혈액-뇌 장벽

혈액-뇌 장벽은 뇌의 항상성을 유지하는 데 매우 중요하지만, 그 형성 과정에 대한 많은 의문이 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 그러나 BBB가 가장 분화되고 복잡하며 밀도가 높은 조직혈액 장벽이라는 것은 이미 분명합니다. BBB의 주요 구조적 및 기능적 단위는 뇌 모세혈관의 내피세포입니다.

뇌의 신진대사는 다른 어떤 기관과도 달리 혈류를 통해 유입되는 물질에 의존합니다. 신경계의 기능을 담당하는 수많은 혈관은 물질이 혈관벽을 선택적으로 통과한다는 점에서 특징적입니다. 뇌 모세혈관의 내피세포는 서로 긴밀하게 연결되어 있어 물질은 세포 자체를 통과할 뿐 세포 사이를 통과할 수는 없습니다. 혈액-뇌 장벽의 두 번째 구성 요소인 신경교세포는 모세혈관의 바깥쪽 표면에 인접해 있습니다. 뇌실의 혈관총에서 이 장벽의 해부학적 기반은 상피세포이며, 이들 역시 서로 밀접하게 연결되어 있습니다. 현재 혈액-뇌 장벽은 해부학적, 형태학적 구조가 아니라, 능동 수송 메커니즘을 통해 다양한 분자를 선택적으로 통과시키고, 경우에 따라서는 신경 세포로 전달할 수 있는 기능적 구조로 간주됩니다. 따라서 이 장벽은 조절 및 보호 기능을 수행합니다.

뇌에는 혈액-뇌 장벽이 약화된 구조들이 있습니다. 이러한 구조는 주로 시상하부이며, 제3뇌실과 제4뇌실 바닥에 있는 여러 구조, 즉 최후두 영역(area postrema), 뇌궁하 기관(subfornical organs)과 교련하 기관(subcommissural organs), 그리고 송과체(pineal body)가 있습니다. 허혈성 및 염증성 뇌 병변에서는 혈액 뇌 장벽(BBB)의 온전성이 손상됩니다.

혈액-뇌 장벽은 이러한 세포의 특성이 두 가지 조건을 충족할 때 완전히 형성된 것으로 간주됩니다. 첫째, 액상 세포내포작용(음세포작용) 속도가 매우 낮아야 합니다. 둘째, 세포 사이에 특정 밀착 연접이 형성되어야 하며, 이 밀착 연접은 매우 높은 전기 저항을 특징으로 합니다. 연질막 모세혈관 ^{의 경우} 1000~3000 Ohm/cm², 실질내 뇌 모세혈관의 경우 2000~8000 Ohm/cm²에 달합니다. 비교를 위해 골격근 모세혈관의 내피세포 통과 전기 저항의 평균값은 20 Ohm/cm²에 불과합니다.

대부분의 물질에 대한 혈액-뇌 장벽의 투과성은 그 물질의 특성과 뉴런이 이러한 물질을 독립적으로 합성하는 능력에 의해 크게 결정됩니다. 이 장벽을 극복할 수 있는 물질에는 산소와 이산화탄소, 그리고 정상적인 뇌 기능에 필요한 다양한 금속 이온, 포도당, 필수 아미노산, 지방산이 포함됩니다. 포도당과 비타민은 운반체를 통해 운반됩니다. 동시에 D-포도당과 L-포도당은 장벽을 통과하는 속도가 다릅니다. D-포도당은 L-포도당보다 100배 이상 높습니다. 포도당은 뇌의 에너지 대사와 다양한 아미노산 및 단백질 합성에 중요한 역할을 합니다.

혈액-뇌 장벽의 기능을 결정하는 주요 요인은 신경 세포의 대사 수준입니다.

신경세포에 필요한 물질을 공급하는 것은 신경세포에 접근하는 모세혈관뿐만 아니라, 뇌척수액이 순환하는 연막과 지주막을 통해서도 이루어집니다. 뇌척수액은 두개강, 뇌실, 그리고 뇌막 사이의 공간에 위치하며, 사람의 경우 약 100~150ml의 용량을 가집니다. 뇌척수액은 신경 세포의 삼투압 균형을 유지하고 신경 조직에 독성이 있는 대사산물을 제거합니다.

매개체 교환 경로와 대사에서 혈액-뇌 장벽의 역할(Shepherd, 1987에 따름) 

혈액-뇌 장벽을 통과하는 물질은 혈관벽의 투과성(물질의 분자량, 전하, 친유성)뿐 아니라 활성 운반 시스템의 존재 여부에도 달려 있습니다.

입체특이적 인슐린 비의존성 포도당 수송체(GLUT-1)는 혈액-뇌 장벽을 통과하는 포도당의 전달을 담당하며, 뇌 모세혈관 내피세포에 풍부하게 존재합니다. 이 수송체의 활성은 정상 상태에서 뇌가 필요로 하는 양보다 2~3배 많은 양의 포도당을 전달할 수 있습니다.

혈액-뇌 장벽 수송 시스템의 특성(Pardridge, Oldendorf, 1977에 따름)

이동 가능한 연결	선호 기질	킬로미터, 밀리미터	Vmax nmol/min*g
헥소스	포도당	9	1600
모노카르 복실산	젖산	1.9	120
중성 아미노산	페닐알라닌	0.12	30
필수 아미노산	리신	0.10	6
아민	콜린	0.22	6
퓨린	아데닌	0.027	1
뉴클레오시드	아데노신	0,018	0.7

이 수송체의 기능이 손상된 어린이는 뇌척수액의 포도당 수치가 상당히 감소하고 뇌의 발달과 기능에 장애가 발생합니다.

모노카르복실산(L-락테이트, 아세트산, 피루브산)과 케톤체는 별도의 입체특이적 시스템을 통해 운반됩니다. 이들의 운반 강도는 포도당보다 낮지만, 신생아와 기아 상태에서 중요한 대사 기질입니다.

중추신경계로의 콜린 수송 역시 수송체를 통해 매개되며, 신경계에서 아세틸콜린 합성 속도에 의해 조절될 수 있습니다.

비타민은 뇌에서 합성되지 않으며 특수한 수송 시스템을 통해 혈액에서 공급됩니다. 이러한 시스템은 수송 활성이 상대적으로 낮음에도 불구하고 정상적인 조건에서는 뇌에 필요한 양의 비타민을 수송할 수 있지만, 영양 결핍은 신경계 질환을 유발할 수 있습니다. 일부 혈장 단백질은 혈액-뇌 장벽을 통과할 수도 있습니다. 이러한 침투 경로 중 하나는 수용체 매개 세포간섭(receptor-mediated transcytosis)입니다. 인슐린, 트랜스페린, 바소프레신, 인슐린 유사 성장 인자가 이 장벽을 통과하는 방식입니다. 뇌 모세혈관의 내피세포는 이러한 단백질에 대한 특정 수용체를 가지고 있으며, 단백질-수용체 복합체를 세포 내로 흡수할 수 있습니다. 중요한 것은 후속적인 과정으로 복합체가 분해되어 손상되지 않은 단백질이 세포 반대편으로 방출되고, 수용체가 다시 세포막에 통합될 수 있다는 것입니다. 다가양이온 단백질과 렉틴의 경우에도 세포간섭이 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하는 방법이지만, 특정 수용체의 작용과는 관련이 없습니다.

혈액에 존재하는 많은 신경전달물질은 혈뇌장벽(BBB)을 통과할 수 없습니다. 따라서 도파민은 이러한 능력이 없는 반면, L-도파는 중성 아미노산 수송계를 이용하여 혈뇌장벽을 통과합니다. 또한, 모세혈관 세포에는 신경전달물질(콜린에스테라제, GABA 트랜스아미나제, 아미노펩티다제 등), 약물 및 독성 물질을 대사하는 효소가 있어 혈액을 순환하는 신경전달물질뿐만 아니라 독소로부터도 뇌를 보호합니다.

BBB의 역할에는 뇌 모세혈관의 내피 세포에서 혈액으로 물질을 운반하여 뇌로의 침투를 방지하는 운반 단백질이 포함됩니다. 예를 들어, β-글리코단백질이 있습니다.

개체발생 과정에서 혈액뇌장벽(BBB)을 통한 다양한 물질의 이동 속도는 상당히 변화합니다. 따라서 신생아에서 β-하이드록시부티르산, 트립토판, 아데닌, 콜린, 포도당의 이동 속도는 성인보다 상당히 높습니다. 이는 발달 중인 뇌가 에너지와 거대분자 기질에 대한 상대적으로 더 많은 요구를 가지고 있음을 시사합니다.

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