원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항성 증후군

1차 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군은 쿠싱 증후군의 임상적 증상이 나타나지 않은 상태에서 코르티솔 분비의 정상적인 일주기 리듬, 혈중 ACTH 수치 상승, 소변에서 유리 코르티솔 배출 증가를 특징으로 하는 질환입니다.

원인 원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항성 증후군의 비율

"쿠싱 증후군이 없는 자발적 고코르티솔증"이라고 불리는 이 증후군은 1976년에 Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F.가 아버지와 아들을 대상으로 처음으로 기술했습니다.

52세 환자에서 원인 미상의 저칼륨혈증과 함께 동맥 고혈압을 검사한 결과, 혈청 코르티솔 수치가 증가했습니다. 혈중 코르티솔 농도 증가와 더불어 소변에서 KS 17의 배설 증가가 관찰되었습니다. 쿠싱 증후군의 임상적 징후는 없었습니다. 혈장 레닌 활성도는 정상이었고, 소변에서 알도스테론 배설은 감소했습니다. 20세 아들도 혈청 코르티솔 수치가 증가했고 분비 속도도 증가했습니다. 소변에서 KS 17의 배설이 증가했습니다. 혈압과 전해질은 정상 범위 내에 있었습니다. 쿠싱 증후군의 임상적 징후는 없었습니다. 초음파 검사 결과, 부신의 크기는 정상 범위에 있었습니다. 검사 대상 환자에서 이 증후군의 기원은 불분명했습니다.

1980년, 콘툴라 K. 등은 부신 질환 환자의 말초 수용체를 연구하면서, 임상적 쿠싱 증후군이 없는 상태에서 혈청 코르티솔 수치가 높은 환자의 경우 림프구의 글루코코르티코이드 수용체 수가 정상 친화도를 가지고 현저히 감소되어 있음을 보고했습니다.

1982년에서 1983년 사이에 Chrousos 등은 최초로 보고된 고코르티솔혈증 환자 두 명에 대한 상세 재검사 결과를 발표했습니다. 환자들이 고코르티솔혈증으로 진단된 지 6년 후, 쿠싱 증후군의 임상적 징후는 나타나지 않았습니다. 두 환자 모두 혈청 코르티솔, 디하이드로에피안드로스테론, 안드로스텐디온 수치, 그리고 일일 유리 코르티솔 배설량이 증가했으며, 아버지에게서는 더욱 유의미하게 증가했습니다.

17-하이드록시프로게스테론과 11-데옥시코르티솔은 아버지에서만 증가했습니다. ACTH 수치는 두 환자 모두 정상의 두 배였습니다. 덱사메타손 억제 검사는 아버지에서 3mg, 아들에서 1.2mg의 단회 투여 후 양성(기저 코르티솔 수치가 정상으로 감소)으로 나타났습니다. 저자들은 덱사메타손에 대한 뇌하수체 저항성 정도가 증후군의 중증도와 상관관계가 있다고 제안했습니다. 단핵백혈구와 섬유아세포에 대한 글루코코르티코이드 수용체 검사는 두 환자 모두 정상 수치를 보였지만 코르티솔 친화도가 감소했습니다. 따라서 저자들은 이 증후군을 "일차 코르티솔 저항성"이라는 용어로 특징지었습니다.

최근, 연구 과정에서 덱사메타손에 대한 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 부분적 저항성도 발견되면서 "글루코코르티코이드에 대한 가족의 일차 저항성"이라는 용어가 문헌에서 더 자주 사용되고 있습니다.

원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군은 드문 질환입니다. 1999년까지 약 50건의 증례가 문헌에 발표되었는데, 여기에는 다형성 임상 양상과 호르몬 질환으로만 나타나는 무증상 형태가 모두 포함되었습니다. 발표된 증례의 대부분은 상염색체 우성 유전을 특징으로 하는 가족성 질환입니다. 그러나 산발적으로 발생하는 증례도 보고되었습니다. 모든 발표된 증례를 대상으로, 환자와 가족 모두에서 코르티솔에 대한 글루코코르티코이드 수용체의 부분 저항성의 가능한 원인에 대한 연구가 진행되었지만, 모호한 결과를 보였습니다.

글루코코르티코이드 수용체의 일차 저항 증후군은 글루코코르티코이드 수용체의 양적 및/또는 질적 손상, 즉 수용체 수, 친화도, 열 불안정성 감소 및/또는 핵 내 GR과 DNA의 상호작용 장애에 의해 발생할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 글루코코르티코이드 수용체 유전자의 돌연변이로 인한 GR과 DNA의 결합 감소, 그리고 글루코코르티코이드 수용체 유전자의 결손도 원인으로 추정됩니다. 글루코코르티코이드 수용체 유전자의 점 돌연변이 및 미세 결손은 글루코코르티코이드 수용체 수 및 덱사메타손 친화도 감소와 함께 발생하며, 이는 글루코코르티코이드 일차 저항 증후군의 원인이었습니다. 글루코코르티코이드 저항 증후군이 있는 5가구 중 4가구의 친척에게서 글루코코르티코이드 수용체 유전자의 돌연변이가 발견되었으며, 뇌하수체와 시상하부 수용체의 코르티솔에 대한 민감도가 감소한 것으로 나타났습니다.

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병인

이 증후군의 임상 증상의 병인은 현재 다음과 같이 제시됩니다. 뇌하수체 수용체를 포함한 조직 수용체의 코르티솔에 대한 부분적인 저항은 피드백 장애를 유발하고, 이로 인해 저항을 극복하기 위해 코르티솔 분비가 보상적으로 증가합니다. ACTH 생성 증가는 미네랄로코르티코이드와 안드로겐 분비를 자극하여, DOXA와 코르티코스테론 생성 증가로 인해 알칼리증을 동반하거나 동반하지 않는 동맥 고혈압을 유발합니다. 이러한 부신 스테로이드 생성 증가는 혈장량이 증가할 때까지 지속될 수 있으며, 이로 인해 알도스테론과 레닌 분비가 억제되어 경우에 따라 동맥 고혈압이 발생하지 않을 수 있습니다.

8-안드로스텐디온, DHEA, DHEA 황산염 분비 증가는 안드로겐 과다 증상을 유발합니다. 여성의 경우, 여드름 다모증, 탈모, 무월경, 무월경, 무배란, 불임 등의 복합적인 증상으로 나타납니다. 남성의 경우, 안드로겐과 FSH 간의 피드백 장애로 인해 정자 생성 장애와 불임이 발생할 수 있습니다. 6세 남아에서 동성 성조숙증으로 나타나는 원발성 코르티솔 저항성 증후군이 보고되었습니다.

많은 환자들이 일차성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군의 임상적 징후 없이 호르몬적 증상만 보입니다. 이러한 환자들은 피험자의 친척을 진찰해야만 발견됩니다. 따라서 M. Karl 등은 다모증, 탈모, 월경통을 동반한 26세 여성을 보고했습니다. 이 여성은 동맥 고혈압과 저칼륨혈증 없이 기저 코르티솔 수치가 1110-1290 nmol/l였습니다. 쿠싱 증후군의 임상적 소견은 없었습니다. 일일 코르티솔 리듬은 정상이었고, ACTH, 8-안드로스텐디온, 테스토스테론 수치가 상승되어 있었습니다. 인슐린 저혈당에 대한 반응으로 정상적인 ACTH와 코르티솔 반응을 보였습니다. 덱사메타손 1mg을 투여하여 고코르티솔혈증을 580 nmol/l로 억제했습니다. 아버지와 두 형제의 경우, 일차성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군의 유일한 징후는 고코르티솔혈증이었습니다.

따라서 원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군 의 임상 양상은 코르티솔에 대한 글루코코르티코이드 수용체 저항성과 ACTH 반응의 정도에 따라 크게 결정되는데, 이는 미네랄코르티코이드와 안드로겐의 스테로이드 생성을 어느 정도 자극합니다. 또한, 호르몬에 대한 개인별 민감도도 중요한 역할을 하며, 이는 상당히 다를 수 있습니다.

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진단 원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항성 증후군의 비율

원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군은 임상 양상의 다형성이 높고 질환의 주요 임상 징후가 없기 때문에 진단이 매우 어렵습니다. 따라서 이 증후군의 진단은 대부분 우연에 의해 이루어졌는데, 이는 질병의 특성상 부신 호르몬이 발생 과정에 관여하는 것으로 추정되었기 때문입니다. 원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군은 저칼륨혈증과 동반된 동맥 고혈압 환자, 그리고 안드로겐혈증 징후를 보이는 여성 환자를 진찰하는 과정에서 가장 흔하게 의심됩니다.

진단은 혈중 코르티솔 및 스테로이드 생성에 의한 미네랄코르티코이드 대사산물(알도스테론 수치 정상 또는 감소) 또는 부신 안드로겐(디하이드로에피안드로스테론 또는 그 황산염, 안드로스텐디온과 테스토스테론 병용) 함량 증가를 통해 확진됩니다. 주요 증상은 피험자 가족에게 고코르티솔혈증이 나타나는 것입니다. 정상적인 일주기 리듬과 덱사메타손의 혈청 코르티솔 수치 억제 효과, 그리고 필요한 경우 인슐린 검사, CT 및 MRI 검사를 통해 쿠싱 증후군의 임상적 증상을 동반하지 않는 다른 질환 및 상태(60%의 경우 임상적 쿠싱 증후군을 동반하지 않는 이소성 ACTH 증후군, 부신 피질 종양, Ru 486 약물의 치료적 사용으로 인한 코르티솔에 대한 글루코코르티코이드 수용체 저항성)를 배제할 수 있습니다.

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치료 원발성 글루코코르티코이드 수용체 저항성 증후군의 비율

1차 글루코코르티코이드 수용체 저항 증후군의 치료에는 덱사메타손의 억제 용량을 매일 투여하는 것이 포함되며, 이 용량은 글루코코르티코이드 저항의 심각도에 따라 1~3mg 범위에 달합니다.

덱사메타손 치료는 ACTH, 혈청 및 일일 분비되는 유리 코르티솔 수치를 정상화하여 부신과 뇌하수체의 과형성을 예방하는 데 도움이 됩니다. 코르티솔과 ACTH 분비를 정상 수준으로 감소시키면 미네랄코르티코이드 대사산물과 안드로겐의 과다 생성이 억제되며, 이는 동맥 고혈압 및 고안드로겐증의 임상적 증상을 완화함으로써 나타납니다.