정신분열증 치료

항정신병제는 조현병 치료에 사용되는 주요 약물군입니다. 항정신병제는 전형적 항정신병제와 비정형적 항정신병제의 두 가지 주요 범주로 나뉩니다. 각 약물군의 약리학적 특성과 부작용은 아래에서 설명합니다.

전형적인 항정신병제를 이용한 정신분열증 치료

대부분의 정신분열증 환자는 항정신병 약물 없이 효과적인 재활 프로그램을 시행하는 데 어려움을 겪습니다.[ 1 ] 정신분열증 치료는 1952년 클로르프로마진의 항정신병 효과가 발견되면서 시작되었습니다(Delay and Deniker, 1952). 클로르프로마진의 효과가 다기관, 이중맹검, 위약대조 임상 시험에서 입증된 후, 정신분열증 치료를 위한 새로운 약물이 등장하기 시작했습니다. 특히 첫 급성 에피소드 후 5년 이내에 약물 치료를 즉시 시작하는 것이 매우 중요합니다. 이 시기에 대부분의 질병 관련 뇌 변화가 발생하기 때문입니다. 이러한 약물은 전형적인(전통적인) 항정신병제에 속하며 5개 그룹으로 나뉩니다.

대표적인 항정신병제는 다음과 같습니다.

• 페노티아진
• 지방족(예: 클로르프로마진)
• 피페라진(예: 레르페나진, 트리플루오페라인, 플루페나진)
• 피페리딘(예: 티오리다진)
• 부게로페논(예: 할로페리돌)
• 티오크산텐(예: 티오틱센)
• 디벤조자제핀(예: 록사핀)
• 디하이드로인돌론(예: 몰린돈)

작용 기전

클로자핀을 제외한 모든 항정신병제의 항정신병 효과는 도파민 D2 수용체를 차단하는 능력과 밀접한 관련이 있습니다. 도파민 D2 수용체는 기저핵, 측좌핵, 전두엽 피질에 위치하며 대뇌 피질과 시상 사이의 정보 흐름을 조절하는 데 주도적인 역할을 합니다. [ 2 ], [ 3 ] 따라서 일반적인 항정신병제는 이 시스템의 항상성을 회복하는 데 도움이 될 수 있습니다. 세포 수준에서 일반적인 항정신병제는 흑질선조체(세포군 A9)와 중뇌변연계(세포군 A10) 도파민성 뉴런의 탈분극을 차단하여 작용한다고 추정됩니다. 그러나 치료 효과는 탈분극 차단이 발생하기 전에 나타나며, 이와 관련하여 이러한 생리적 효과가 항정신병제에 대한 내성 발생을 예방할 수 있다고 추정됩니다. 암페타민, 메틸페니데이트, L-DOPA와 같은 도파민 유사 약물이 조현병 증상과 유사한 편집성 정신병을 유발할 수 있다는 사실은 항정신병제 작용 기전에서 도파민 시스템이 핵심적인 역할을 한다는 가설을 뒷받침하는 추가적인 근거가 됩니다. 그러나 도파민 대사와 항정신병제 반응 사이의 연관성이 부족하고, 많은 환자들이 전형적인 항정신병제에 내성을 보이는 점을 고려할 때, 도파민 활성은 조현병 발병 기전에 관여하는 여러 요인 중 하나일 뿐이라고 결론 내릴 수 있습니다. [ 4 ]

정신분열증의 양성 증상을 줄이려면 D2 수용체의 최소 60~65%가 관여해야 합니다.[ 5 ] 일반적인 항정신병제는 세로토닌(5-HT1C 및 5-HT2A), 무스카린 수용체, 알파 및 베타 아드레날린 수용체, 도파민 D1, D3 및 D4 수용체 등 다른 수용체에도 다양한 정도로 작용합니다. 클로자핀과 신세대 항정신병제는 도파민 D2 수용체보다 이러한 수용체 중 일부에 대한 친화도가 더 높습니다.

전형적인 항정신병제의 부작용

전형적인 항정신병제는 광범위한 부작용을 유발합니다. 플루페나진이나 할로페리돌과 같은 고효능 항정신병제는 추체외로 효과를 유발할 가능성이 더 높은 반면, 클로르프로마진이나 티오리다진과 같은 저효능 항정신병제는 졸음과 기립성 저혈압을 유발할 가능성이 더 높습니다.[ 6 ]

각 약물의 부작용 범위는 약리학적 작용의 특성에 따라 달라집니다. 따라서 항콜린 효과가 강한 항정신병제는 조절 장애, 변비, 구강 건조, 요폐를 더 자주 유발합니다. 진정 효과는 항히스타민 효과가 강한 약물에서 더 흔하게 나타나며, 기립성 저혈압은 알파1-아드레날린 수용체를 차단하는 약물에서 더 흔하게 나타납니다. 히스타민 및 알파1-아드레날린 수용체 차단과 관련된 효과에 대한 내성은 일반적으로 발생합니다. 항정신병제에 의한 콜린성, 노르아드레날린성 또는 도파민성 전달 차단은 무월경 또는 생리통, 성불감증, 윤활 장애, 유즙분비, 유선 부종 및 통증, 발기력 감소 등 성기능 장애를 유발할 수 있습니다. 성적 영역의 부작용은 주로 이 약물의 콜린성 및 아드레날린성 차단 특성과 도파민 수용체 차단으로 인한 프로락틴 분비 증가로 설명됩니다.

가장 심각한 부작용은 전형적인 항정신병제가 운동 기능에 미치는 영향과 관련이 있습니다. 이는 약물 중단의 가장 흔한 이유입니다. 운동 영역에 미치는 영향과 관련된 세 가지 주요 부작용으로는 조기 추체외로계 장애, 지연성 운동 이상증, 그리고 악성 신경이완제 증후군이 있습니다. [ 7 ]

주요 부작용

중추신경계

• 체온 조절 위반
• 추체외로질환
• 악성 신경이완제 증후군
• 졸음
• 간질 발작

심혈관계

• 심전도 변화
• 기립성 저혈압
• 빈맥
• "피루엣" 빈맥

가죽

• 알레르기 반응
• 피부의 빛에 대한 민감도 증가

내분비선

• 무월경
• 유루증
• 성기능 장애
• 체중 증가

위장관

• 담즙 정체성 황달
• 변비

혈액계

• 무과립구증
• 백혈구 감소증

눈

• 조절 장애
• 색소성 망막염

비뇨기계

• 소변 정체

초기 추체외로증후군

초기 추체외로증후군에는 파킨슨증, 디스토니아, 아카티시아가 포함됩니다.[ 8 ] 파킨슨병 증상(가면 같은 얼굴, 무동증, 휴식 떨림, 경직)은 기저핵의 도파민 D2 수용체 차단과 관련이 있는 것으로 여겨집니다. 이러한 증상은 항정신병제를 복용하기 시작한 직후에 발생하며, 교정하지 않으면 장기간 지속될 수 있습니다. 정서적 소외, 감정 둔화, 무관심과 같은 겉보기에 유사한 정신분열증의 부정적 증상과 구별하는 것이 중요합니다. 파킨슨병 증상을 교정하기 위해 항콜린제(예: 벤조트로핀 또는 트리헥시페니딜)를 처방하거나 항정신병제 용량을 줄이거나 신세대 약물로 대체합니다.

급성 디스토니아 반응은 일반적으로 사경, 안구운동성 위기, 후궁긴장증과 같이 얼굴, 목, 몸통 근육의 갑작스러운 수축으로 나타납니다. 파킨슨병과 마찬가지로 급성 디스토니아 반응은 대개 치료 초기 며칠 동안 나타납니다. 일반적으로 디펜히드라민이나 벤조트로핀 근육 주사에 잘 반응합니다. 후기 디스토니아는 대개 목 근육을 침범하며, 급성 디스토니아 반응과 달리 항콜린제에 덜 반응합니다.

정좌불능증은 내적인 불안감과 움직이고 싶은 욕구(예: 서성거림)를 특징으로 하며, 일반적으로 치료 초기에 나타납니다. 정좌불능증은 다른 추체외로계 질환과 함께 발생할 수 있지만, 종종 단독으로 나타납니다. [ 9 ] 정좌불능증은 환자가 견디기 어려우며 공격적인 행동이나 자살 시도의 원인이 될 수 있습니다.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

지연성 운동 이상증

타디브 디스키네시아(TD)는 모든 근육 그룹을 포함할 수 있지만 가장 자주 혀와 입의 근육을 포함할 수 있는 불수의 운동으로 나타납니다. 항정신병제로 치료를 시작한 지 처음 8년 동안 TD는 환자의 약 3-5%에서 발생합니다. 전형적인 항정신병제로 치료받은 젊고 중년 환자의 20-25%에서 최소한 경미한 TD 증상이 나타나고 노인의 경우 유병률이 더 높은 것으로 확인되었습니다. 타디브 디스키네시아는 일반적으로 전형적인 항정신병제를 장기간 사용하는 합병증이며 치료 기간이 발병의 주요 위험 요소입니다. 그러나 정신분열증 치료를 받지 않은 환자에게 TD 증상이 나타난 사례가 설명되었습니다.[ 22 ] TD는 노인 여성과 정서 장애가 있는 환자에게 더 자주 발생합니다. TD는 선조체 내 도파민 수용체 수의 증가로 인해 발생하는 것으로 추정되지만, GABA 작용성 신경전달물질 체계 및 기타 신경전달물질 체계도 병인에 관여할 수 있습니다. PD의 중증도는 다양하지만 대부분의 경우 경증입니다. 중증의 경우, PD는 환자를 장애로 이끌 수 있으며, 종종 회복이 불가능합니다. [ 23 ]

PD 치료를 위해 여러 가지 약제와 방법이 제안되었지만, PD에 보편적으로 효과적인 치료법은 없습니다. 비타민 E가 이 질환에 중등도의 효과를 나타낼 수 있다는 의견이 있습니다. PD에 대한 가장 효과적인 방법은 항정신병약의 용량을 줄이는 것이지만, 항상 가능한 것은 아닙니다. 따라서 중등도 또는 중증의 PD는 클로자핀이나 다른 비정형 항정신병약으로 전환하는 데 도움이 될 수 있습니다. [ 24 ]

악성 신경이완제 증후군

신경이완제 악성 증후군(NMS)은 신경이완제 치료의 드물고 생명을 위협하는 합병증입니다. 근경직, 고열, 자율신경 기능 장애, 그리고 정신 상태의 변화를 특징으로 합니다. NMS는 백혈구 증가와 혈청 크레아틴 인산키나아제(CPK) 활성 증가를 특징으로 합니다. [ 25 ] 이 질환은 횡문근융해증과 급성 신부전으로 이어질 수 있습니다. NMS의 위험 요인으로는 감염, 탈수, 신체 탈진, 유년기 또는 고령, 그리고 신경이완제 용량의 급격한 변화가 있습니다. NMS의 발생률은 0.2%에서 3.2%입니다. [ 26 ]

이 증후군의 발병 기전은 불분명하지만, 도파민 수용체의 과도한 차단과 도파민 작용계의 활성 감소로 인해 발생하는 것으로 추정됩니다. 신경근육통(NMS)은 뇌졸중, 열성 긴장증, 악성 고열과 감별해야 합니다. [ 27 ]

악성 신경이완제 증후군은 즉각적인 입원과 수액 보충 요법이 필요한 급성 응급 상황입니다. 현재 환자에게 투여 중인 모든 신경이완제는 중단해야 합니다. 도파민 작용제(예: 브로모크립틴), 아만타딘 또는 근이완제(예: 단트롤렌)가 경우에 따라 도움이 될 수 있지만, 그 효능은 체계적으로 연구되지 않았습니다. NMS 치료에는 적절한 수분 공급과 증상 치료가 가장 중요합니다. NMS 증상이 호전된 후 최소 2주 동안 신경이완제를 재개해서는 안 됩니다. 그 후에는 저효능 신경이완제 또는 추체외로계 부작용을 일으킬 가능성이 적은 차세대 약물을 처방할 수 있습니다. [ 28 ] 새로 처방되는 약물의 용량은 활력 징후, 백혈구 수, 혈중 CPK 수치를 정기적으로 모니터링하면서 점진적으로 늘려야 합니다.

전형적인 항정신병제의 독성

전형적인 항정신병제는 생명을 위협하는 합병증을 거의 일으키지 않습니다. 약물 과다 복용의 증상은 주로 항아드레날린 및 항콜린 효과에 따라 달라집니다. 항정신병제는 강력한 항구토 효과를 가지고 있으므로, 구토제를 처방하기보다는 위세척을 통해 약물을 체외로 배출하는 것이 좋습니다. 동맥 저혈압은 일반적으로 알파1-아드레날린 수용체 차단의 결과이며, 도파민과 노르에피네프린을 투여하여 교정해야 합니다. 심장 부정맥의 경우 리도카인이 사용됩니다. 장기 작용 항정신병제의 과다 복용은 며칠 동안 심장 상태를 모니터링해야 합니다. [ 29 ]

클로자핀을 이용한 정신분열증 치료

클로자핀은 1959년에 처음 합성된 디벤조디아제핀 계열의 약물입니다. 1960년대 유럽 의약품 시장에 출시된 후, 기존 항정신병제보다 효과가 뛰어나다는 사실이 거의 즉시 인정받았습니다. 그러나 1975년, 핀란드에서 클로자핀으로 유발된 과립구 감소증으로 인한 감염성 합병증으로 8명의 환자가 사망했습니다.

결과적으로 클로자핀의 사용은 제한되었고 다른 약물이 효과가 없는 개별 환자에게만 처방되었습니다.이 범주의 환자에서 클로자핀의 성공적인 사용은 클로자핀이 치료 저항성 환자에서 전형적인 항정신병제보다 더 효과적인지 확인하기 위해 미국에서 다기관 연구를 촉진했습니다.긍정적인 결과를 얻은 후 클로자핀은 1990년 FDA(미국 식품의약국)의 승인을 받았습니다.이 약물은 전형적인 항정신병제에 대한 양성 증상에 대한 저항성 또는 불내성인 경우에 사용하도록 승인되었습니다.클로자핀은 치료 저항성 조현병에서 전형적인 항정신병제보다 이점이 확실히 입증된 유일한 약물입니다.또한 적대감과 공격성, 지연성 운동 장애의 증상을 완화하고 자살 위험을 줄입니다.

클로자핀의 작용 기전

클로자핀은 여러 신경전달물질계의 활성을 조절합니다. 클로자핀은 D1 및 D2 도파민 수용체 모두의 길항제입니다. 그러나 일반적인 항정신병제와 달리 클로자핀은 EM 수용체에 대한 친화도가 가장 높으며, D1 수용체에 대한 친화도가 D2 수용체보다 높습니다. 또한 클로자핀은 강력한 세로토닌 수용체 차단제이며, 5-HT2a 수용체에 대한 친화도가 다른 모든 유형의 도파민 수용체보다 높습니다. 클로자핀은 또한 세로토닌 5-HT2Ca 수용체, 5-HT6 수용체, 5-HT7 수용체, 알파1 수용체, 알파2 수용체, 콜린성 수용체(니코틴성 및 무스카린성), 히스타민(H1) 수용체를 차단합니다. [ 30 ]

클로자핀은 여러 다른 특성에서 일반적인 항정신병제와 다릅니다. 실험실 동물 실험에서 클로자핀은 강직증을 유발하지 않고, 아포모르핀이나 암페타민에 의해 유발되는 상동증(stereotypics)을 차단하지 않으며, 혈청 프로락틴 수치나 도파민 수용체 민감도를 증가시키지 않습니다. 또한, 클로자핀은 A10 도파민 뉴런의 탈분극만 차단하는데, 이는 클로자핀에 의해 유발되는 c-fos 단백질 발현 증가를 평가했을 때 얻은 데이터와 일치합니다. 클로자핀은 측좌핵, 복측 선조체, 전대상, 내측 전전두엽 피질에서 c-fos(세포 활동의 새로운 지표)의 발현을 증가시킵니다. 클로자핀과 달리 할로페리돌은 등쪽 선조체와 같이 A9 군에 속하는 도파민성 뉴런이 지배하는 구조에서 c-fos 발현을 활성화합니다. 그러나 클로자핀의 높은 항정신병 활성이 어떤 약리학적 특성에 기인하는지는 아직까지 밝혀지지 않았습니다.

클로자핀 부작용

클로자핀은 높은 효능에도 불구하고 일부 부작용 위험 때문에 아껴서 사용되지만, 여러 면에서 다른 항정신병약보다 안전합니다. 일반적인 항정신병제와 비교했을 때, 클로자핀은 초기 또는 후기 추체외로 합병증을 유발하는 경우가 매우 드뭅니다. 파킨슨병이나 정좌불능증은 클로자핀 투여 시 드물게 발생하며, 급성 근긴장이상 반응 사례는 보고된 바 없습니다. 또한, 클로자핀은 지연성 운동이상증을 유발하지 않는 것으로 보입니다. 지연성 운동이상증 사례가 여러 건 보고되었지만, 클로자핀 사용과의 연관성은 아직 불분명합니다. 또한, 클로자핀의 광범위한 사용과 지연성 운동이상증 발생률 감소 사이에 연관성이 있는 것으로 나타났습니다. 클로자핀은 지연성 근긴장이상증과 중증 정좌불능증 치료에도 유용한 것으로 나타났습니다. 신경이완제 악성 증후군의 위험이 낮기 때문에, 이전에 이러한 합병증을 경험한 환자에게 클로자핀을 선택 약물로 고려해야 합니다. [ 31 ]

그러나 클로자핀을 사용할 때 여러 가지 심각한 부작용이 발생할 수 있으며, 그 중 가장 위험한 것은 환자의 0.25-1.0%에서 발생하는 무과립구증입니다. 가장 흔한 것은 치료의 첫 4-18주 동안 발생하지만 치료 시작 후 1년이 지나서 발생한 사례도 보고되었습니다. 무과립구증은 빠르게 또는 점진적으로 발생할 수 있습니다. 이 합병증은 노인 여성과 조혈을 억제할 수 있는 다른 약물을 복용하는 사람에게 더 흔합니다. 무과립구증의 메커니즘은 알려져 있지 않지만 직접적인 독성 효과, 면역 반응 또는 독성-면역 메커니즘이 결합된 결과로 발생하는 것으로 추정됩니다. HLA 염색체 유형과 무과립구증 위험 증가 사이의 가능한 연관성에 대한 확인되지 않은 데이터가 있습니다.[ 32 ] 또한 클로자핀 대사산물인 노르클로자핀은 골수 세포에 독성 효과가 있는 것으로 추정됩니다. FDA에서 개발한 권장 사항에 따르면 약물 투여 중 백혈구 수치를 매주 모니터링해야 합니다. 무과립구증의 위험은 치료 첫 6개월 동안 가장 높으므로 장기 치료를 위해 이러한 권장 사항을 수정해야 할 수 있습니다. 환자는 카르바마제핀과 같이 골수 기능을 억제하는 약물을 병용 투여해서는 안 됩니다. 백혈구 수가 2000/mm3 미만(및 과립구 수가 1000/mm3 미만)으로 떨어지면 ^클로자핀 을 ^즉시 중단하고 환자를 격리 병동에 입원시켜야 합니다(감염 예방). 입원 중에는 백혈구 수를 최소 이틀에 한 번씩 측정해야 합니다. 과립구 집락 자극 인자 필가스트림을 사용하여 과립구 재생을 촉진할 수 있습니다. 무과립구증이 발생한 환자는 클로자핀을 다시 투여해서는 안 됩니다. 클로자핀 치료의 이러한 합병증이 있는 환자에서 다른 약물의 영향으로 인한 무과립구증 위험 증가를 시사하는 데이터는 없습니다.

클로자핀과 함께 발생할 수 있는 다른 중요한 부작용으로는 졸음, 과다 타액 분비, 체중 증가가 있으며, 이는 일반적으로 이전 항정신병 치료로 인해 클로자핀을 처방할 때 이미 증가되어 있습니다.[ 33 ], [ 34 ] 언급해야 할 다른 부작용으로는 빈맥, 기립성 저혈압, 간질 발작이 있습니다. 클로자핀으로 인한 전신성 발작의 위험은 비교적 높습니다(최대 10%). 또한 근간대경련과 무긴장성 발작을 유발할 수 있습니다. 근간대경련은 종종 전신성 발작이 발생하기 전에 나타납니다. 뇌파(EEG) 변화 및 발작의 가능성은 용량에 따라 다릅니다. 클로자핀 용량이 600mg/일을 초과하면 위험이 크게 증가합니다. 발작이 발생한다고 해서 클로자핀을 더 이상 사용할 수 있는 것은 아니지만, 발작이 없었던 마지막 용량의 절반으로 용량을 줄여야 합니다. 또한 발프로산과 같은 항경련제 사용을 고려해야 합니다. 카르바마제핀은 무과립구증의 위험 때문에 사용해서는 안 됩니다.

클로자핀 독성

클로자핀 과다 복용은 의식 저하를 유발하여 혼수 상태에 이를 수 있으며, 콜린용해 작용 관련 증상(빈맥, 섬망), 간질 발작, 호흡 저하, 추체외로계 장애 등이 나타날 수 있습니다. 2500mg을 초과하여 복용하면 사망에 이를 수 있습니다.

클로자핀은 추체외로 질환 위험이 낮으면서도 효능이 높아 차세대 항정신병 약물 개발의 계기가 되었습니다. 이러한 약물은 클로자핀의 특성인 하나 이상의 약리학적 특성을 부여하여, 추체외로 질환 및 과립구 감소증의 위험을 최소화하는 동등하게 효과적인 약물을 얻었습니다. 새로운 항정신병 약물은 안전성 측면에서 클로자핀을 능가했지만, 현재까지 클로자핀만큼 효과적인 약물을 개발하는 것은 불가능했습니다(Conley, 1997). 클로자핀과 차세대 약물은 약리학적 작용의 특이성과 추체외로 합병증의 발생 빈도가 낮다는 점을 고려하여 비정형 약물이라고 합니다. [ 35 ]

클로자핀 과다 복용의 증상

• 심각한 추체외로계 질환(디스토니아 및 심각한 근육 강직 포함), 졸음
• 산동, 심부건 반사 감소
• 빈맥(저전압 항정신병제); 동맥 저혈압(베타 아드레날린 수용체에 작용하지 않는 알파 아드레날린 수용체 차단)
• EEP 확산성 느린 저진폭 파동; 간질 발작(저전위 항정신병제)
• QT 연장; 2차 전도 차단 또는 심실 세동을 동반한 비정형 심실빈맥(torsades de pointes)

리스페리돈을 이용한 정신분열증 치료

리스페리돈은 1994년부터 사용되어 왔습니다. 리스페리돈은 5-HT2a 및 도파민 D2 수용체에 대한 높은 친화도를 가진 벤즈이속사졸 유도체이며, 도파민 수용체보다 세로토닌 수용체를 더 효과적으로 차단합니다. 또한, 리스페리돈은 알파1-아드레날린 수용체와 히스타민 H1 수용체를 효과적으로 차단하지만 알파2-아드레날린 수용체에는 효과가 약합니다. 이 약물은 도파민 D1 수용체와 콜린성 수용체에는 유의한 영향을 미치지 않습니다. 일반적인 항정신병제와 마찬가지로 리스페리돈은 A9 및 A10 군에 속하는 도파민 뉴런의 탈분극을 차단하며, 고용량에서는 실험 동물에서 강직증과 근긴장이상을 유발합니다. [ 36 ]

리스페리돈의 이러한 약리학적 특성은 부작용 스펙트럼에 반영됩니다. 파킨슨병 발병 위험은 용량 의존적이며, 일반적으로 파킨슨병 증상은 하루 최소 10mg 용량에서 두드러집니다. 리스페리돈 치료와 관련하여 파킨슨병(PD)과 신경근육통(NMS) 사례가 보고되었지만, 이 약물의 파킨슨병 상대 위험(전형적인 항정신병제와 비교)은 명확하게 확립되지 않았습니다. 다른 부작용으로는 메스꺼움, 구토, 초조, 불안, 불면증, 졸음, 혈청 프로락틴 수치 증가, 체중 증가 등이 있습니다. 그러나 전반적으로 리스페리돈은 비교적 내약성이 우수합니다. [ 37 ]

과다 복용은 졸음, 간질성 발작, QT 간격 연장 및 QRS군 확장, 동맥 저혈압, 추체외로계 질환을 유발할 수 있습니다. 리스페리돈 과다 복용으로 인한 사망 사례가 보고되었습니다. [ 38 ]

올란자핀 치료

올란자핀은 1996년부터 조현병 치료에 사용되어 왔습니다. 약리 작용 스펙트럼 측면에서 볼 때, 올란자핀은 클로자핀과 매우 유사합니다. 올란자핀은 도파민(D1 및 D2)뿐만 아니라 세로토닌(5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) 수용체, 알파1-아드레날린 수용체, 히스타민(H1) 및 무스카린(M1) 수용체를 효과적으로 차단합니다. 그러나 클로자핀과 달리 세로토닌 수용체, 알파2-아드레날린 수용체 및 기타 콜린성 수용체에는 상대적으로 약한 효과를 나타냅니다. 클로자핀, 리스페리돈 및 기타 비정형 항정신병제와 마찬가지로 올란자핀은 도파민 D2 수용체보다 5-HT2A 수용체에 대한 친화도가 더 높습니다. 클로자핀과 마찬가지로 A10군의 도파민성 뉴런의 탈분극을 차단하지만 A9군의 도파민성 뉴런의 탈분극은 차단하지 않습니다. 실험 동물에서 강직증과 근긴장이상은 이 약물의 고용량에서만 발생합니다. [ 39 ]

올란자핀은 약리학적 특성으로 인해 고용량으로 사용하더라도 일반적인 항정신병제보다 추체외로계 부작용이 훨씬 적게 나타납니다. 또한, 올란자핀은 혈중 프로락틴 수치에 거의 영향을 미치지 않으며, 빈맥을 포함한 심혈관계 부작용을 유발하지 않는 것으로 보입니다. 그러나 올란자핀은 졸음, 현기증, 구강 건조, 변비, 그리고 중등도의 체중 증가를 유발할 수 있습니다. [ 40 ]

과다 복용은 진정, 독성 항콜린 작용(빈맥 및 섬망 포함), 간질 발작, 저혈압, 추체외로계 질환을 유발할 수 있습니다. 현재 과다 복용으로 인한 사망 위험을 평가할 자료는 충분하지 않습니다. [ 41 ]

퀘티아핀 치료

퀘티아핀은 도파민 D1 및 D2 수용체, 세로토닌 5-HT2a 및 5-HT1c 수용체를 약하게 차단하지만 5-HT2a 수용체에 대한 친화도는 도파민 D2 수용체보다 높습니다. 또한 알파1 및 알파2 아드레날린 수용체를 차단할 수 있지만 항콜린 효과는 나타나지 않습니다. 퀘티아핀은 등쪽 선조체에서 c-fos를 활성화시키지 않으며, 치료 용량에서 실험 동물에서 강직증 및 근긴장이상을 유발하지 않습니다. [ 42 ] 퀘티아핀 투여 시 정좌불능을 포함한 심각한 추체외로 장애는 발생하지 않습니다. 그러나 졸음, 두통, 간 트랜스아미나제의 일시적인 증가 및 체중 증가를 유발할 수 있습니다. 퀘티아핀은 혈장 프로락틴 수치를 증가시키지 않습니다. [ 43 ], [ 44 ]

지프라시돈 치료

지프라시돈은 독특한 약리학적 작용을 합니다. 5-HT2a 및 도파민 D2 수용체의 강력한 길항제인 지프라시돈은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 활성 억제제이기도 합니다. 지프라시돈은 A9뿐만 아니라 A10 도파민 신경세포의 탈분극도 차단하지만, 실험 동물에서 고용량 투여 시 강직증만 유발했습니다. 지프라시돈 투여 시 추체외로계 부작용은 관찰되지 않았습니다. [ 45 ]

현재 초기 개발 단계에 있는 새로운 항정신병제가 다수 있습니다. 차세대 약물은 다른 작용 기전을 가질 수 있으며(예: NMDA 수용체 복합체의 글리신 영역의 부분 작용제일 수 있음) 음성 증상을 포함한 정신분열증의 다양한 증상에 영향을 미칠 수 있습니다. [ 46 ], [ 47 ]

첫 번째 정신병 에피소드의 치료

2010년 메타분석 결과, 2세대 항정신병약을 복용하는 환자의 재발률이 1세대 항정신병약 복용 환자보다 낮았습니다. 첫 번째 정신병 에피소드를 경험하거나 1년 이상 치료를 받지 않은 환자의 경우 차세대 항정신병약으로 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 현재 선택 약물에는 리스페리돈, 퀘티아핀, 세르틴돌이 있습니다. 2009년 PORT(환자 결과 연구 그룹) 업데이트에서는 첫 번째 에피소드에는 1세대 항정신병약을 클로르프로마진 300~500mg/일과 동일한 용량으로, 여러 에피소드 병력이 있는 환자에게 필요한 용량 범위의 하한의 절반과 동일한 2세대 항정신병약의 시작 용량을 권장했습니다. 주요 예외로, 퀘티아핀 용량을 400~500mg/일로 증량해야 할 수도 있다는 점이 언급되었습니다. [ 48 ] 리스페리돈은 1~4mg의 용량으로 하루 한 번(취침 전) 처방하는 것이 권장되며, 최대 용량은 하루 6mg입니다. 올란자핀 치료는 10mg의 용량으로 하루 한 번(취침 전) 처방을 시작한 다음 필요한 경우 일주일 동안 하루 20~25mg으로 늘려야 합니다. 세르틴돌은 처음에 12mg의 용량으로 하루 한 번 처방한 다음 20~24mg으로 늘립니다(모든 용량은 취침 전에 한 번 복용). 퀘티아핀 치료는 75mg의 용량으로 시작한 다음 하루 두 번 150~300mg으로 늘립니다(하루 용량은 300~600mg/일). 이용 가능한 연구 결과에 따르면 올란자핀은 체중 증가 및 당뇨병 위험 때문에 정신분열증 진단을 받은 청소년의 1차 치료제로 권장되지 않습니다. [ 49 ]

치료 초기 단계는 3주 동안 지속됩니다. 치료에 대한 반응이 좋고 합병증이 없으면 6~12개월 동안 유효 용량으로 약물을 계속 투여합니다. [ 50 ] 이 시점에서 추가적인 항정신병제 치료의 필요성을 평가해야 합니다. 이 기간 동안 새롭게 나타나는 사례의 진단을 명확히 할 수 있습니다. 만성 조현병의 경우 장기 유지 요법이 필요할 가능성이 높습니다.

환자가 이전에 효과적이고 내약성이 좋은 전형적인 항정신병제를 처방받았다면 이 약물을 재개해야 합니다. 전형적인 항정신병제 중 할로페리돌(5-15mg/일)과 플루페나진(4-15mg/일)이 가장 많이 사용되며, 지시된 용량으로 복용하면 일반적으로 심각한 부작용을 일으키지 않습니다. 이전에 항정신병 효과가 약한 약물(예: 페르페나진 또는 클로르프로마진)로 도움을 받았던 환자는 동일한 약물을 다시 처방받을 수 있습니다. 추체외로계 부작용의 위험이 높기 때문에 전형적인 항정신병제는 현재 새롭게 진단된 정신분열증 환자에게 1차 선택 약물로 간주되지 않습니다.[ 51 ]

치료 알고리즘은 첫 번째 에피소드에서 전기경련요법(ECT)을 언급하지 않습니다. 그러나 특히 자신이나 타인을 해칠 위험이 있는 환자의 경우 치료 옵션으로 고려될 수 있습니다. ECT는 첫 번째 에피소드 조현병 환자보다 정신병적 조증을 포함하는 "첫 번째 에피소드 정신병" 환자에게 더 자주 사용됩니다.[ 52 ]

불안과 불면증의 치료

환자는 종종 입원 직후에 흥분하고 적대감을 느낍니다. 흥분은 일반적으로 환자를 차분하고 통제된 환경에 두면 줄일 수 있습니다. 또한, 항불안 및 최면 효과가 있는 로라제팜(0.5-2mg)을 처방하여 환자를 진정시킬 수 있습니다. [ 53 ] 로라제팜은 일반적으로 환자의 행동을 정상화하는 데 필요한 단기간 동안 사용됩니다. 대부분의 환자는 차분하고 측정된 환경에 호의적으로 반응하며, 로라제팜은 1-2일 동안만 필요합니다. 단기 작용 벤조디아제핀이 금기인 경우, 할로페리돌(1-5mg 경구 또는 1-2mg 근육 주사)이나 드로페리돌(1-2mg 근육 주사)과 같은 항정신병제를 비교적 고용량으로 사용하여 흥분을 억제합니다. 이러한 약물은 디스토니아를 포함한 추체외로계 장애가 발생할 가능성이 있으므로 예비 약물로 간주해야 합니다. 드로페리돌은 심혈관 기능 장애 발생 가능성을 응급으로 교정해야 하는 경우에만 투여해야 합니다. 이 약물은 드물지만 생명을 위협하는 허탈을 유발할 수 있습니다. 로라제팜과 마찬가지로 이 약물은 제한된 기간(입원 후 첫 1~2일) 동안만 처방됩니다.

급성 정신병 발작의 두 번째 합병증은 종종 교정이 필요한 수면 장애입니다. 이 경우 선택 약물은 벤조디아제핀(예: 로라제팜)입니다. 만약 금기인 경우, 디펜히드라민이나 클로랄 수화물을 수면제로 사용할 수 있습니다. 수면제 사용은 또한 제한적이어야 합니다. 수면은 일반적으로 급성 정신병 발작 후 1~2주 이내에 정상화되기 때문입니다. [ 54 ], [ 55 ]

추체외로질환 치료

추체외로 장애는 항 정신병제 치료의 가장 심각한 합병증 중 하나입니다.이 질환은 파킨슨증, 무운동증 및 근긴장이상 증상으로 나타날 수 있으며 빠르게 또는 점진적으로 나타납니다.[ 56 ] 신세대 항정신병제를 사용하면 약물 유발 파킨슨증이 발생할 확률이 최소한으로 줄어듭니다.그러나 효과적인 항정신병제인 클로자핀만이 파킨슨증을 거의 일으키지 않습니다.그럼에도 불구하고 무과립구증의 위험으로 인해 일차 선택 약물로 사용하는 것은 권장되지 않습니다.다른 비정형 항정신병제(리스페리돈, 올란자핀, 세르틴돌 및 퀘티아핀)는 전형적인 항정신병제보다 추체외로 장애를 덜 일으키지만 특히 고용량에서 여전히 파킨슨증을 일으킬 수 있습니다.따라서 이러한 약물을 사용할 때 일반적으로 권장되는 용량을 초과하지 않고 환자의 상태를 정기적으로 모니터링하는 것이 중요합니다.

비정형 항정신병제의 가장 중요한 장점 중 하나는 항정신병 효과를 희생하지 않고 약물 용량을 줄임으로써 약물 유발 파킨슨병 증상을 없앨 수 있다는 것입니다.[ 57 ] 파킨슨병 증상 증가로 인해 환자의 수명이 크게 제한되는 경우 디펜히드라민이나 벤조트로핀과 같은 빠르게 작용하는 항파킨슨병 약물을 처방하여 이를 교정해야 합니다. 이러한 약물을 사용하면 급성 디스토니아 반응이 발생할 가능성도 줄어듭니다. 그러나 비정형 항정신병제를 복용하는 환자의 파킨슨병 증상을 교정하는 주요 방법은 약물 용량을 줄이는 것이며, 항파킨슨병 약물은 제한된 기간 동안만 처방됩니다.[ 58 ]

전형적인 항정신병제를 복용하는 동안 발생하는 파킨슨병은 보통 더 두드러지고 지속적입니다. 이를 교정하는 주요 방법 또한 항정신병제의 용량을 줄이는 것이며, 대부분의 경우 원하는 효과를 얻을 수 있습니다. 항파킨슨병 약물이 도움이 될 수 있지만, 가능하다면 급성 상황에서만 사용해야 합니다. 전형적인 항정신병제를 장기간 복용하는 동안 파킨슨병이나 다른 추체외로 부작용이 발생하고 용량을 줄여도 감소하지 않으면 비정형 항정신병제를 복용해야 합니다. [ 59 ] 비정형 항정신병제를 복용하는 동안 지속적인 파킨슨병이 발생하면 같은 그룹의 다른 약물을 복용해야 합니다. 이러한 조치가 효과가 없으면 클로자핀을 처방할 수 있습니다.

아카티시아 치료

정좌불능증은 다른 추체외로증후군과 동반될 수 있습니다. 정좌불능증은 비정형 항정신병제와 정형 항정신병제 모두에 의해 발생합니다. 이 합병증은 항정신병제 용량을 줄이고 베타 차단제를 추가로 처방함으로써 교정할 수 있습니다. 경우에 따라 다른 계열의 항정신병제로 약물을 변경해야 할 수도 있습니다. 클로자핀은 다른 치료법에 반응하지 않는 정좌불능증을 완화할 수 있습니다.

• 권장 사항(수준 D) 급성 아카티시아 발병 위험을 줄이기 위해 임상의는 항정신병 약물의 용량을 급격하게 늘리는 것을 피해야 합니다.
• 권고사항(수준 D) 임상의는 정신 질환이 임상적으로 악화될 수 있는 잠재적 위험을 고려하여 안정적인 용량의 항정신병 약물을 투여받는 지속적인 아카티시아 환자의 경우 용량 감량을 고려해야 합니다.
• 권장 사항(수준 D) 임상의는 환자에게 복합 항정신병 약물을 사용하는 데 따른 위험과 이점을 고려할 때, 아카티시아의 위험 증가와 이 전략의 임상적 효과에 대한 증거가 부족하다는 점을 고려해야 합니다.
• 권장 사항: (수준 D) 항정신병 약물의 다제복용이 처방되고 지속적이고 임상적으로 유의미한 무동증이 관찰되는 경우 임상의는 임상적 악화 없이 달성할 수 있는 경우 항정신병 약물 중 하나를 점진적으로 줄이고 중단하거나 다른 항정신병 약물로 전환하여 단일 항정신병 약물 치료를 시도해야 합니다.[ 60 ]

정신분열증의 유지치료

대부분의 최신 정신병 초기 에피소드 지침은 재발 방지를 위해 정신병 초기 에피소드가 완화된 후에도 일정 기간 동안 항정신병 약물을 지속할 것을 권장합니다. 예를 들어, 호주 조기 정신병 임상 지침(Australian Clinical Guidelines for Early Psychosis)에서는 항정신병 약물 치료를 12개월 이상 지속할 수 있다고 명시하고 있으며, 국립 보건 의료 우수 연구소(National Institute for Health and Care Excellence)의 성인 정신병 및 조현병: 치료 및 관리 지침에서는 "환자에게 향후 1~2년 내에 약물 복용을 중단할 경우 재발 위험이 높다는 점을 알리십시오."라고 명시하고 있습니다. [ 61 ] 증상이 해소되고 환자가 안정되면 증상 악화 또는 재발을 방지하기 위해 장기 유지 요법을 시행합니다. 이 단계의 치료는 일반적으로 외래 환자를 대상으로 제공되므로 부작용을 최소화하고 치료 권장 사항을 준수하는 것이 중요합니다. 삶의 질과 비용 효율성은 이 치료 단계에서 특히 중요합니다. 이러한 목표는 약물 치료와 함께 효과적인 심리사회적 재활을 통해서만 달성할 수 있습니다. [ 62 ]

장기 항정신병 치료는 오랫동안 대부분의 조현병 환자 치료에 가장 최적의 접근법으로 인식되어 왔습니다. 통제 연구에 따르면 항정신병제 사용 시 위약보다 악화가 세 배 더 적게 발생합니다. 고용량의 항정신병제(클로르프로마진 600~1200mg에 해당)는 수년간 유지 요법으로 사용되어 왔습니다. 이러한 접근법의 배경 하에 1960~80년대 재발 및 재입원 빈도는 감소했지만 여전히 상당히 유의미했습니다. 매우 고용량을 처방하여 치료 효과를 높이려는 시도가 있었습니다. 그러나 통제 연구에서는 이러한 전략의 이점이 없음을 보여주었습니다. 또한, 고용량을 처방할 때 지연성 운동 이상증의 빈도가 증가했고 환자의 협조 의지(순응도)가 감소했습니다. [ 63 ]

순응도를 높이기 위해 플루페나진과 할로페리돌의 장기 작용 데포 제형이 도입되었는데, 이 제형은 활성 물질이 지질 데카노에이트에 결합되어 있습니다. 이 제형은 근육 내 투여되며, 단 한 번의 주사로 4주 동안 안정적인 혈중 농도를 유지합니다. 임상 시험에서 데포 제형은 경구제보다 재발 방지율이 더 높았습니다(Davis et al., 1993). 결과적으로 많은 전문가들은 데포 제형이 미국에서 충분히 사용되지 않고 있다고 생각합니다. [ 64 ]

항정신병제 용량이 클로르프로마진 375mg에 해당하는 용량을 초과하면 유지 요법의 효과가 증가하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 동시에, 약 절반의 환자에서 최소 유효 용량은 클로르프로마진 약 50~150mg에 해당합니다. 현대 권장 사항에 따르면 표준 유지 용량은 클로르프로마진 300~600mg에 해당해야 합니다.

지난 10년 동안 유지 요법의 위험-효과 비율을 더욱 유리한 방향으로 변경하기 위한 다양한 방법들이 시험되었습니다. 유지 용량을 크게 감소시키면 부작용 위험을 줄이고, 순응도를 높이며, 동시에 대부분의 매개변수에서 치료 효과를 유지할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. 이러한 연구 결과는 광범위한 관심을 불러일으켰고 치료 관행의 변화로 이어졌습니다. 표준 용량의 10% 용량으로 항정신병제를 장기간 사용했을 때, 악화 빈도는 증가했지만 환자의 사회적 적응 정도는 더 높았고 부작용 위험은 감소했습니다. 표준 용량의 20% 용량을 처방했을 때도 악화 빈도는 증가했지만, 그 정도는 덜했습니다. 더욱이, 이러한 악화는 외래 환자를 대상으로 경구 투여를 추가로 처방하여 치료할 수 있었습니다. 동시에, 음성 증상을 포함한 질병의 다른 증상들도 감소했습니다.

환자가 유지 치료를 받지 않고 재발 초기 증상이 나타났을 때만 집중적인 항정신병제 치료를 시작했을 때에도 유사한 결과가 나타났습니다. 그러나 이러한 방식은 환자와 정신과 의사 모두에게 더 큰 부담을 주었으며, 저용량 유지 치료만큼 설득력 있는 결과를 보이지 못했습니다. 표준 유지 치료와 저용량 유지 치료의 효과를 증상 발생 시에만 시행한 치료와 직접 비교한 한 연구에서는 저용량을 지속적으로 사용했을 때 악화만 치료했을 때보다 총 약물 용량(연구 기간 동안)이 더 낮았고 정신병적 증상의 재발 빈도도 더 낮았습니다. 그러나 두 가지 방법 모두 표준 용량 유지 치료에 비해 항정신병제가 환자에게 미치는 영향과 음성 증상의 심각도를 감소시켰습니다. 그러나 2년 연구 기간이 끝날 무렵에는 대체 치료군의 재발률이 표준 용량 유지 치료를 받은 환자보다 높았지만, 정신병적 증상의 심각도에는 유의미한 차이가 없었습니다.

제공된 데이터를 통해 다음과 같은 권장 사항을 수립할 수 있습니다.

1. 대부분의 환자에게는 항정신병제를 일정량 투여하는 장기 유지 요법이 가장 좋습니다.
2. 일반적인 항정신병제의 용량은 이전에 사용되었던 용량(클로르프로마진 600~1000mg)보다 현저히 낮아야 합니다. 현재 200~400mg 용량을 사용하는 것이 일반적이며, 많은 환자에게 150~300mg(클로르프로마진 환산량) 용량이 효과적입니다.
3. 데포 제제는 이러한 유형의 치료에 동의하는 환자의 순응도를 향상시킵니다. 저용량 유지 요법에 대한 가장 풍부한 경험은 데포 제제를 사용하여 얻어졌습니다. 환자를 정기적으로 관찰할 수 있는 경우, 플루페나진 데카노에이트 12.5mg을 2~3주마다, 할로페리돌 데카노에이트 25~50mg을 4주마다, 레스페리돈(콘스타) 25~75mg을 2주마다 투여합니다. 이러한 용량은 대부분의 환자에게 필요한 효과를 제공합니다. 정신병이 주기적으로 악화되는 경우, 추가적인 항정신병제를 수주 동안 경구로 처방할 수 있습니다.
4. 장기간 항정신병제 사용을 거부하는 환자와 단일 정신병 발작 후 장기간 완화된 환자의 경우, 치료는 악화 기간에만 실시합니다.
5. 지속적인 부작용은 복용량을 줄여야 한다는 것을 의미합니다.
6. 타디브 디스키네시아의 첫 증상이 나타나면 유지 요법을 중단하고(정신병이 악화되는 경우에만 항정신병제 투여를 재개함), 항정신병제 용량을 상당히 감량하거나 클로자핀으로 대체해야 합니다.

이러한 권장 사항은 신세대 항정신병제를 이용한 유지 요법 연구 결과가 나온 후 수정될 수 있습니다. 전형적인 항정신병제에 내성을 가진 만성 환자에서 클로자핀이 악화 예방에 더 효과적이라는 정보는 이미 존재합니다. 추체외로 부작용의 상대적 위험은 환자가 의사의 권고를 더 잘 따를 것으로 예상할 수 있게 하며, 이는 치료 효과를 증가시킬 것입니다. 그러나 신세대 항정신병제의 경우, 용량 감량이 위험-효과 비를 최적화하는 데 도움이 되는지 여부는 아직 불분명합니다. 한편, 비정형 항정신병제를 이용한 유지 요법과 저용량의 전형적인 항정신병제를 사용한 유지 요법의 결과를 비교하는 것이 중요합니다. 리스페리돈 4mg/일 투여량은 할로페리돌 15-20mg/일 투여량보다 확실한 이점이 있습니다. 그러나 할로페리돌을 하루 4~6mg 복용하거나 플루페나진 데카노에이트를 3주마다 12.5mg 복용하는 경우와 비교했을 때 이러한 이점이 유지되는지는 불분명합니다. 약물 선택에는 비용-효과 비율도 고려됩니다.

정신분열증의 치료 저항성

치료 저항성 조현병은 항정신병 약물의 적정 용량 및 지속 기간에 대한 2회 이상의 연구에서도 양성 증상이 지속되고 순응도가 입증된 경우를 말하며, 이는 다양한 양상을 보이는 심각한 임상 문제입니다. 부분적이거나 불충분한 치료 반응은 조현병 약물 치료에서 가장 어려운 문제 중 하나입니다. 과거에는 약물 용량을 조절하거나 리튬, 항경련제, 벤조디아제핀과 같은 추가 약물을 처방함으로써 치료 저항성을 극복했습니다. 클로자핀의 등장으로 차세대 항정신병제가 이러한 환자 치료에 더욱 널리 사용되고 있습니다. 이는 비정형 항정신병제가 기존 약물보다 더 효과적이거나 부작용이 훨씬 적기 때문입니다.

치료 저항은 적절한 약물 치료에도 불구하고 정신병적 증상(현실에 대한 왜곡된 인식 및 무질서한 행동)과 관련 장애가 지속되는 것으로 이해됩니다.[ 65 ]

전형적인 항정신병제

전형적인 항정신병제는 오랫동안 조현병 치료에 선호되는 약물이었습니다. 두 약물은 효능 면에서 동등한 것으로 여겨집니다. 100건이 넘는 비교 연구 중 단 하나만 효능 차이가 발견되었습니다. 대조 연구에서 전형적인 항정신병제 중 하나에 내성을 가진 환자 중 5% 미만이 다른 전통적인 약물로 대체하여 치료 효과를 보였습니다. 약물 선택은 주로 부작용 위험을 줄이고 용량을 조절할 수 있다는 점에 따라 결정되었습니다. 할로페리돌과 플루페나진과 같은 고효능 약물은 추체외로 부작용을 유발할 가능성이 더 높지만, 클로르프로마진과 티오리다진과 같은 저효능 약물보다 졸음과 기립성 저혈압을 유발할 가능성은 낮습니다. 할로페리돌과 플루페나진은 비경구 투여를 위한 데포 제제로 사용 가능한 유일한 항정신병제입니다. 이 약물들은 순응도를 높이고 때로는 더 뚜렷한 효과를 나타냅니다. [ 66 ]

특정 환자에게 적합한 항정신병제를 선택하는 것은 이전에 처방받은 약물의 효과와 내약성에 따라 달라집니다. 3주 치료 후에도 임상적 호전이 없다면, 혈중 약물 농도를 측정하여 환자가 처방된 치료 계획을 잘 따르고 있는지 확인해야 합니다. 환자가 성실하게 약물을 복용하고 있고 4~8주 후에도 눈에 띄는 호전이 없다면 약물 변경을 고려해야 합니다.

비정형 항정신병제

전형적 항정신병제가 효과가 없을 때, 비정형적 항정신병제가 선택 약물이 됩니다. 이 중 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀 네 가지 약물이 가장 많이 사용됩니다. [ 67 ]

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클로자핀

클로자핀은 일반적인 항정신병제가 약물의 효능이 낮거나 심각한 부작용으로 인해 원하는 효과를 얻지 못할 때 사용하는 것이 좋습니다. 클로자핀은 엄격한 기준에 따라 확립된 조현병 치료 저항성 극복 효과가 입증된 유일한 약물입니다.

클로자핀의 임상적 효능이 상당함에도 불구하고, 클로자핀을 사용한다고 해서 모든 환자의 사회적 적응이 향상되거나 환자 치료비가 절감되는 것은 아니며, 특히 치료 첫해에는 더욱 그렇습니다. 이는 클로자핀이 주로 치료가 어렵고 정신병원에서 장기간 입원하는 환자에게 처방된다는 사실로 부분적으로 설명될 수 있습니다. 또한, 클로자핀 치료에 익숙한 정신과 의사의 수가 제한적이기 때문입니다. 다른 연구들은 클로자핀 장기 치료가 비용 효율적임을 보여줍니다.

클로자핀을 사용하는 최적의 전략은 용량을 점진적으로 증량하는 것입니다. 200~600mg/일 용량에서 효과를 기대할 수 있습니다. 약물에 대한 내약성이 양호한 경우에만 600mg/일 이상으로 증량할 수 있습니다. 간질 발작의 전조 증상으로 작용할 수 있는 근간대성 경련이 나타나는 경우 클로자핀 용량을 증량하지 않는 것이 좋습니다. 클로자핀에 반응하는 환자의 경우, 일반적으로 최적 용량에 도달한 후 8주 이내에 증상이 호전됩니다.

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리스페리돈

리스페리돈은 조현병의 양성 증상을 효과적으로 억제합니다. 또한, 최대 6mg/일 용량으로 처방될 경우 추체외로계 질환 발생 위험은 위약과 다르지 않습니다. 그러나 10mg/일 이상 용량으로 처방될 경우 추체외로계 질환이 발생하며, 이러한 부작용은 용량 의존적입니다. 따라서 리스페리돈의 저용량과 고용량은 서로 다른 임상적 효과를 나타낼 수 있습니다. 고용량의 리스페리돈(8mg/일 이상)이 더 효과적이라는 증거는 없으므로, 대부분의 환자에게는 2~6mg/일 용량이 최적의 용량으로 간주됩니다.

리스페리돈이 할로페리돌보다 효과적이라는 증거가 있지만, 명확한 기준에 따라 정의된 치료 저항성 조현병에서 리스페리돈이 기존 항정신병약보다 우월한지는 여전히 의문입니다. 리스페리돈이 이전에 치료 저항성이었던 환자를 호전시켰다는 증례 보고가 있지만, 이러한 연구는 공개 또는 후향적 연구였으며 대조군이 없었습니다.

한 연구에서는 리스페리돈이 만성 통증 치료에 클로자핀만큼 효과적이라는 것을 발견했습니다. 그러나 이 연구는 치료 저항성을 기준으로 환자를 분류하지 않았으며, 두 약물의 효과를 제대로 비교하기에는 연구 규모가 충분하지 않았습니다.

리스페리돈이 클로자핀 저항성 환자에게는 효과가 없다는 것은 잘 알려진 사실입니다. 그러나 치료 저항성 환자의 삶의 질을 개선하고 입원 기간을 단축시키는 효과가 있다는 보고가 있습니다. 리스페리돈은 클로자핀보다 훨씬 안전하고 일반적인 항정신병약보다 내약성이 우수하기 때문에, 치료 저항성 환자에게 클로자핀으로 전환하기 전에 리스페리돈을 사용하는 것이 권장됩니다.

올란자핀

올란자핀은 약리 작용이 클로자핀과 유사하며 항정신병제로 치료 가능한 조현병에 효과적입니다. 올란자핀은 일반적인 항정신병제보다 추체외로 장애를 덜 유발하며, 위약과 동일한 빈도로 정좌불능증이 발생합니다. 공개 임상시험에서 올란자핀은 항정신병 치료에 유의미하게 저항하는 일부 환자에게 효과적이었습니다. 그러나 이중맹검 연구에서는 이 결과를 확인할 수 없었으며, 불안과 우울증의 감소만 관찰되었습니다. 가장 효과적인 용량(15-25mg/일)에서 올란자핀은 클로르프로마진보다 내약성이 유의미하게 우수합니다. 올란자핀은 일반적인 항정신병제에 저항하는 환자에게 처방될 수 있지만, 리스페리돈에 저항하는 환자의 상태를 유의미하게 개선할 가능성은 낮습니다.

퀘티아핀

도파민 수용체보다 세로토닌(5-HT1A)에 대한 친화도가 더 높습니다. 비교적 활성이 낮은 항정신병제입니다. 클로자핀처럼 하루 300~450mg 복용 시 가장 큰 효과를 보입니다. 이 약물은 일반적인 항정신병제보다 안전하며, 추체외로 장애(정좌불능 포함) 발생 가능성은 위약과 유사합니다.

치료에 반응하지 않는 환자를 치료할 때는 다음 사항을 염두에 두어야 합니다.

1. 치료에 대한 저항성은 지속적인 정신병적 장애나 치료하기 어려운 다른 정신병리학적 증상이 존재하는 경우에 결정됩니다.
2. 치료 저항성은 다양한 상태를 의미하며, 치료에 완전히 저항하는(난치성) 환자는 이 상태에서 가장 심각한 부분을 차지합니다.
3. 클로자핀은 치료에 반응하지 않는 환자에게 가장 효과적인 항정신병제 약물이다.
4. 신세대 항정신병 약물은 클로자핀과 전형적인 항정신병 약물보다 안전하지만, 치료에 저항하는 환자에서의 효과는 확실히 밝혀지지 않았습니다.

대체 방법을 이용한 정신분열증 치료

조현병에 대한 전통적인 치료가 효과가 없을 경우, 대체 요법으로 치료해야 합니다. 이러한 대체 요법에는 보조 약물, 레세르핀, 전기경련요법(ECT) 등이 있습니다. 이러한 방법의 효과는 입증되지 않았으므로 특정 상황에서만 사용할 수 있습니다.

리튬 제제

리튬을 추가하면 일부 조현병 환자의 치료 저항성을 극복할 수 있습니다. 리튬의 효과를 평가하기 위해서는 4주간의 시험 치료만으로도 충분합니다. 리튬은 정서 장애 환자에게 더 효과적이지만, 다른 유형의 환자에게도 긍정적인 결과를 나타냅니다. 일부 자료에 따르면, 리튬은 저항성 환자의 적대감을 감소시키며, 특히 불안 증상에 효과적일 수 있습니다. [ 82 ]

치료 저항성 조현병 환자를 대상으로 리튬(보조제)을 사용한 연구에서 긍정적인 결과가 나타났지만, 이는 소규모 환자군을 대상으로 수행된 결과입니다. 따라서 리튬의 효능은 입증되었다고 할 수 없습니다. 섬망 및 뇌병증의 위험이 있으므로 일반적인 항정신병제 또는 클로자핀과 리튬을 병용 투여할 때는 주의해야 합니다.

항경련제

카르바마제핀과 발프로산은 정신병적 증상을 동반한 양극성 정동 장애에 효과적입니다. 그러나 조현병의 보조제로 자주 사용됩니다. 여러 대조군 연구에서 조현병 환자에서 카르바마제핀의 보조제로서의 확실한 효과가 입증되었지만, 이 연구들은 소수의 환자를 대상으로 했습니다. 긍정적인 변화는 일반적으로 중간 정도였으며, 행동 및 사회적 적응과 같은 영역에 더 중점을 두었습니다. 카르바마제핀은 조현병의 재발을 예방할 수 없기 때문에 항정신병제의 대체 약물로 사용할 수 없습니다.

카르바마제핀은 방향 감각 상실, 운동 실조, 무과립구증을 유발할 수 있으므로 주의해서 사용해야 합니다. 또한, 카르바마제핀은 혈중 할로페리돌 농도를 약 50%까지 감소시킬 수 있습니다. 발프로산은 독성 간염 위험이 있으므로 처방 시에도 주의해야 합니다.

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벤조디아제핀

치료 저항성 조현병에서 벤조디아제핀을 보조제로 사용하는 것에 대한 여러 보고가 있습니다. 결과는 엇갈립니다. 일부 이중맹검 연구에서는 벤조디아제핀의 긍정적인 효과를 보인 반면, 다른 연구에서는 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 조현병 환자에게는 과민성과 불안이 흔하기 때문에 벤조디아제핀이 자주 처방되는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 그러나 이러한 약물을 처방할 때는 지속적인 졸음, 피로, 운동실조, 약물 의존성, 행동 탈억제 등이 나타날 수 있으므로 주의해야 합니다. 또한, 벤조디아제핀은 클로자핀의 독성 효과를 강화할 수 있습니다. 조현병에서 항불안제는 주로 항정신병제 복용을 거부하는 환자의 불안을 완화하거나 전구증상(재발 초기 증상)을 치료하는 데 사용됩니다.

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항우울제

많은 조현병 환자들이 급성기 동안 우울증을 경험하고 만성기에는 종종 의기소침해집니다. 항정신병제는 우울증 증상을 악화시킬 수 있습니다. 과거에는 항우울제가 정신병을 유발할 수 있다는 우려 때문에 조현병 환자에게 거의 사용되지 않았습니다. 하지만 이는 거의 일어나지 않을 것으로 예상됩니다. 일반적으로 항우울제는 대부분의 조현병 환자에게 중간 정도의 효과만 있으며, 의기소침을 되돌리지 못합니다. 그러나 지속적인 우울증이나 정신병적 장애와 별개로 발생하는 우울증 삽화가 있는 환자에게는 최소 유효 용량의 항우울제를 투여해야 합니다. 클로자핀은 우울한 기분에 긍정적인 영향을 미치고 자살 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

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정신분열증에 대한 다른 치료법

최근 몇 년간 여러 연구에서 치료 저항성 조현병에서 베타 차단제와 레세르핀의 유익한 효과가 입증되었지만, 현행 진단 기준을 적용한 이들 약물에 대한 대조 임상시험은 없었습니다. 따라서 두 약물 모두 장기 치료가 효과적이라는 증거는 거의 없습니다.

치료 저항성 조현병 환자를 대상으로 한 ECT에 대한 대조 임상시험도 없습니다. 클로자핀 도입 전, 여러 ECT 연구에서 약물 저항성 환자에게 효과가 있을 수 있음을 보여주었지만, 질병 이력이 짧은 환자에서 효과가 더 컸습니다. 두 건의 공개 연구에서는 ECT가 클로자핀 저항성 환자에게 어느 정도 효과가 있을 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 ECT의 효과 지속성이나 장기적인 효능은 보고되지 않았습니다.

항정신병 약물 치료의 효과를 높이기 위해서는 다음과 같은 원칙을 따라야 합니다.

1. 치료 목표, 즉 치료가 교정할 증상에 대한 정확한 정의. 항정신병제는 환각, 망상, 사고 장애, 부적절한 행동 등 조현병의 긍정적 증상을 치료하는 데 더욱 효과적입니다. 차세대 약물은 사회적 고립, 금단, 정서 둔화와 같은 부정적 증상에도 효과를 나타낼 수 있으며, 특히 이러한 증상이 기존 항정신병제에 의한 경우 더욱 그렇습니다. 클로자핀은 적대적이고 공격적인 정신병 환자 치료에 특히 효과적입니다. 치료 목표를 선택하면 약물의 효과를 더욱 정확하게 평가할 수 있습니다.
2. 항정신병제의 효과는 충분히 오랜 기간 동안 최적의 용량으로 처방된 후에야 평가할 수 있습니다. 특히 치료 요법에 보조 약물을 포함하기 전에 이 규칙을 준수하는 것이 중요합니다. 그렇지 않으면 최적의 치료법을 선택하는 데 큰 어려움이 발생할 수 있습니다. 일반적인 항정신병제는 종종 너무 높은 용량으로 처방되는데, 이는 부작용과 낮은 환자 순응도로 인해 (급성 정신병에서도) 치료 효과에 부정적인 영향을 미칩니다.
3. 치료에 대한 명백한 저항의 원인은 약물 내성 저하, 치료 계획 미준수(비순응)일 수 있다는 점을 명심해야 합니다. 사회적 지지 부족이나 심리사회적 지원 부족은 치료에 대한 저항으로 보일 수 있습니다. 따라서 특정 약물의 효과를 판단하기 전에 이러한 요인들을 배제해야 합니다. 대부분의 항정신병약물의 치료 용량 범위는 정확히 정해져 있지 않지만, 혈중 약물 농도 측정은 환자가 약물을 정기적으로 복용하고 있는지 확인하는 데 도움이 되므로 유용할 수 있습니다.
4. 여러 약물을 병용하기 전에 특정 약물 단독 요법의 효과를 정확하게 평가해야 합니다. 의사는 종종 (때로는 외부의 압력에 의해) 환자의 모든 정신병리적 증상을 빠르게 제거할 수 있는 치료법을 선택하려고 노력합니다. 하지만 항정신병 치료의 효과를 향상시키는 효과는 어떤 보조 요법에서도 입증되지 않았다는 점을 기억해야 합니다. 적대감, 과민성, 불면증, 고립감은 정신병의 결과일 수 있으며, 성공적인 항정신병 약물 치료가 뒷받침되어야만 회복될 수 있습니다.
5. 이 약물은 추체외로 부작용의 위험을 고려하여 선택됩니다. 차세대 항정신병제는 대부분의 환자에게 추체외로 합병증을 유발하지 않는 용량으로 효과적입니다. 이를 통해 치료 효과 저하의 원인이 되는 지속적인 부작용을 피할 수 있습니다.
6. 긍정적인 치료 태도를 유지하는 것이 중요합니다. 항정신병 약물의 선택 폭은 매년 넓어지고 있습니다. 아무리 심각한 정신 질환이라도 효과적인 치료를 찾을 수 있다는 환자의 믿음을 유지하는 것이 중요합니다.
7. 사회심리적 요인에 최대한 주의를 기울여 환자를 스트레스로부터 보호하고, 환자와 가족이 질병의 특성을 충분히 이해하도록 돕는 것이 필요합니다. 이렇게 하면 치료의 효과가 크게 높아집니다.

비정형 항정신병약물은 기존 약물과 작용 기전이 다르므로, 의사는 치료에 저항하는 환자를 도울 때 각 약물군의 특정 작용 기전을 최대한 활용해야 합니다. 클로자핀은 현재 치료 저항성을 극복할 수 있는 유일한 약물입니다. 치료에 저항하는 조현병 치료에 있어 다른 차세대 약물의 효과는 엄격한 환자 선정 기준을 적용한 잘 설계된 이중 맹검 연구를 통해 결정되어야 합니다.

정신분열증의 부정적 증상 제거

대부분의 치료 저항 사례는 양성 증상의 지속에 초점을 맞추지만, 지속적인 음성 증상과 관련된 문제의 중요성에 대한 인식이 높아지고 있습니다. 클로자핀과 기타 차세대 항정신병약물(리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀)은 이중맹검 연구에서 기존 항정신병약물보다 음성 증상 감소에 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 약물들이 조현병의 주요 음성 증상에 직접적으로 작용하는지, 아니면 다른 증상의 완화에 의한 것인지는 아직 불분명합니다.

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합병증 상태의 치료

우울증

전형적인 항정신병 약물로 치료받는 많은 조현병 환자들은 악화 후에도 지속적인 우울증 증상을 보입니다. 이러한 경우, 환자에게서 추체외로계 부작용을 확인하고, 음성 증상의 심각도와 치료 효과를 평가해야 합니다. 이러한 우울한 기분의 원인이 배제되면 "정신병 후 우울증"으로 진단되고 항우울제가 처방됩니다. 이러한 경우 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)가 선택되는데, 삼환계 항우울제와 달리 콜린용해 작용이 없어 환자의 회복과 치료를 복잡하게 만들 수 있기 때문입니다. 또한, SSRI 과다 복용 시 치명적인 결과 발생 위험은 기존 항우울제보다 낮습니다.

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탐닉

장기 조현병이나 조현병 유사 정신병을 앓는 많은 환자들이 약물 중독을 경험합니다. 이러한 환자들은 신속하게 진단받고 치료받아야 합니다. 12단계 프로그램은 많은 환자에게 효과적입니다. 환자의 관해 유지를 위해 항정신병 약물과 병용하는 것이 중요합니다. 약물 남용은 지연성 운동 이상증 발생 위험을 증가시키므로, 이러한 환자들에게는 가능한 한 비정형 항정신병제를 처방해야 합니다.

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심인성 다음증

만성 정신병 환자는 종종 심인성 다음증을 겪습니다. 이 질환은 뇌의 갈증 억제 기전 기능 장애로 인해 이차적으로 발생하는 것으로 보이며, 행동 치료에 반응하지 않는 경우가 많습니다. 심인성 다음증은 신장 및 심장 기능 장애로 이어질 수 있어 잠재적으로 위험한 합병증입니다. 이 경우, 리스페리돈이나 세르틴돌과 같이 항콜린 작용이 미미한 항정신병제가 선택됩니다. 이 약물이 효과가 없는 경우, 만성 심인성 다음증에 클로자핀이 처방될 수 있으며, 클로자핀은 정신병적 증상을 감소시키는 동시에 수분 섭취를 증가시키는 데 효과적일 수 있습니다.

환자가 의사의 지시를 따르지 않는 경우(환자 비준수)

조현병 및 조현병 유사 정신병을 장기간 앓는 환자는 의사의 지시를 따르기 어려울 수 있습니다. 많은 환자가 자신의 상태를 제대로 평가하지 못하기 때문에 시간이 지남에 따라 의사의 지시를 따르지 않는 경우가 많습니다. 지시를 따르지 않는 이유는 부작용이나 환자에게 뚜렷한 치료 효과가 나타나지 않기 때문일 수 있습니다. 환자가 치료 계획을 중단한 것으로 의심되는 경우, 추체외로계 질환 및 정좌불능증의 경미한 증상조차 확인하기 위해 철저한 검사를 실시해야 합니다. 검사에서 거의 알아차리지 못하는 이러한 증상은 종종 환자의 치료에 대한 순응도를 크게 높일 수 있습니다. 추체외로계 질환 발생을 예방하기 위해 항정신병제 용량을 신중하게 조절해야 할 수 있으며, 이를 통해 항정신병 효과는 유지하면서 부작용은 최소화할 수 있습니다. 신세대 약물 중 클로자핀 외에 추체외로계 합병증 위험이 가장 낮은 것은 세르틴돌과 퀘티아핀의 특징입니다. 올란자핀과 리스페리돈은 추체외로계 질환을 유발할 수 있지만(전형적인 항정신병제보다는 그 정도가 낮음), 환자 상태를 정기적으로 모니터링해야 합니다. 특히 리스페리돈을 하루 8mg을 초과하여 복용할 경우 추체외로계 합병증 발생 가능성이 높아집니다.

부작용이 없음에도 불구하고 환자가 권장 사항을 따르지 않는 경우, 데포 약물(depot drug)을 처방하는 것이 권장됩니다. 현재 데포 약물에는 할로페리돌 데카노에이트와 플루페나진 데카노에이트, 두 가지가 사용됩니다. 할로페리돌 데카노에이트는 4주마다 25~100mg을 근육 내 주사합니다. 경우에 따라 고용량으로 치료를 시작할 수 있지만, 100mg을 초과하지 않는 용량이 내약성이 더 좋습니다. 플루페나진 데카노에이트는 3~4주마다 25~50mg을 근육 내 주사합니다. 데포 약물을 사용할 때는 환자의 추체외로계 질환 여부를 주의 깊게 검사하고 최소 유효 용량을 찾아야 합니다(Schooler, 1996).

지속적인 부작용

환자에게 지속적인 운동완서나 근경직이 발생하는 경우, 항정신병약 용량이 너무 높은 것일 수 있으므로 용량을 줄여야 합니다. 용량을 줄인 후에도 증상이 지속되면, 현재 복용 중인 약물을 다른 계열의 항정신병약으로 대체해야 합니다. 환자가 일반적인 항정신병약으로 치료받고 있다면, 비정형 항정신병약으로 전환하는 것이 좋습니다. 일반적인 항정신병약은 "저장소"에서 천천히 방출되기 때문에, 운동완서와 근경직은 일반적인 항정신병약 복용을 중단한 후 몇 달 안에 사라질 수 있습니다. 따라서 환자에게 새로운 약물로 전환한 후 몇 주가 지나야 증상 개선을 기대할 수 있다는 점을 설명하는 것이 중요합니다.

마찬가지로, 정좌불능이 지속되면 복용 중인 항정신병약의 용량을 줄이도록 노력해야 하지만, 먼저 최소 유효 용량을 초과하는지 확인해야 합니다. 정좌불능이 지속되면 프로프라놀롤이나 다른 베타 차단제를 추가하는 것이 도움이 될 수 있습니다. 경우에 따라 다른 계열의 항정신병약으로 전환하는 것이 효과적일 수 있습니다. 예를 들어, 한 비정형 항정신병약에서 다른 비정형 항정신병약으로 전환하는 것이 좋습니다. 이러한 방법으로 정좌불능이 교정되지 않으면 클로자핀을 처방하는 것이 좋습니다.

항정신병제를 복용하는 환자는 종종 성 기능 장애, 예를 들어 윤활 부족이나 발기부전을 경험합니다. 여성은 무월경이나 월경곤란증을 경험할 수 있으며, 남성뿐만 아니라 여성도 유루증, 유선통, 부종을 경험할 수 있습니다. 발기 부전, 윤활 장애, 성교통은 콜린분해 작용이 강한 약물 복용으로 인해 발생할 수 있습니다. 이러한 합병증은 용량을 줄이거나 콜린분해 작용이 약한 약물을 처방함으로써 치료할 수 있습니다. 아드레날린 수용체 차단 작용이 강한 약물은 성 기능 장애를 유발할 수도 있습니다. 따라서 티오리다진 치료와 관련하여 사정 장애가 보고되었으며, 다른 항정신병제에서도 사정 장애가 발생할 수 있습니다. 이러한 경우에는 약물 용량을 줄이는 것이 필요하며, 이러한 방법이 효과가 없으면 약물을 변경해야 합니다. 유선의 부종과 압통, 월경 불순은 프로락틴 수치 증가와 관련이 있을 수 있는데, 이는 도파민 수용체를 효과적으로 차단하는 항정신병제를 복용함으로써 발생합니다. 이러한 합병증은 일반적인 항정신병제, 특히 고효능 약물과 리스페리돈 사용 시 모두에서 관찰됩니다. 이 경우 약물 용량을 줄이는 것이 도움이 될 수 있지만, 다른 계열의 약물로 전환해야 하는 경우가 많습니다.