프로프라놀롤을 이용한 영아 혈관종 치료의 새로운 가능성

유아 혈관종(IH)은 주로 미숙아와 여아에게 발생하는 흔한 양성 혈관종으로, 주로 두경부에 국한됩니다. 여러 저자에 따르면 만삭 신생아의 발병률은 1.1~2.6%에서 10~12%에 이릅니다. 유아 혈관종은 출생 시 또는 출생 직후에 진단됩니다. 유아 혈관종의 특징 중 하나는 생후 첫 몇 주 및 몇 달 동안 급속한 성장과 함께 심각한 미용적 결함이 발생하고 생명 유지 기능이 손상될 가능성이 있다는 것입니다.

혈관종은 다양한 혈관 기형의 일부입니다. 이 병리학을 연구하는 동안 다양한 분류법이 개발되었습니다. 본 연구는 국제 혈관 기형 연구 학회(ISSVA)에서 제안한 세계적 기준에 따른 분류법을 기반으로 합니다. 이 분류법에 따르면 모든 혈관 기형은 혈관 종양과 혈관 기형(발달 결함)으로 구분됩니다.

유아 혈관종은 가장 흔한 혈관종입니다. 선천성 혈관종(CH)은 유아 혈관종과 유사합니다. 특이점은 자궁 내 종양이 최대로 성장한다는 점인데, 이는 출생 시 종종 큰 크기에 도달하며, 이미 시작된 자연 퇴행의 징후로 괴사 병소를 보일 수 있습니다.

드문 혈관 종양으로는 술상 혈관종과 카포시형 혈관내피종이 있으며, 이는 소모성 혈소판 감소증(카자흐-메릿 증후군)과 동반될 수 있습니다.

혈관 기형은 대개 출생 시 눈에 띄지 않거나 혈관종으로 위장됩니다. 자발적인 퇴행이나 빠른 성장을 특징으로 하지 않습니다. 생리적으로 늘어나는 기간 동안 병변의 부피가 증가할 수 있습니다.

유아 혈관종은 네 단계의 발달 과정을 거칩니다. 첫 번째 단계(급속 증식)는 빠른 성장을 특징으로 하며, 이후 종양 성장이 둔화되고 느린 증식기가 시작됩니다. 안정화 단계에서는 종양이 더 이상 성장하지 않고, 퇴화 단계에서는 역발달을 겪습니다.

대부분의 환자의 경우 급속 증식기는 1~4개월 동안 지속되고, 완만한 증식기는 최대 6개월 동안 지속되며, 안정화기는 최대 1년까지 지속되고, 1년 후에는 퇴화기로 이어집니다.

내피 세포의 병리학적 성장은 유아 혈관종의 발병 기전에 핵심적인 역할을 합니다. 배아 발생 과정에서 중배엽에서 혈관과 혈액 세포가 형성됩니다. 특정 혈관신생 활성제의 영향으로 중배엽은 혈관모세포로 분화하고, 불균일하게 압축되어 혈관신생군을 형성합니다. 혈관신생군의 외부 세포에서는 내피 세포가 형성되고, 내부 세포에서는 혈액 세포가 형성됩니다.

유아 혈관종은 혈관모세포에서 유래합니다. 혈관종 세포는 조혈세포와 내피세포의 표지자를 발현합니다. 이후 분화된 혈관신생군이 일차 혈관관으로 변하고(혈관형성), 이미 형성된 혈관관들이 성장하여 폐쇄된 혈관망으로 통합됩니다(혈관신생). 정상적인 혈관신생은 출생과 동시에 완전히 종료되며, 급속한 성장기, 허혈, 외상과 같은 일부 질환 및 상태에서 보상 반응으로, 그리고 다양한 병리학적 상태(예: 종양)에서만 재개됩니다.

혈관신생 조절은 복잡한 다인자 과정이지만, 두 가지 요인을 주요 조절인자로 식별할 수 있다. VEGF - 혈관 내피 성장 인자(단계에 따라 다름)와 FRF - 섬유아세포 성장 인자(단계에 따라 증가했다가 감소한 후 안정화 및 퇴화 단계에서 완전히 사라짐)이다.

85~90%의 경우, 유아 혈관종은 학령기 이전에 자연적으로 퇴행하며, 퇴행기에는 종양 세포에서 세포자멸사 표지자가 확인됩니다. 유아 혈관종 감소의 발생 기전은 아직 명확하지 않습니다. 이러한 감소는 비만세포 수의 증가와 세포자멸사 세포의 5배 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, 이 중 3분의 1은 혈관내피세포입니다.

유아 혈관종의 경우 10~15%는 생명을 위협하는 국소화(호흡기), 국소 합병증(궤양 및 출혈), 심각한 미용적 결함 및 심리적 외상으로 인해 증식기에 개입이 필요합니다.

지금까지 유아 혈관종 치료는 상당히 표준화되어 있었습니다. 글루코코르티코이드(프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론)가 상당히 오랫동안 고용량으로 사용되어 왔습니다. 호르몬 치료가 효과가 없으면 2차 치료제인 인터페론이 처방되고, 효과가 없으면 빈크리스틴이 처방됩니다.

글루코코르티코이드는 스테로이드의 주요 표적인 혈관내피세포성장인자(VEGF) 수치가 높은 초기 증식기에 특히 효과적입니다. 글루코코르티코이드는 종양 성장을 억제하고 크기를 줄입니다. 안정화 및 불완전 관해 빈도는 30~60%에 이르며, 첫 호전 징후는 2~3주차에 나타납니다. 프레드니솔론 경구 투여는 일반적으로 6~9주 동안 5mg/kg 용량으로, 이후 4주 동안 2~3mg/kg 용량으로, 그 후 6주 동안은 교대로 투여합니다. 이러한 용량 요법을 사용하는 스테로이드는 부신 위기 및 혈관종 성장 재개를 방지하기 위해 점진적으로 중단해야 합니다.

인터페론 알파-2a 또는 2b(1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2)는 내피세포와 평활근세포, 그리고 섬유아세포의 이동을 차단하여 대형 혈관종의 조기 퇴행을 유도하고, 콜라겐과 염기성 섬유아세포 성장 인자 생성을 감소시켜 2~12주간의 치료 후 퇴행의 첫 징후가 나타납니다.

빈크리스틴의 효능은 주 1회 0.05-1mg/m2의 투여량 ^{으로 주입할 경우 100%에 가깝고, 치료를 시작한 지 3주 후에는 초기 증상 완화 징후가 나타납니다.}

그러나 표준 약물을 사용할 경우 심각한 부작용이 자주 발생합니다. 프레드니솔론 치료 시 백내장, 폐쇄성 비대성 심근병증, 당뇨병, 간 지방증이 발생하고, 인터페론 치료 시 발열, 근육통, 백혈구 감소증, 용혈성 빈혈, 폐염, 간질성 신염이 발생하며, 빈크리스틴 치료 시 변비, 아래턱 통증, 말초 신경병증, 골수 독성이 발생합니다.

유아 혈관종 치료의 다른 방법으로는 레이저 수술, 경화제 및 색전제, 냉동 파괴술, 수술 또는 이들의 다양한 조합이 있습니다. 그러나 이러한 경우에도 항상 원하는 결과를 얻을 수 있는 것은 아닙니다.

따라서 혈관 과형성의 약물 치료에 유망한 약물인 프로프라놀롤에 대한 새로운 정보가 큰 관심을 불러일으켰습니다. 프로프라놀롤은 오랫동안 항고혈압제로 알려져 왔습니다.

프로프라놀롤은 항협심증, 혈압 강하 및 항부정맥 효과를 가진 비선택적 베타 차단제입니다. 베타 아드레날린 수용체를 비선택적으로 차단하여, 심박수 감소, 심박수 전도 억제, 심박수 증가, 심근 수축력 감소 등의 부정적인 효과를 나타냅니다.

수년 동안 프로프라놀롤은 성인 고혈압 치료뿐 아니라 심장 질환이 있는 소아의 선천성 심장 기형 및 부정맥 교정에도 사용되어 왔습니다. S. Leaute-Labreze 박사가 이끄는 프랑스 보르도 병원 직원들은 소아 심장 질환 치료 과정에서 프로프라놀롤이 혈관종의 성장을 억제하고 퇴행을 유도할 수 있음을 발견했습니다. 폐쇄성 비대성 심근병증과 지속성 비강 혈관종이 함께 있는 소아의 경우, 프로프라놀롤 치료를 시작한 다음 날 종양이 더 부드럽고 검게 변한 것을 확인했습니다.

혈관종 치료에 사용되던 코르티코스테로이드의 용량은 효과가 거의 없었기에 감량했지만, 종양은 계속 줄어들었습니다. 코르티코스테로이드 치료를 중단한 후, 혈관종은 더 이상 자라지 않았고, 아이가 생후 14개월이 되자 표면이 완전히 평평해졌습니다.

같은 병원에서 두 번째로 관찰한 사례는 머리 오른쪽에 국한된 표재성 유아 모세혈관종으로 인해 오른쪽 눈을 뜨지 못하는 소아였습니다. 코르티코스테로이드 치료에도 불구하고 종양은 계속 자랐습니다. 또한 MRI에서 기관과 식도를 압박하는 자궁경부 내 병변이 확인되었습니다. 환자에게 시행한 초음파 검사에서 심박출량 증가가 관찰되었고, 이에 따라 프로프라놀롤 2mg/kg/day 치료를 시작했습니다. 7일 후, 소아는 오른쪽 눈을 뜰 수 있었고, 이하선 근처의 종양 크기가 현저히 감소했습니다. 소아의 생후 4개월에 프레드니솔론 치료를 중단했고, 성장 재발은 없었습니다. 9개월째에는 오른쪽 눈이 만족스럽게 떴고 심각한 시각 장애는 관찰되지 않았습니다.

부모의 서면 동의를 받은 후, 중증 또는 기형을 동반한 유아 모세혈관종 9명의 소아에게 프로프라놀롤 치료를 시작했습니다. 모든 환자는 치료 시작 24시간 이내에 혈관종의 색이 진한 붉은색에서 보라색으로 변하고 병변이 눈에 띄게 부드러워지는 것을 경험했습니다. 이후 혈관종은 거의 평평해질 때까지 계속 퇴행했으며, 피부에는 모세혈관 확장증이 남아 있었습니다. 전신적인 부작용은 보고되지 않았습니다.

취리히 소아 임상 병원(스위스)의 직원들은 혈관 과형성 치료를 위한 1차 약물로서 프로프라놀롤의 효능과 혈역학에 미치는 영향에 대한 2008년 12월부터 2009년 12월까지의 데이터에 대한 후향적 분석을 실시했습니다. 이 평가는 프로프라놀롤(2mg/kg/일)로 치료한 증식성 문제 혈관종이 있는 소아의 동질 그룹에서 수행되었습니다. 문제 혈관종은 치료를 받지 않으면 기능적 또는 미용적 결함을 불가피하게 초래하는 혈관종으로 정의되었습니다. 이 연구에는 2일간의 완전한 병원 내 검사를 받았고 이전에 코르티코스테로이드 치료를 받지 않은 생후 9개월 이하의 환자가 포함되었습니다. 환자의 부모는 허가 외 목적으로 약물을 사용하는 데 동의해야 했습니다. 프로프라놀롤 치료 외에는 대체 요법이나 보조 요법이 제공되지 않았습니다(두 명의 유아는 이전에 레이저 요법을 받았지만 효과가 없었고 종양의 크기가 계속 커졌습니다).

결과는 시각적 상사 척도(VAS)를 사용한 사진, 초음파 데이터 및 필요한 경우 안과 검사를 통해 평가했습니다.치료에 대한 반응과 혈역학적 매개변수는 고정된 시점에서 장기간에 걸쳐 치료 시작부터 기록되었습니다.25명의 어린이(평균 연령 3.6(1.5-9.1)개월)가 연구에 포함되었습니다.평균 추적 기간은 14(9-20)개월이었고 14명의 환자가 평균 연령 14.3(11.4-22.1)개월에 치료 과정을 완료했으며 평균 치료 기간은 10.5(7.5-16)개월이었습니다.7개월 후 모든 환자는 혈관종 염색 강도(VAS에 따르면 -9)가 유의하게 감소했고 과형성 크기(VAS에 따르면 -10)가 유의하게 감소했습니다. 치료 시작 시와 1개월 후 초음파로 검출된 평균 병변 두께는 각각 14(7-28)mm와 10(5-23)mm였습니다. 눈 주위 부위에 병변이 있는 어린이의 경우 난시와 약시는 8주 이내에 해소되었습니다. 약물의 전반적인 내약성은 좋았고 혈역학적 변화는 관찰되지 않았습니다. 일반적으로 프로프라놀롤로 치료하는 동안 발생하는 이상 반응은 코르티코스테로이드와 인터페론-a의 심각한 부작용(최대 25%의 확률로 경직성 양측 마비 발생)에 비해 매우 경미합니다. 심부 혈관종과 표재 혈관종 간에 감수성에 유의한 차이는 발견되지 않았지만 표재 혈관종은 피부에 모세혈관 확장성 변화를 남기는 반면 심부 혈관종은 완전히 사라질 가능성이 더 높다는 인상이 있었습니다.

치료 과정을 완료한 14명의 환자 중 2명에서 치료 중단 8주 후에 과형성이 약간 재성장하고 어두워지는 현상이 관찰되었습니다. 이 환자들은 각각 11개월과 8.5개월 동안 프로프라놀롤로 재치료를 받았으며 성공적인 결과를 얻었습니다. 재발은 약 20-40%의 사례에서 발생한 것으로 보입니다. 치료 중단 후 혈관종이 재성장한 것은 12-14개월이 넘은 소아, 즉 과형성의 증식기가 이미 완료된 것으로 여겨지는 시기에도 관찰되었다는 점이 주목할 만합니다. 이 예상치 못한 현상은 프로프라놀롤이 혈관종의 자연적 성장을 지연시킨다는 것을 시사할 수 있습니다. 치료 중단 후 재성장 가능성을 나타내는 징후는 아직 알려지지 않았습니다. 그러나 혈관종 재발은 일반적으로 경미하며 환자는 재치료에 잘 반응합니다.

스위스 의사들이 수행한 연구는 엄격한 선정 기준을 통해 차별화되었습니다. 이 연구는 다양한 연령, 다양한 단계 및 혈관종 경과를 가진 환자 집단을 대상으로 진행되었으며, 프로프라놀롤과 함께 대체 요법을 병행하는 환자들을 대상으로 했습니다. 프로프라놀롤의 탁월한 효과와 우수한 내약성이 확인되었으며, 소아 혈관종 치료를 위한 1차 치료제로 사용될 수 있을 것으로 제안되었습니다.

J. Goswamy 등은 이전에 1차 치료제로 코르티코스테로이드를 투여받았던 평균 생후 4.5개월의 소아 12명(여아 9명)에게 프로프라놀롤(2mg/kg/일, 3회 분할 투여)을 1~9주(평균 4주) 동안 투여한 결과를 보고했습니다. 프로프라놀롤 치료 시 부작용은 없었으나, 한 환자에서 일시적인 서맥이 발생했으나 이는 자연적으로 소실되었습니다. 저자들은 프로프라놀롤이 영아 혈관종 1차 치료제로서 선호되는 선택지가 될 수 있음을 시사합니다.

영어: YBJin 등은 평균 연령 3.7개월(1.1-9.2개월)인 78명의 소아를 대상으로 유아 혈관종 치료를 위한 1차 약물로서 프로프라놀롤에 대한 전향적 연구에서 유사한 결과를 얻었습니다. 치료는 평균 7.6개월(2.1-18.3개월) 동안 지속되었습니다. 치료 1주일 후, 혈관종의 퇴행은 88.5%의 환자에서 관찰되었고, 1개월 후에는 98.7%에서 관찰되었습니다. 치료 전, 14명의 환자에서 혈관종 궤양이 발생했지만 프로프라놀롤로 2개월 치료 후 소실되었습니다. 프로프라놀롤의 경미한 부작용은 15.4%의 환자에서 관찰되었고, 치료 중단 후 혈관종이 재발한 것은 35.9%였습니다.

A. Zvulunov 등은 증식 후기의 혈관종이 있는 42명의 소아 환자(7~12개월)에게 프로프라놀롤(2.1mg/kg/일, 범위 1.5~3mg/kg/일, 1~8개월, 평균 3.6개월)로 치료한 결과를 보고했습니다. 시각적 혈관종 척도 지수는 치료의 결과로 6.8에서 2.6으로 감소했습니다(p < 0.001). 치료 전에 이 지수의 값은 매달 0.4%씩 감소했고, 프로프라놀롤로 치료하는 동안 0.9%씩 감소했습니다(p < 0.001). 부작용은 경미했고 4명의 환자에서 관찰되었습니다. 2명은 일시적인 수면 장애를 보였고, 1명은 일시적인 호흡곤란을 보였으며, 1명은 졸음을 보였습니다. 어떤 경우에도 프로프라놀롤 치료를 중단할 필요는 없었습니다. 이러한 결과를 바탕으로 저자들은 프로프라놀롤이 혈관종 치료에 있어서 독특한 효능을 가지고 있으며, 증식기뿐만 아니라 증식 후 단계에서도 유아 혈관종의 1차 치료제로 추천될 수 있다는 합리적인 결론을 내렸습니다.

따라서 문헌에 따르면, 유아 혈관종에 프로프라놀롤을 3년간 사용한 결과는 이 약물이 이전에 사용되었던 프레드니솔론, 인터페론, 빈크리스틴에 비해 명백한 이점을 가지고 있음을 나타냅니다.

• 종양의 성장을 멈추는 것뿐만 아니라, 100%의 결과로 종양의 크기를 줄이는 것;
• 치료 첫날부터 이미 호전의 첫 징후(종양의 색깔과 밀도의 변화)가 나타났습니다.
• 유아 혈관종의 자연적 경과가 현저히 감소함
• 글루코코르티코이드 중단 가능성
• 치료 기간이 짧음
• 드물고 치료 가능한 재발
• 부작용이 적고 경미함
• 약의 저렴함
• 다방향적 작용 메커니즘.

프로프라놀롤의 작용 기전을 더 자세히 살펴보겠습니다. 프로프라놀롤은 혈관종의 혈관 수축을 유발합니다. 알려진 바와 같이, 프로프라놀롤은 다양한 내인성 요인에 의해 조절되는데, 그중에서도 자율신경계의 매개체인 아드레날린이 핵심적인 역할을 합니다. 아드레날린은 베타1 아드레날린 수용체를 활성화하여 혈관 수축을 유발하거나 베타2 아드레날린 수용체를 활성화하여 혈관 확장을 유발할 수 있습니다. 산소와 이산화탄소의 분압에 따라 혈관 긴장도가 증가하거나 감소합니다. 또한, 이러한 긴장도는 혈관을 수축시키거나(엔도텔린-1, 안지오텐신 II, 바소프레신) 확장시키는 다른 매개체(프로스타사이클린, 산화질소, 도파민)에 의해 조절됩니다.

아드레날린의 혈관확장 효과는 베타2-아드레날린 수용체의 활성화에 의해 유발되며, 생화학적 신호 전달의 연쇄 반응을 통해 매개됩니다. 아드레날린에 의해 활성화된 베타2-수용체는 내피세포의 Gs-단백질과 상호작용합니다. 이 삼량체 GTP 결합 단백질은 수용체와 상호작용하여 α-소단위체와 β-γ-소단위체로 분해됩니다. α-소단위체는 GDP를 GTP로 교환하여 활성화되고, β-γ-소단위체(자체 활성을 가질 수 있음)는 세포막 효소인 아데닐산 고리화효소와 상호작용합니다. 아데닐산 고리화효소는 ATP를 고리형 아데노신 일인산(cAMP)으로 전환하는 과정을 촉매하는데, cAMP는 이차 전달물질로 작용하여 단백질 키나아제 A(cAMP 의존성 A-키나아제)를 활성화합니다. 이후, 활성화된 A-키나아제 촉매 소단위체는 기질인 다양한 단백질을 인산화합니다. 이 경우, 인산기는 ATP에서 특정 아미노산 잔기(세린 또는 트레오닌)로 이동합니다. 내피세포에서 활성화된 A-키나아제는 NO 합성효소를 자극하여 NO의 생성과 방출을 증가시킵니다. NO는 평활근 세포로 확산되어 가용성 구아닐산 고리화효소를 활성화시키고, 이 고리화효소는 고리형 구아노신 일인산(cGMP)의 생성을 촉진합니다. cGMP는 단백질 키나아제 G를 활성화시켜 미오신을 인산화하여 혈관 이완을 유도합니다.

프로프라놀롤은 베타2-아드레날린 수용체를 차단하여 아드레날린의 혈관 확장 효과를 억제합니다. 혈관 수축으로 인해 종양으로 가는 혈류가 감소하고, 치료 시작 1~3일 후 종양의 색과 긴장도가 변합니다(부드러워짐).

1. 혈관 확장. 혈관 긴장도를 조절하는 베타-아드레날린 작용제는 NO 방출을 통해 혈관 확장을 유발합니다. 반대로, 프로프라놀롤과 같은 베타-아드레날린 길항제는 NO 합성 및 방출을 억제하여 혈관 수축을 유발합니다.
2. 혈관신생. 베타-아드레날린 작용제는 혈관신생 촉진 인자(성장인자(VEGF 및 bFGF)와 기질 금속단백분해효소(MMP-2 및 MMP-9))의 합성을 자극하고 혈관신생 촉진 연쇄반응(ERK/MAPK)을 활성화시켜 혈관신생을 증가시킵니다. 프로프라놀롤은 혈관신생 촉진 단백질의 수치를 감소시키고 ERK/MAPK 연쇄반응을 억제하여 혈관신생을 감소시킵니다.
3. 세포자멸사. 베타-아드레날린 작용제는 SRC를 통해 세포자멸사를 억제합니다. 반면, 베타 차단제는 세포자멸사를 유도합니다.

프로프라놀롤은 또한 VEGF 발현을 감소시킵니다. 혈관종의 증식기에는 콜라겐분해효소 IV의 생성과 혈관신생 촉진 인자(혈관내피성장인자(VEGF)와 섬유아세포성장인자(FIGF))가 증가합니다. 혈관종 퇴행기에는 이러한 인자의 생성이 감소합니다. 금속단백분해효소 조직 억제제(TIMP)는 혈관종 퇴행기에서만 발현됩니다. 저산소 상태에서는 저산소 유도 인자인 HIF-1α의 전사 증가로 인해 VEGF 발현이 증가합니다. 산소 결핍은 활성형 HIF-1α의 세포 내 농도를 증가시킵니다. HIF-1α는 VEGF 유전자의 전사를 유도하여 인근 내피세포의 증식을 증가시키고, 세포외기질의 재편성, 혈관세포 분화(내피세포, 평활근세포, 혈관주위세포)의 조절, 그리고 혈관신생에 필요한 단백질 분해효소(금속단백분해효소)의 분비를 촉진합니다. 새로 형성된 혈관은 산소 전달을 증가시켜 활성형 HIF-1α 수치를 감소시키고, 이에 따라 VEGF 발현을 증가시킵니다. 따라서 산소 분압의 변화에 따라 혈관신생을 조절하는 생리적 기전이 존재합니다.

중요한 것은 VEGF 발현이 산소 분압(HIF-1α를 통해)뿐만 아니라 아드레날린성 자극에 의해서도 조절된다는 것입니다. 에피네프린과 노르에피네프린이 VEGF 발현을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다. Src는 세포외 신호 의존성 키나아제(ERK)/미토겐 자극 단백질 키나아제(MAPK) 신호 전달 경로에 관여하는 세포질 티로신 키나아제 계열에 속하는 단백질 키나아제 A의 매개체입니다. ERK와 MAPK는 세린/트레오닌 키나아제로, 증식 조절에 관여하는 여러 유전자의 발현을 조절하는 핵 전사 인자를 인산화합니다. VEGF 자체는 적어도 부분적으로는 ERK/MAPK 경로의 활성화로 인해 혈관신생 촉진 효과를 나타냅니다. 따라서 베타2-아드레날린 수용체의 자극은 두 가지 다른 기전을 통해 내피세포 증식을 활성화할 수 있습니다. 첫 번째는 ERK/MAPK 신호전달 경로의 상향조절(아마도 세포 수용체와 관련되지 않은 src를 통해)이고, 두 번째는 VEGF 분비 유도로, VEGF 자체가 ERK/MAPK 연쇄반응을 활성화할 수 있습니다. 따라서 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제는 VEGF 발현을 감소시켜 혈관신생을 억제합니다. 혈관내피세포 증식 장애가 혈관종 발병 기전에 매우 중요하다는 점을 고려할 때, 베타 차단제가 VEGF 활성을 억제하는 능력은 혈관종 증식에 미치는 베타 차단제의 현저한 효과를 설명할 수 있습니다. 흥미롭게도, 혈관종 치료에 여전히 사용되는 코르티코스테로이드에서도 유사한 효과가 발견되었습니다.

베타 차단제의 또 다른 특징은 세포외 기질 단백질의 분해 및 변형을 촉매하는 가용성 막 결합 단백질 분해효소인 기질 금속단백분해효소(MMP)의 활성에 미치는 영향입니다. MMP는 세포 증식, 이동 및 부착, 배아 발생, 상처 치유, 그리고 종양 성장 및 전이에 관여하는 혈관신생 과정과 같은 생리적 및 병태생리적 과정에서 핵심적인 역할을 합니다. 생리적 조건 하에서 MMP의 활성은 전사, 비활성 전구체(사이모겐)의 활성화, 세포외 기질 성분과의 상호작용, 그리고 TIMP와 같은 내인성 억제제에 의한 억제 등 다양한 수준에서 조절됩니다.

증식기 혈관종 소아의 혈액 및 조직 검체에서 MMP-2와 MMP-9 동종효소 수치가 상승되어 있습니다. MMP-9는 혈관내피세포 이동과 세뇨관형성(혈관신생의 초기 단계)에 관여합니다. MMP-9를 억제하면 인체 미세혈관 내피세포의 혈관신생이 지연되는 것으로 나타났습니다.

MMP-9와 MMP-2의 발현은 베타-아드레날린 수용체에 의해 조절된다는 증거가 있습니다. 작용제(에피네프린과 노르에피네프린)에 의한 MMP-2와 MMP-9 발현 증가는 프로프라놀롤에 의해 억제됩니다. 프로프라놀롤에 의한 MMP-9 발현 감소는 내피세포의 세뇨관 생성을 억제하는데, 이것이 프로프라놀롤의 항혈관형성 효과의 기전입니다.

세포자멸사 과정은 여러 캡세이즈, 프로캡세이즈, 그리고 B세포 림프종 2(bcl-2) 계열 단백질에 의해 조절됩니다. 증식기에는 혈관종에서 낮은 수준의 세포자멸사가 관찰됩니다. 그러나 퇴행기에는 세포자멸사 빈도가 5배 증가하고, 세포자멸사를 억제하는 bcl-2 단백질의 발현도 함께 감소합니다. 프로프라놀롤을 이용한 베타-아드레날린 수용체 차단은 내피세포암이나 췌장암 세포 등 다양한 세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있습니다. 흥미롭게도, 베타1 선택적 차단제인 메토프롤롤은 세포자멸사 효과가 현저히 약하고, 베타2 선택적 차단제인 부톡사민은 프로프라놀롤보다 더 강력하게 세포자멸사를 유도합니다. 따라서 세포자멸사 유도는 유아 혈관종에 대한 프로프라놀롤의 치료 효과에 대한 또 다른 가능한 기전일 수 있습니다.

프로프라놀롤은 모든 장점을 가지고 있지만, 다른 약과 마찬가지로 단점도 있습니다. 바로 부작용입니다. 잘 알려진 부작용으로는 서맥, 저혈압, 방실 차단, 기관지 경련(주로 아토피 아동에게 발생), 레이노 증후군, 그리고 드물게는 피부 알레르기 반응이 있습니다.

이러한 이상이 초기에 나타나면 프로프라놀롤 사용에 금기입니다. 따라서 이 약물 치료를 시작하기 전에 환자를 신중하게 선택해야 합니다. 신생아가 점차 최적의 모유 섭취량을 얻고 자발적인 저혈당증 발생 가능성이 높은 생후 첫 주에는 베타 차단제 사용을 피해야 합니다. 치료를 받는 혈관종 영아는 대부분 나이가 많고 영양 상태가 양호합니다.

프로프라놀롤은 어린 소아에서 다양한 적응증(고혈압, 선천성 심장 기형, 상심실성 빈맥, 긴 QT 증후군, 갑상선 중독증)에 최대 8mg/kg/일의 용량으로 사용됩니다. 혈관종에 프로프라놀롤을 투여하는 동안 저혈압, 동성 서맥, 저혈당과 같은 합병증이 관찰되었지만, 심각한 임상적 의미는 없었습니다. 그러나 프로프라놀롤로 치료받는 모든 혈관종 영아에 대한 주의 깊은 관찰과 모니터링이 필요함을 시사합니다. 프로프라놀롤의 잠재적 부작용은 인터페론-α와 같은 기존 항혈관형성제의 심각한 부작용(경직성 양측마비)에 비해 임상적 중요성이 훨씬 낮습니다. 코르티코스테로이드 치료의 부작용 또한 잘 알려져 있습니다.

제안된 프로프라놀롤 투여 요법(2~3mg/kg, 2~3회 투여)은 환자의 개별적인 특성을 고려하지 않았습니다. 프로프라놀롤의 생체 내 변형 정도는 환자마다 상당히 다르므로, 동일한 용량의 약물을 처방하더라도 농도 차이가 10~20배에 달할 수 있습니다. 이는 프로프라놀롤이 유전적 다형성을 가진 시토크롬 B-450 CYP2D6 동종효소의 참여로 대사되기 때문입니다. 전체 인구는 느린 대사자, 빠른 대사자, 정상 대사자로 나뉩니다. CYP2D6 유전자의 돌연변이는 이 효소의 합성 결여, 활성이 없거나 감소된 결함 단백질의 합성을 초래할 수 있습니다. 다양한 민족 집단에서 느린 대사자의 유병률은 매우 다양합니다. 러시아인을 포함한 유럽 인구에서 이러한 느린 대사자는 5~10%를 차지하는 것으로 알려져 있습니다.

느린 대사의 임상적 중요성은 정상적인 치료 용량으로 처방된 프로프라놀롤의 효과를 증강시키고 저혈압, 심박수 감소, 방실 차단 및 기관지 경련과 같은 부작용이 훨씬 더 자주 그리고 일찍(클리어런스 감소로 인해) 발생한다는 것입니다.

CYP2D6 광범위 대사자는 CYP2D6 유전자의 복제인 돌연변이 대립유전자를 보유하고 있습니다.

이런 환자의 경우 약물의 생물학적 변형과 배출이 빨라져 치료 효과가 감소할 것으로 예상되므로 프로프라놀롤을 3mg/kg의 증량된 용량으로 처방하거나, 더 자주는 하루 4회 처방해야 합니다.

그러나 프로프라놀롤 대사가 정상 수준일지라도, 장기간 사용하면 약물의 생체 내 변형이 감소하고, 이로 인해 반감기가 길어집니다. 따라서 약물 투여 빈도를 줄이거나 용량을 초기 용량의 1/4~1/2로 줄여야 합니다. 따라서 프로프라놀롤을 처방하기 전에 유아 혈관종 환자에서 CYP2D6의 초기 활성을 측정하는 것이 바람직합니다. 이를 통해 프로프라놀롤 대사가 느린 환자군, 빠른 환자군, 정상 환자군을 구분하여 환자에게 적합한 용량을 선택하고, 프로프라놀롤의 용량과 치료 효과를 최적화할 수 있습니다. 동시에, 시토크롬 P450 동효소를 결정하는 것이 불가능한 경우, 프로프라놀롤 치료를 시작 용량 1mg/kg으로 시작하여 하루 2회 투여할 수 있으며, 심박수, 혈압 또는 기타 부작용에 큰 변화가 없는 경우 권장 용량인 하루 3회 2mg/kg까지 늘릴 수 있습니다.

위의 내용을 고려하여 저자는 프로프라놀롤이 처방된 환자를 모니터링하기 위해 다음과 같은 전략을 제안합니다.

프로프라놀롤 투여 후 처음 6시간 동안은 매시간 혈압과 맥박을 측정합니다. 부작용이 없으면 아동은 자택 치료를 받고, 10일 후, 그 후 한 달에 한 번씩 약물 내약성을 평가하기 위해 검사를 받습니다. 동시에 혈압과 맥박을 측정하고, 체중(용량 조절)을 확인합니다. 가능하다면 치료 60일째에 초음파 검사를 시행합니다. 매 방문 시 종양 사진을 촬영합니다. 일반 줄자를 사용하여 종양 크기를 측정할 수도 있습니다.

유아 혈관종 치료를 위한 프로프라놀롤 사용에 대한 임상 연구는 러시아 소아 임상 병원(모스크바)에서 수행되었습니다.

이 연구의 목적은 혈관신생 차단제를 이용한 유아 혈관종의 치료에 대한 적응증을 파악하고, 치료 요법을 개발하고, 약물 요법과 효과 기준을 모니터링하는 것입니다.

증식기 유아 혈관종 환자(생후 2개월에서 1.5세까지 45명)를 선정했습니다. 베타차단제 투여에 금기인 환자는 연구에 포함되지 않았습니다.

연구에 포함된 모든 환자에게 프로프라놀롤을 6개월 동안 처방했습니다. 초기 용량은 1mg/kg/day였습니다. 경미한 종양 퇴행의 경우, 용량을 3mg/kg/day로 증량하거나 프레드니솔론을 추가로 처방했고, 1세 이상 환자에게는 혈관내 폐색술을 시행했습니다.

치료 전, 국소 상태를 자세히 설명하고 사진 촬영을 실시했습니다. 치료가 처방된 후에는 7일 동안 매일, 그 후 한 달에 한 번씩 국소 상태를 평가했습니다.

치료의 안전성을 확인하기 위해, 환자들은 치료 처방 전에 심전도 검사를 통해 심박수와 방실전도 검사를 받았습니다. 처음 7일 동안은 매일 심박수를 측정했고, 7일째에는 (이후 매달) 심전도를 시행했습니다. 10세 이상 환자의 경우, 혈압을 모니터링하고 외부 호흡 기능을 평가했습니다.

심박수 감소, II-III 등급 방실 차단, 동맥 저혈압 및 기관지 폐쇄가 발생하는 경우 치료를 중단했습니다.

결과는 혈관종의 성장이 중단되고 크기가 감소하고, 종양의 밀도와 색상의 밝기가 감소하고, 종양 표면의 영양 장애가 치유되고, 부정적인 임상적 역동성이 없어지는 것으로 평가되었습니다.

10명의 환자에서 6개월 치료를 완료하였고, 6명의 환자에서 부작용으로 인해 치료를 중단하였으며, 29명의 환자에서 치료를 지속하고 있습니다. 치료를 완료한 모든 환자에서 혈관종이 완전히 퇴행하였으나, 3명의 환자에서 프로프라놀롤 용량 증량이 필요하였고, 1명의 환자에서 혈관내 폐색술을 시행하였습니다. 치료를 지속한 환자에서 혈관종의 퇴행 단계는 다양하였으나, 퇴행 속도는 차이가 있었습니다. 11명의 환자에서는 치료가 충분하지 않아 프로프라놀롤 용량 증량(10명), 코르티코스테로이드 투여(3명), 혈관내 폐색술(5명) 등 다른 치료법을 추가하였습니다.

본 연구는 프로프라놀롤이 유아 혈관종 치료에 효과적이고 충분히 안전하며, 1차 치료제로 사용될 수 있음을 보여줍니다. 혈관종 성장에 대한 프로프라놀롤의 탁월한 치료 효과는 혈관 수축, 혈관신생 억제, 그리고 세포자멸사 유도라는 세 가지 분자 기전에 기인하는 것으로 보입니다. 이 세 가지 기전은 치료의 모든 단계, 즉 초기(혈관종 표면색 변화), 중간기(혈관종 성장 중단), 그리고 후기(종양 퇴행)에 관여할 수 있습니다. 세포자멸사가 항상 혈관종의 완전한 퇴행을 가져오는 것은 아니며, 프로프라놀롤 치료 중단 후 혈관종의 성장이 재개될 수 있습니다. 혈관종의 증식기가 완료될 때까지 치료를 지속해야 합니다. 각 환자에게 최적의 투여 프로토콜을 개발하기 위한 추가 연구가 필요합니다.

Yu. A. Polyaev 교수, SS Postnikov 교수, DAA Mylnikov 박사, DRV Garbuzov 박사, AG Narbutov. 프로프라놀롤을 이용한 유아 혈관종 치료의 새로운 가능성 // Practical Medicine. 8(64) 2012년 12월 / 제1권

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