자가 면역 용혈성 빈혈

자가면역성 용혈성 빈혈은 37°C의 온도(온항체 용혈성 빈혈) 또는 37°C 미만의 온도(냉응집소 용혈성 빈혈)에서 적혈구와 상호작용하는 항체에 의해 발생합니다.

용혈은 대개 혈관 밖에서 발생합니다. 직접 항글로불린 검사(쿰스 검사)를 통해 진단을 내리고 용혈의 원인을 파악할 수 있습니다. 치료는 용혈의 원인에 따라 달라지며, 글루코코르티코이드, 정맥 면역글로불린 투여, 면역억제제, 비장절제술, 수혈 회피 및/또는 약물 중단이 포함됩니다.

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자가면역성 용혈성 빈혈의 원인

온 항체 용혈성 빈혈은 자가면역성 용혈성 빈혈(AIHA)의 가장 흔한 형태로, 이 유형의 빈혈을 가진 여성에게 더 자주 발생합니다. 자가항체는 일반적으로 37°C에서 반응합니다. 자가항체는 자연적으로 발생하거나 다른 질환(SLE, 림프종, 만성 림프구성 백혈병)과 함께 발생할 수 있습니다. 특정 약물(예: 메틸도파, 레보도파)은 Rh 항원에 대한 자가항체 생성을 자극합니다(메틸도파 AIHA). 일부 약물은 일시적인 합텐 기전의 일부로 항생제-적혈구막 복합체에 대한 자가항체 생성을 자극합니다. 합텐은 안정적(예: 고용량 페니실린, 세팔로스포린)이거나 불안정적(예: 퀴니딘, 설폰아미드)일 수 있습니다. 온 항체 용혈성 빈혈에서는 용혈이 주로 비장에서 발생하며, 이 과정은 종종 심각하고 치명적일 수 있습니다. 이 유형의 용혈에서 나타나는 대부분의 자가항체는 IgG이고, 상당수가 파나글루티닌이며 특이성이 제한적입니다.

따뜻한 항체 용혈성 빈혈을 일으킬 수 있는 약물

자가항체	안정적인	불안정하거나 알려지지 않은 메커니즘
세팔로스포린 디클로페낙 이부프로펜 인터페론 레보도파 메페남산 메틸도파 프로카인아마이드 테니포사이드 티오리다진 톨메틴	세팔로스포린 페니실린 테트라사이클린 톨부타미드	암포테리신 B 안타졸린 세팔로스포린 클로르프로파미드 디클로페낙 디에틸스틸베스트롤 독세핀 히드로클로로티아지드 이소니아지드 베타-아미노살리실산 프로베네시드 키니딘 퀴닌 리팜피신 설폰아미드 티오펜탈 톨메틴

한랭응집소병(한랭항체병)은 37°C 이하의 온도에서 반응하는 자가항체에 의해 발생합니다. 감염(특히 마이코플라스마 폐렴이나 전염성 단핵구증) 및 림프증식성 질환에서 때때로 나타나며, 전체 사례의 약 1/3은 특발성입니다. 한랭응집소병은 노인 환자의 용혈성 빈혈의 주요 형태입니다. 감염은 일반적으로 급성 질환을 유발하는 반면, 특발성 질환은 만성화되는 경향이 있습니다. 용혈은 주로 간의 혈관외 단핵구 식세포계에서 발생합니다. 빈혈은 대개 중등도(헤모글로빈 > 75 g/L)입니다. 이 형태의 빈혈에서 항체는 IgM입니다. 이러한 항체가 적혈구와 반응하는 온도가 높을수록(정상 체온에 가까울수록) 용혈 정도가 더 심합니다.

발작성 한랭혈색소뇨증(PCH, 도나트-란트슈타이너 증후군)은 드문 유형의 한랭응집소 질환입니다. 용혈은 냉각에 의해 유발되며, 이는 국소적일 수도 있습니다(예: 찬물을 마시거나 찬물로 손을 씻을 때). 자가용혈소 IgG는 낮은 온도에서 적혈구에 결합하여 온난화 후 혈관 내 용혈을 유발합니다. 이는 비특이적 바이러스 감염 후 또는 건강한 사람에게서 가장 흔하게 발생하며, 선천성 또는 후천성 매독 환자에서 발견됩니다. 빈혈의 중증도와 발생 속도는 다양하며, 급성 경과를 보일 수 있습니다.

자가면역성 용혈성 빈혈의 증상

온항체 용혈성 빈혈의 증상은 빈혈이 원인입니다. 심한 경우 체온 상승, 흉통, 실신, 심부전 징후가 나타납니다. 중등도의 비장비대가 전형적입니다.

한랭응집소병은 급성 또는 만성 형태로 발생합니다. 다른 동결병성 증상(예: 말단청색증, 레이노 현상, 한랭 관련 폐쇄성 질환)이 나타날 수 있습니다. PNH의 증상으로는 심한 허리 및 다리 통증, 두통, 메스꺼움, 설사, 짙은 갈색 소변 등이 있으며, 비장비대가 발생할 수 있습니다.

자가면역성 용혈성 빈혈의 진단

용혈성 빈혈 환자, 특히 증상이 심하고 다른 특징적인 소견이 있는 경우 AIHA가 의심됩니다. 빈혈이 갑작스럽고 심하거나 PNH(발작성 빈혈)로 인한 것이 아니라면, 일반적인 검사실 검사를 통해 혈관외 용혈(예: 혈철소뇨증 소실, 정상 합토글로빈 수치)이 확인되는 경우가 많습니다. 구상적혈구증과 높은 MCHC 수치가 전형적인 특징입니다.

AIHA는 직접 항글로불린(Coombs) 검사를 통해 자가항체를 검출하여 진단합니다. 환자의 세척된 적혈구에 항글로불린 혈청을 첨가합니다. 응집이 나타나면 적혈구 표면에 결합된 면역글로불린(일반적으로 IgG) 또는 보체 성분 C3가 존재함을 나타냅니다. AIHA 검사의 민감도는 약 98%입니다. 항체가가 매우 낮거나 항체가 IgA 및 IgM인 경우 위음성 검사가 가능합니다. 일반적으로 직접 항글로불린 검사의 강도는 적혈구 막에 결합된 IgG 또는 보체 성분 C3 분자의 수와 대략적으로 상관 관계가 있습니다. 간접 항글로불린(Coombs) 검사는 환자의 혈장과 정상 적혈구를 혼합하여 혈장 내 항체의 존재를 검출합니다. 간접 항글로불린 검사에서 양성 반응을 보이고 직접 항글로불린 검사에서 음성 반응을 보이는 것은 일반적으로 자가면역 용혈보다는 임신, 이전 수혈, 또는 렉틴 교차 반응으로 인한 동종항체의 존재를 나타냅니다. 정상 헌혈자 10,000명 중 1명꼴로 이러한 항체에 양성 반응을 보이기 때문에, 온혈 항체의 검출만으로는 용혈의 존재를 판단할 수 없다는 점에 유의해야 합니다.

쿰스 검사를 이용하여 자가면역성 용혈성 빈혈을 진단할 때는 온항체 용혈성 빈혈과 한랭응집소병을 감별하고, 온항체 용혈성 빈혈의 기전을 규명해야 합니다. 이러한 진단은 종종 직접 항글로불린 반응을 이용하여 내릴 수 있습니다. 세 가지 옵션이 있습니다.

1. 항-IgG에 양성, 항-C3에 음성 반응을 보입니다. 이러한 양상은 특발성 자가면역성 용혈성 빈혈뿐 아니라 약물 유발성 또는 메틸도파 유발성 자가면역성 용혈성 빈혈, 특히 온항체 용혈성 빈혈에서 전형적으로 나타납니다.
2. 항-IgG 및 항-C3 항체에 양성 반응을 보입니다. 이러한 양상은 SLE 또는 따뜻한 항체를 동반한 특발성 자가면역 용혈성 빈혈에서 전형적으로 나타나며, 약물 관련 사례에서는 드물게 나타납니다.
3. 항-C3 항체에는 양성, 항-IgG 항체에는 음성 반응을 보입니다. 이는 온혈 항체를 동반한 특발성 자가면역 용혈성 빈혈, 저친화도 IgG 항체, 개별 약물 관련 사례, 한랭응집소증, 발작성 한랭혈색소뇨증에서 나타납니다.

자가면역 용혈성 빈혈에 사용되는 다른 진단 검사들은 대개 확실한 결과를 내지 못합니다. 한랭응집소병에서는 혈액 도말표본에서 적혈구가 응집되고, 자동 분석기에서 종종 MCV 상승과 가성 저혈당을 검출합니다. 손을 따뜻하게 하고 결과를 다시 계산하면 수치가 정상으로 돌아갑니다. 온항체 용혈성 빈혈과 한랭응집소병의 감별 진단은 직접 항글로불린 검사에서 양성 반응을 보이는 온도를 측정하여 내릴 수 있습니다. 37°C 이상의 온도에서 양성 반응을 보이면 온항체 용혈성 빈혈을, 낮은 온도에서 양성 반응을 보이면 한랭응집소병을 나타냅니다.

UCH가 의심되는 경우, UCH 특이 검사인 도나트-란트슈타이너 검사를 시행해야 합니다. 매독에 대한 실험실 검사가 권장됩니다.

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자가면역성 용혈성 빈혈 치료

따뜻한 항체를 동반한 약물 유발 용혈성 빈혈의 경우, 약물 중단 시 용혈 강도가 감소합니다. 메틸도파형 자가면역성 용혈성 빈혈의 경우, 용혈은 보통 3주 이내에 멈추지만, 쿰스 검사 양성 반응이 1년 이상 지속될 수 있습니다. 합텐 관련 자가면역성 용혈성 빈혈의 경우, 혈장에서 약물이 제거된 후 용혈이 멈춥니다. 글루코코르티코이드는 약물 유발 용혈에 중간 정도의 효과를 보이며, Ig 주입이 더 효과적입니다.

글루코코르티코이드(예: 프레드니솔론 1mg/kg을 하루 두 번 경구 투여)는 특발성 자가면역성 온 항체 용혈성 빈혈의 선택적 치료제입니다. 용혈이 심한 경우, 권장 초기 용량은 100~200mg입니다. 대부분의 환자는 치료에 좋은 반응을 보이며, 1/3의 환자에서는 12~20주 치료 후에도 이러한 반응이 유지됩니다. 적혈구 수가 안정화되면 글루코코르티코이드 용량을 서서히 줄여야 합니다. 글루코코르티코이드 중단 후 재발성 용혈이 발생하거나 이 치료가 초기에 실패한 환자는 비장절제술을 받아야 합니다. 비장절제술 후 환자의 1/3에서 절반에서 좋은 반응이 관찰됩니다. 전격성 용혈의 경우, 혈장교환술이 효과적입니다. 덜 심각하지만 조절되지 않는 용혈의 경우, 면역글로불린 주입으로 일시적인 용혈 조절이 가능합니다. 글루코코르티코이드 치료와 비장절제술 후 질병이 재발한 경우, 장기 면역억제제 치료(사이클로스포린 포함)가 효과적일 수 있습니다.

온혈 항체 용혈성 빈혈에서는 범응집 항체가 존재하여 공혈 혈액의 교차적합검사가 어렵습니다. 또한, 수혈은 종종 동종항체와 자가항체의 활성을 증가시켜 용혈을 촉진합니다. 따라서 가능한 한 수혈을 피해야 합니다. 필요한 경우, 용혈이 조절되는 환경에서 소량(1~2시간 내 100~200ml)으로 수혈해야 합니다.

한랭응집소병의 급성 사례에서는 빈혈이 자연적으로 호전되므로 보조적 치료만 시행합니다. 만성 사례에서는 기저 질환을 치료하면 빈혈이 조절되는 경우가 많습니다. 그러나 만성 특발성 변이형에서는 중등도 빈혈(헤모글로빈 90~100g/L)이 평생 지속될 수 있습니다. 따라서 냉각은 피해야 합니다. 비장절제술은 효과가 없으며, 면역억제제의 효과는 제한적입니다. 수혈에는 주의가 필요합니다. 수혈이 필요한 경우, 혈액을 항온조에서 가열해야 합니다. 동종 적혈구의 수명이 자가 적혈구보다 현저히 짧기 때문에 수혈의 효과는 낮습니다.

PCH의 경우, 치료는 추위에 노출되는 것을 엄격히 제한하는 것입니다. 비장절제술은 효과적이지 않습니다. 면역억제제는 효과가 있는 것으로 나타났지만, 진행성 매독이나 특발성 변이가 있는 경우에만 사용해야 합니다. 기존 매독을 치료하면 PCH를 완치할 수 있습니다.