발생률은 와파린군에서 연간 1.60%였고, 아픽사반군에서는 연간 1.27%였습니다(상대 위험도 0.79, p = 0.01). 주요 출혈의 발생률은 와파린에서 연간 3.09%였고 아픽사반에서는 2.13%였습니다(상대 위험도 0.69; p < 0.001). 두개내 및 위장관 출혈이 통계적으로 유의하게 감소했습니다. 뇌졸중, 전신 혈전색전증, 주요 출혈 및 전인구 사망률의 결합 발생률은 와파린에서 연간 4.11%였고 아픽사반에서는 연간 3.17%였습니다(상대 위험도 0.85; p < 0.001). 전체 사망률은 각각 3.94% 대 3.52%였습니다(상대 위험도 0.89; p = 0.047). 심근경색은 와파린을 투여받은 환자에서 연간 0.61%의 비율로 기록되었고 아픽사반을 투여받은 환자에서는 연간 0.53%였습니다(상대 위험도 0.88; p = 0.37). 아픽사반을 복용한 환자에서는 부작용이 더 흔하지 않았습니다.

이중맹검 AVERROES 연구에서, 다양한 이유로 와파린으로 치료할 수 없는 심방세동(평균 CHADS2 점수 2.0) 환자 5,599명을 아픽사반 5mg을 하루 두 번(일부 환자의 경우 2.5mg을 하루 두 번) 또는 아스피린(81-325mg/일)으로 무작위 배정하여 평균 1.1년 동안 치료했습니다. 치료 결과에 뚜렷한 차이가 있어 연구를 조기에 중단했습니다. 주요 결과(뇌졸중 또는 전신 혈전색전증)의 발생률은 아스피린을 투여받은 환자에서 연간 3.7%였고, 아픽사반을 투여받은 환자에서는 연간 1.6%였습니다(상대 위험도 0.45, p < 0.001). 심각한 출혈의 발생률은 아세틸살리실산의 경우 연간 1.2%, 아픽사반의 경우 1.4%였으며(상대 위험도 1.13, p = 0.57), 두개내 출혈이나 위장관 출혈의 발생률에 있어서 유의미한 차이는 없었습니다.

또 다른 Xa 인자 억제제인 에독사반은 현재 20,000명 이상의 심방세동 환자를 대상으로 한 무작위 3상 연구인 ENGAGE AF - TIMI 48에서 와파린과 비교되고 있습니다.

따라서 아픽사반, 다비가트란 150mg, 리바록사반은 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 혈전색전증 예방에 와파린보다 더 효과적입니다. 아픽사반과 다비가트란 110mg은 와파린보다 출혈을 덜 유발하며, 다비가트란 150mg이나 리바록사반은 와파린보다 출혈을 더 많이 유발하지 않습니다. 새로운 항응고제는 와파린에 비해 두개내 출혈을 유의미하게 덜 유발합니다.

노인 환자

75세 이상의 연령은 허혈성 뇌졸중 및 주요 출혈의 위험 인자입니다. RE-LY 연구에서 다비가트란 150mg의 효능은 75세 이상 환자와 75세 미만 환자에서 유의한 차이가 없었지만, 새로운 항응고제는 고령층에서 더 많은 출혈을 유발했습니다. 따라서 75세 이상 환자에게 다비가트란 110mg을 처방하는 것이 타당합니다. 리바록사반과 아픽사반은 75세 이상 환자와 75세 미만 환자에서 혈전색전증 및 주요 출혈을 예방하는 데 유사한 효능을 보였습니다. 그러나 75세 이상 환자, 특히 80세 이상 환자에게는 새로운 항응고제, 특히 다비가트란의 용량을 줄이는 것이 타당해 보입니다.

허혈성 심장병

관상동맥 합병증의 1차 예방을 위해 와파린(INH 1.5 이상)을 사용하는 것이 아세틸살리실산 사용만큼 효과적인 것으로 알려져 있습니다. 심근경색 후 2차 예방에서 와파린(INH 2.8-4.8) 단독 요법은 아세틸살리실산과 마찬가지로 관상동맥 질환 발생을 예방합니다. 급성 관상동맥 증후군(경피적 관상동맥 중재술 유무와 관계없이) 발생 후 1년 동안 아세틸살리실산과 클로피도그렐을 병용하는 것이 와파린 단독 요법이나 아세틸살리실산과 병용하는 것보다 유리한 것으로 나타났습니다.

심방세동이 있으면서 관상동맥질환(CAD)을 동반한 환자에서 항혈전 치료에 대한 전담 무작위 대조 임상시험은 없습니다. 뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제와 관상동맥 사건 예방을 위해 항혈소판 요법을 동시에 처방받는 환자, 소위 "삼중 요법"(경구 항응고제, 아스피린, 티에노피리딘 유도체)의 경우, 안정형 관상동맥질환, 급성 관상동맥증후군, 또는 경피적 관상동맥중재술에서 새로운 경구 항응고제를 위약 또는 아스피린과 비교한 연구는 없습니다. 그러나 심방세동 환자에서 새로운 경구 항응고제와 와파린을 비교하는 임상시험에서는 관상동맥 사건 발생률이 CAD 환자 하위군 간에 유의미한 차이가 없었습니다.

RE-LY 연구에서 다비가트란 사용은 와파린과 비교했을 때 심근경색 발생률 증가 경향(상대 위험 1.27; p = 0.12)과 관련이 있었지만, 새로운 항응고제에서 전반적인 사망률은 감소했습니다. 관상동맥 질환/심근경색 병력이 있는 환자에서 다비가트란은 와파린과 비교했을 때 심근경색, 불안정 협심증, 심정지, 심장사 발생률을 합친 수치를 증가시키지 않았고(상대 위험 0.98; p = 0.77), 뇌졸중이나 전신색전증 발생률을 감소시켰습니다(상대 위험 0.88; p = 0.03). ROCKET-AF 연구에서는 리바록사반과 아픽사반의 심근경색 발생률이 감소하는 경향이 있었고, ARISTOTLE 프로젝트에서는 아픽사반과 관련된 경향이 있었습니다. 현재 이용 가능한 자료에 따르면 관상동맥질환 치료를 받는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방 개입이 감소한다는 증거는 없으며, 와파린에 비해 새로운 경구 항응고제를 사용할 경우 관상동맥 질환 발생 위험이 높아질 수 있다는 우려도 뒷받침되지 않습니다.

새로운 항응고제의 최적 용량을 찾기 위한 3제 요법과 아스피린/클로피도그렐 병용 요법을 비교한 3건의 무작위 배정 2상 임상시험에서, 3제 요법에서 출혈 발생률이 유의미하게 증가했습니다. 동시에, 주요 허혈성 관상동맥 사건 위험에는 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 이 임상시험에 참여한 관상동맥 질환 환자는 새로운 경구 항응고제와 와파린을 비교하는 최신 심방세동 치료 임상시험 참여자보다 젊었고, 항응고제 치료에 대한 명확한 적응증이 없었습니다. 리바록사반을 3제 요법으로 사용한 3상 ATLAS ACS 2-TIMI 51 임상시험과 아스피린과 클로피도그렐 병용 요법을 비교한 3상 임상시험에서, 새로운 항응고제 군에서 1차 평가변수(심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중의 총 수)는 통계적으로 유의미하게 감소했지만, 출혈 발생률은 유의미하게 증가했습니다.

아픽사반을 사용한 유사한 3상 연구인 APPRAISE-2는 높은 주요 출혈 발생률로 인해 조기에 중단되었습니다. 이중 항혈소판 요법에 새로운 경구 항응고제를 추가하면 출혈 위험이 자연스럽게 증가하는데, 이는 "삼중 요법"에서 와파린을 투여할 때 나타나는 현상과 유사합니다.

안정형 관상동맥 질환을 가진 심방세동/심방조동 환자의 경우, 뇌졸중 위험도를 고려하여 항혈전 치료를 선택해야 합니다(CHADS2 점수가 0점인 대부분의 환자는 아스피린을, CHADS2 점수가 1점 이상인 대부분의 환자는 경구 항응고제를 사용합니다). 급성 관상동맥 증후군을 앓았거나 경피적 관상동맥 중재술을 받은 심방세동/심방조동 환자는 항혈전 치료의 병합 요법과 관련된 뇌졸중, 관상동맥 재발, 출혈 위험에 대한 균형 잡힌 평가를 바탕으로 항혈전 치료를 받아야 합니다. 뇌졸중 위험이 높은 환자의 경우, 아스피린, 클로피도그렐, 경구 항응고제를 병용할 수 있습니다.

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새로운 경구 항응고제의 효과 제한

현재 새로운 경구 항응고제의 효과를 차단하는 특정 약물은 없습니다. 과다 복용 시, 위장에서 약물을 흡착하는 흡착제를 신속하게 복용하는 것이 좋습니다. 혈액에서 다비가트란을 제거하기 위해 혈액 투석이 권장되지만, 혈장 단백질에 더 적극적으로 결합하는 다른 경구 항응고제는 권장되지 않습니다. 모든 새로운 경구 항응고제 치료 중 조절되지 않는 출혈의 경우, 프로트롬빈 복합 농축액이나 활성화된 제7인자와 같은 혈액 응고 인자의 사용이 권장됩니다.

경구 항응고제 선택

경구 항응고제 간의 경쟁은 전문가들의 세심한 관심 속에서 역동적으로 전개되고 있습니다. 신약 간의 간접 비교에 기반한 결론은 연구 간에 유의미한 차이가 있기 때문에 오류일 수 있습니다. 동시에, 대규모 무작위 연구에서 새로운 경구 항응고제를 직접 비교하는 것은 계획되어 있지 않습니다. 따라서 세 가지 새로운 항응고제 모두 심방세동 환자에서 혈전색전증 위험에 있어 와파린보다 유의미하게 효과적이라는 결론을 고려해야 하지만, 특히 CHA2DS2-Vasc 포인트 수가 많을수록 그 우월성이 두드러집니다. 모든 새로운 경구 항응고제는 와파린에 비해 두개내 출혈을 덜 유발합니다.

다비가트란, 리바록사반 또는 아픽사반 치료의 유력한 후보자로는 와파린 복용을 꺼리는 환자, 경구 항응고제를 복용하지 않는 신규 환자, 그리고 와파린 복용 중 INR이 불안정한 환자가 있습니다. 와파린 복용 중 INR이 안정적인 환자는 새로운 약제로 전환할 수 있지만, 현재로서는 이것이 주된 목표는 될 수 없습니다. 유럽과 미국에서 빠르게 인기를 얻고 있는 자가 INR 측정은 저응고 정도를 치료 범위 내로 유지하는 효과적인 방법이며, 와파린 치료 시 더 나은 결과를 가져올 것입니다.

현재 사용 가능한 다비가트란과 리바록사반 중에서 선택할 때, 전자의 한계(심각한 만성 신장 질환 사용 시 문제점, 노령에 따른 복용량 감소 필요성)와 후자의 편의성(하루 한 번 복용)을 고려해야 합니다.

SG 카노르스키 교수. 심방세동 환자의 혈전색전증 예방: 경구 항응고제 선택의 문제 // 국제 의학 저널 - 2012년 3호