간 아밀로이드증

아밀로이드증은 일반적으로 조직에 아밀로이드(특정 당단백질)가 축적되고 그에 따라 정상적인 장기 기능이 손상되는 것을 특징으로 하는 전신성 일반 병리입니다. 간 아밀로이드증은 신장과 비장에 비해 훨씬 덜 흔하지만[ 1 ] 거의 항상 신체의 전신적 손상을 동반합니다. 기존의 영상 기술로는 아밀로이드의 존재를 구체적으로 입증할 수 없습니다. 임상적, 방사선학적으로 의심되는 경우에도 아밀로이드증 진단은 조직 생검을 통해 아밀로이드 침전물의 존재를 확인하는 데 달려 있습니다.[ 3 ] 치료는 복잡하고 포괄적이며 면역 억제 및 증상적 조치를 포함합니다. 심각한 경우 간 이식이 필요할 수 있습니다.

역학

치료의 성공은 질병의 적시 진단에 직접적으로 달려 있으며, 질병은 여러 장기와 간에 단백질-다당류 복합체(아밀로이드)를 형성합니다. 실제 임상에서 볼 수 있듯이 아밀로이드증은 진단 및 확진은 가능하지만, 추정하거나 의심하기는 어렵습니다. 실제로 진단되지 않은 사례의 80% 이상에서 이 질환은 간 병리로 인해 임상적으로 가려져 있습니다. 가장 효과적인 진단 방법은 생검입니다.

간 아밀로이드증은 신장 아밀로이드증에 비해 드문 질환입니다. 모든 간 병변은 다른 장기의 병변을 동반합니다. 대부분의 경우, 병리는 간 삼중 구조의 구조적 부분에 주로 영향을 미치며, 이는 증상의 최소 및 비특이성을 결정합니다. 간세포 결핍 및 문맥 고혈압의 임상적 및 형태학적 양상은 미만성 및 소엽내 병리에서 나타납니다.

간 비대가 있고 이전 간 증상이 없으며 신증후군이 없는 경우 간 생검이 정당화됩니다.

약 25%의 환자에서는 확산성 간 손상이 나타나고, 75%의 환자에서는 문맥 통로만 영향을 받습니다.

1차 아밀로이드증은 90%의 경우 간에 영향을 미치는 반면, 2차 아밀로이드증은 47%의 경우 간에 영향을 미칩니다.

간 단독 침범은 극히 드뭅니다. 신장(약 93%), 비장(72%), 심장(57%), 췌장(36%), 부신(29%), 장, 폐(각각 21%)가 일반적으로 동시에 영향을 받습니다.

여성은 남성보다 거의 두 배 더 자주 이 질환에 걸립니다. 아밀로이드증 환자의 평균 수명은 52~64세입니다.

원인 간 아밀로이드증

아밀로이드증은 간 조직에 복잡한 다당류-단백질 복합체인 아밀로이드가 형성되고 축적되면서 진행됩니다. 원발성 병변의 발생에 대한 연구는 현재까지 충분히 이루어지지 않았습니다. 이차성 병리학적 소견으로 볼 때, 아밀로이드증은 일반적으로 다음과 같은 질환과 관련이 있습니다.

• 만성 감염 과정(결핵, 매독, 방선균증)
• 화농성 염증 과정(미생물성 심장내막염, 골수염, 기관지확장증 등)
• 악성 질환(백혈병, 내장암, 림프종증).

반응성 아밀로이드증은 죽상동맥경화증, 류마티스 질환(베히테레프병, 류마티스 관절염), 건선, 만성 염증 및 다기관 질환(사르코이드증 포함)을 동반한 환자에서 발견됩니다. 주요 위험 요인으로는 유전적 소인, 세포 면역 장애, 고글로불린혈증이 있습니다.

병인

간 아밀로이드증의 기원에 대해서는 여러 가지 가정이 있습니다. 대부분의 전문가들은 단백질 이상증의 형태, 질병의 면역학적 및 돌연변이적 특성, 그리고 국소적인 세포 기원설을 고수합니다. 세포 기원설에는 세포 수준에서 일어나는 반응 변화(대식세포 복합체에 의한 아밀로이드의 섬유성 전구체 형성)가 포함되지만, 아밀로이드는 세포 구조 외부에서 형성되고 축적됩니다.

이상단백증은 아밀로이드가 부적절한 단백질 대사의 산물이라는 사실에 근거합니다. 이 문제의 기본적인 병인학적 연결 고리는 이상단백혈증과 고섬유소원혈증에 있으며, 이는 혈장 내에 거칠게 분산된 단백질 및 파라단백질 분획의 축적을 초래합니다.

면역학적 관점에 따르면, 아밀로이드 형성은 조직 붕괴 산물이나 이물질 단백질이 항원으로 작용하는 항원-항체 반응에 의해 발생합니다. 아밀로이드 축적은 주로 항체 형성 부위와 항원이 과도하게 존재하는 부위에서 발견됩니다.

과학자들이 생각하는 가장 그럴듯한 이론은 돌연변이 이론인데, 이는 단백질 합성의 이상으로 이어질 수 있는 다양한 돌연변이 요인을 고려한 것입니다.

아밀로이드는 구형 및 섬유형 단백질과 다당류가 결합된 복합 저단백질입니다. 아밀로이드 축적은 혈관망의 내막과 외막, 실질 기관의 기질, 샘의 구조 등에 영향을 미칩니다. 아밀로이드 축적은 기능적 손상을 일으키지 않습니다. 소량의 아밀로이드 축적은 기능 장애를 일으키지 않지만, 아밀로이드가 심하게 축적되면 간의 부피가 증가하고 기관의 외관이 변하며 기능 장애가 발생합니다.

간 아밀로이드증은 일반적으로 문맥 주변 영역에서 시작되지만 때로는 중심소엽에 침착되고 간 혈관에도 침착될 수 있는 디세 공간에 아밀로이드 섬유가 침착되는 것이 특징입니다.[ 4 ], [ 5 ] 심각한 경우 아밀로이드 침착으로 인해 간세포의 압력 위축이 발생하여 담즙 통과가 차단되어 담즙 정체가 발생하거나 정맥동이 막혀 문맥 고혈압이 발생할 수 있습니다.[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

조짐 간 아밀로이드증

간 아밀로이드증의 임상 양상은 다양하며, 아밀로이드 축적 강도, 생화학적 특징, 병리학적 과정의 지속 기간, 장기 손상의 정도 및 기능 상태의 침범 정도에 따라 달라집니다.

아밀로이드증의 잠복기에는 간 내 아밀로이드 축적이 현미경 검사로만 확인될 수 있으며, 질병의 초기 징후는 나타나지 않습니다. 질병이 더 진행되고 장기 기능 저하가 심화됨에 따라 증상은 더욱 악화됩니다.

간은 점차 두꺼워지고 비대해집니다. 촉진 방법은 간 경계가 변형되었지만 매끄럽고 통증이 없는 것을 확인할 수 있습니다. 드물게 우측 늑골하 부위 통증, 소화불량, 비장 비대, 피부, 점막, 공막의 황변, 출혈성 증후군이 동반될 수 있습니다.

간 아밀로이드증의 가장 특징적인 증상은 다음과 같습니다: [ 9 ], [ 10 ]

• 간의 아밀로이드 축적은 환자의 33-92%에게 간비대를 유발합니다.
• 가벼운 황달
• 문맥 고혈압
• 중등도에서 중증의 담즙정체.

아밀로이드증은 단 하나의 장기에만 영향을 미치는 경우가 매우 드물기 때문에 일반적으로 다음과 같은 추가 증상이 나타납니다.

• 신장 손상으로 신증후군과 동맥 고혈압이 발생하고, 추가적인 신부전, 부종, 때로는 신정맥 혈전증, 백혈구 증가, 혈뇨, 저단백혈증, 질소혈증 등이 나타난다.
• 심장이 영향을 받으면 제한성 심근병과 유사한 상태가 발생합니다(리듬 장애, 심장비대, 심부전 증가, 쇠약 및 호흡곤란, 부종, 드물게는 복강과 흉막강에 체액이 축적됨, 심낭염).
• 소화관이 영향을 받으면 대설증, 쇠약 및 식도 연동 운동, 메스꺼움 및 속쓰림, 변비 또는 설사 등이 발생할 수 있습니다.
• 췌장이 영향을 받으면 만성 췌장염 증상이 나타납니다.
• 근골격계에 영향을 미치는 경우 대칭성 다발관절염, 손목터널증후군, 근병증이 발생하고, 신경계에 영향을 미치는 경우 다발신경병증, 마비, 기립성 저혈압, 발한 증가, 치매가 발견됩니다.

병리학적 반응이 피부로 확산되면 얼굴, 목, 피부 주름에 수많은 납작한 반점이 나타납니다. 신경성 피부염, 홍반성 편평상피열, 경피증의 증상이 나타날 수 있습니다.

여러 아밀로이드 병변이 결합되고 증상이 다양하기 때문에 간 아밀로이드증을 식별하는 것이 훨씬 더 어렵고 포괄적이고 완벽한 진단이 필요합니다.

양식

WHO 분류에 따르면 아밀로이드증은 5가지 유형으로 구분됩니다.

• AL(1차)
• AA(2차)
• ATTR(유전성 및 노인성 전신성)
• Aβ2M(혈액투석 환자의 경우)
• AIAPP(인슐린 의존성 당뇨병 환자의 경우)
• AB(알츠하이머병)
• AANF(노인성 심방 아밀로이드증).

간의 국소적 아밀로이드증이 있지만, 더 흔한 것은 전신적 병변으로, 병리학적 과정에 신장, 심장, 비장, 신경계는 물론 다른 장기와 조직도 영향을 받습니다.

합병증 및 결과

전신성 아밀로이드증은 점진적으로 급성 병리학적 과정으로 발전하여 결국 사망에 이를 수 있습니다. 가장 흔하고 생명을 위협하는 합병증은 다음과 같습니다.

• 폐렴, 신우염, 사구체신염을 포함한 빈번한 감염성(세균성, 바이러스성) 병리
• 만성 간 및 신부전
• 만성 심부전(심근경색에 앞서 나타날 수 있음)
• 출혈성 뇌졸중.

정맥 혈전증은 정맥 벽에 단백질이 축적되고 침착되어 발생합니다. 영향을 받은 혈관의 내강이 좁아지고 장기 부전이 발생합니다. 시간이 지남에 따라 장기간의 고단백혈증이 지속되면 혈관이 완전히 막힐 수 있습니다. 이러한 합병증은 사망이라는 불리한 결과로 이어질 수 있습니다.

진단 간 아밀로이드증

간 아밀로이드증이 의심되는 경우, 위장병 전문의, 물리치료사, 류마티스내과, 심장내과, 피부과, 신경과, 비뇨기과 전문의의 진료를 의무적으로 받은 후 진단 조치를 취해야 합니다. 병력 및 임상 증상에 대한 자료를 종합적으로 평가하고, 종합적인 검사실 검사 및 기기 진단을 실시하는 것이 중요합니다.

검사에는 반드시 소변 및 혈액 검사가 포함됩니다. 간 아밀로이드증에서는 백혈구뇨증과 단백뇨, 원주뇨증이 함께 나타나는 경우가 많으며, 저단백혈증(고지혈증, 빈혈, 저나트륨혈증, 저칼슘혈증, 혈소판 감소)도 나타납니다. 파라단백질은 소변 및 혈청 전기영동에서 검출됩니다.

기기 진단에는 다음이 포함됩니다.

• 심전도, 에코;
• 복부 초음파
• 위, 식도의 엑스레이;
• 관개촬영, 바륨 엑스선;
• 내시경.

간 아밀로이드증의 방사선학적 소견에는 비특이적 간비대, 초음파에서 에코 증가 또는 컴퓨터 단층촬영(CT)에서 밀도 증가, 자기공명영상(MRI)에서 T1 신호 강도 증가가 포함됩니다.[ 12 ] Tc-99m 관련 지표를 사용한 신티그래피는 이질적인 흡수를 보이지만 비특이적입니다.[ 13 ], [ 14 ] GC는탄성파촬영 으로 측정한 간 경직성을 증가시키는 것으로 나타났습니다.[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ] 그러나 증례 보고는 거의 없습니다. 자기공명 탄성파촬영(MRE)은 현재 간 섬유화를 탐지하고 병기를 분류하는 가장 정확한 비침습적 방법입니다.[ 18 ], [ 19 ] MRE는 간 섬유화 환자의 진행, 치료에 대한 반응 및 간 기능 부전을 예측하는 데 유용합니다.[ 20 ]

초음파 검사에서 간 아밀로이드증은 진단하기 어렵습니다. 간이 비대해 보이는데, 가장 특이적인 간비대가 15cm를 초과하는 경우가 있습니다. 초음파를 통해 생검을 시행하는데, 이는 진단의 중요한 지표가 됩니다. 특수 바늘을 사용하여 소량의 간 조직을 채취한 후 특수 염색약으로 염색하고 현미경으로 검사하면 아밀로이드 침착물을 직접 확인할 수 있습니다.

간 및 기타 장기 조직에서 아밀로이드 원섬유가 검출된 후에야 확실한 진단이 내려집니다. 유전적으로 결정되는 아밀로이드증의 유형은 가계도에 대한 면밀한 유전학적 검사를 통해 결정됩니다.

감별 진단

신단백뇨, 제한성 심근병증, 자율신경 또는 말초신경병증, 그리고 간수막염이 동반된 모든 환자에서 단클론성 파라단백질이 없더라도 아밀로이드증을 의심해야 합니다. 아밀로이드증의 유형을 확인하는 것은 매우 중요한데, 그 이유는 병인에 따라 병변의 치료 방법이 매우 다르기 때문입니다.

조직학적 진단은 콩고 레드 염색 후 편광 현미경 검사를 통해 이루어집니다. 여러 조직 검체를 동시에 생검하는 것이 좋습니다. 염색 결과가 양성으로 나타나면, 전구체 단백질에 대한 단일클론 항체를 이용하여 면역조직화학 분석을 실시하여 아밀로이드 유형을 확인합니다.

DNA 분석은 원발성 아밀로이드증과 유전적으로 결정되는 다양한 아밀로이드증 변이를 구별하기 위해 시행됩니다. 생검 검체에서 아밀로이드 원섬유를 분리하여 개별 아미노산으로 분리할 수 있습니다.

형질세포 이상증을 확인하기 위한 추가 연구:

• 혈액 및 소변의 혈청 단백질 전기영동;
• 자유 경쇄에 대한 면역 검정법;
• 혈청 단백질의 면역고정(면역 블로팅)
• 골수흡인검사 및 트레파노생검.

간 아밀로이드증 진단은 시간이 많이 걸리고 노동 집약적인 과정으로, 전문가의 주의와 병원 및 실험실의 고품질 장비가 필요합니다.

치료 간 아밀로이드증

치료 방법은 혈액 내에 존재하는 아밀로이드 단백질 농도를 낮추고(아밀로이드증의 원인을 제거) 적절한 간 기능을 지원하는 것을 목표로 합니다.

이차성 아밀로이드증은 (만성 감염성 질환 및 자가면역 질환에서) 염증 과정을 차단해야 합니다. 자가면역 질환에서는 세포 증식 억제제 사용이 권장됩니다. 만성 감염 과정을 제거하기 위해 염증 부위를 수술적으로 제거하는 경우가 많습니다. 이러한 접근법은 종종 아밀로이드증의 추가 진행을 막고 간 기능을 개선할 수 있습니다.

원발성 아밀로이드증의 경우 화학적 예방 약물을 사용해야 하며 때로는 골수 이식이 필요합니다.

현재 지침에서는 AL로 새로 진단받은 환자의 1차 치료법으로 사이클로포스파마이드, 보르테조밉, 덱사메타손(CyBorD), 다라투무맙의 병용 요법을 권장합니다.

보르테조밉은 프로테아좀 억제제입니다. 프로테아좀은 단백질 독성을 감소시키고 세포 진행 및 세포자멸사를 조절하는 단백질을 조절하는 데 관여합니다. 아밀로이드를 생성하는 형질세포는 경쇄의 독성 효과를 줄이고 세포자멸사를 방지하기 위해 프로테아좀에 의존하기 때문에 프로테아좀 억제에 특히 민감합니다.

다라투무무맙은 형질세포 표면에 발현되는 막관통 당단백질인 CD38에 결합하여 세포자멸사를 유도하는 단일클론항체(mAb)입니다. CyBorD와 병용 시 AL 아밀로이드증 치료에 특별히 승인된 유일한 약물입니다. CyBorD-다라투무무맙의 효능은 매우 높아 환자의 78%가 유의미한 혈액학적 반응(완전 반응 또는 매우 양호한 부분 반응으로 정의)을 보였습니다. CyBorD를 투여받은 소규모 환자군(n = 15)의 중앙생존기간은 655일이었고, 이는 멜팔란-덱사메타손 기반 치료를 받은 다른 환자군(n = 10)의 178일과 비교됩니다.4

그러나 이러한 치료법은 심장 독성을 포함한 수많은 부작용이 있어 복용량을 줄이거나 치료를 중단해야 하며, 덜 효과적이지만 더 견딜 수 있는 다른 치료 전략을 사용해야 합니다.

다라투무맙과 유사한 CD38에 대한 단일클론 항체인 이사툭시맙은 AL의 근본적인 형질세포 이상증의 치료를 위해 연구되고 있습니다.

현재 세 가지 단일클론 항체인 비르타미맙(birtamimab), CAEL-101, AT-03이 질병이 있는 장기에서 아밀로이드 섬유를 제거하기 위해 연구되고 있습니다. 이러한 연구 결과는 장기에서 경쇄 침착 섬유를 제거함으로써 장기 기능이 향상된다는 가설을 뒷받침하는 직접적인 증거를 제시할 것입니다. [ 21 ]

간 기능을 지원하기 위해 우르소데옥시콜산(예: 우르소산)을 기반으로 하는 약물이 처방됩니다. 우르소데옥시콜산은 세포막을 안정화하고, 아밀로이드 침착으로 인한 담즙 정체에 대한 독성 지방산의 부작용을 줄이며, 정상적인 담즙 배출을 회복하는 데 도움을 줍니다.

또한 신경계, 심장, 신장 등 다른 중요한 구조의 기능을 위한 증상 치료 및 지원이 제공됩니다. 간 아밀로이드증 환자를 위한 지지 요법에는 심부전, 부정맥, 전도 장애, 혈전색전증 및 동반되는 대동맥 협착증의 치료를 포함한 다양한 임상적 측면이 포함됩니다.

다른 치료법은 아밀로이드증의 유형과 영향을 받는 신체 부위에 따라 달라집니다. 치료법에는 다음이 포함될 수 있습니다. [ 22 ]

• 진통제, 메스꺼움 치료제, 부기를 줄이는 약물(이뇨제) 등 증상을 완화하는 약물
• 아밀로이드를 감소시키는 약물
• 신장 투석;
• 간 이식.

간은 혈청에서 측정된 TTR(트랜스티레틴, 티록신(T4) 수송 및 레티놀 결합 단백질에 관여하는 단백질. 트랜스티레틴은 주로 간에서 합성되며 불용성 아밀로이드 섬유로 응집되는 경향이 있는 베타 가닥이 풍부함)의 95%를 생성합니다. 따라서 간 이식은 역사적으로(1990년 이후) 가족성 형태(ATTRv) 환자에서 아밀로이드성 TTR의 주요 원인을 제거하기 위한 1차 치료법으로 제안되었지만 ATTR-wt 형태에서는 적응증이 없습니다. 질병의 초기 단계에서 젊은 환자의 간 이식은 20년 생존율의 높은 비율과 관련이 있습니다. 간 이식은 일부 돌연변이에서는 더 효과적인 반면 V122I(심근병과 관련됨)와 같은 다른 돌연변이에서는 덜 효과적인 것으로 보입니다. 심근병이 있는 젊은 ATTRv 환자의 경우 간과 심장을 함께 이식하는 것도 가능하며, 소수의 환자를 대상으로 한 문헌 자료에 따르면 이러한 조합은 심장 이식만을 시행하는 것보다 예후가 더 좋은 것으로 나타났습니다.

간 아밀로이드증 환자는 아밀로이드에 축적될 수 있는 딜티아젬이나 베라파밀과 같은 강심 배당체 및 칼슘 길항제 복용이 금기입니다. ACE 억제제와 베타 차단제는 주의해서 사용해야 합니다.

기립성 저혈압의 경우, 미네랄코르티코이드나 글루코코르티코스테로이드가 처방되는데, 이는 심부전의 대상부전을 유발할 수 있다는 점을 고려한 것입니다. 알파-아드레날린 유사작용제인 미도드린(구트론) 또한 주의해서 사용해야 합니다.

신경병증에는 항경련제와 항우울제가 적합합니다.

간 아밀로이드증의 일부 사례에서 의사는 장기 이식을 고려해야 합니다.

예방

간 아밀로이드증의 발병 기전에 대한 정보가 부족하여 전문가들은 이 질환에 대한 구체적인 예방책을 마련할 수 없습니다. 따라서 질환의 발병을 유발할 수 있는 만성 질환을 적시에 발견하고 치료하는 데 주력해야 합니다. 가족 중 어느 한 곳에서라도 아밀로이드증이 발견되면 체계적인 진료를 통해 진료를 받는 것이 좋습니다.

일반적으로 예방 조치는 감염성 질환, 특히 만성 질환으로 발전하기 쉬운 질환을 적시에 퇴치하는 데 중점을 둡니다. 결핵, 폐 감염 등의 발생을 예방하는 것이 중요합니다. 만성 자가면역 염증 과정의 원인이 될 수 있는 연쇄상구균 감염을 적시에 발견하고 적절히 치료하는 것이 중요합니다. 성홍열, 연쇄상구균 편도염 등이 여기에 해당합니다.

환자가 이미 자가면역 질환을 앓고 있는 경우, 의사와 체계적으로 상담하고, 병리의 활동을 관찰하고, 의사가 처방한 대로 필요한 약물을 투여하고, 적응증에 따라 복용량을 조절해야 합니다.

예보

간 아밀로이드증 환자의 예후는 좋지 않습니다. 이 질환은 느리지만 지속적으로 악화되어 결국에는 영향을 받은 장기의 기능 장애와 치명적인 결과를 초래하며, 특히 장기 부전으로 인해 더욱 그렇습니다.

전신 질환이 있는 환자는 주로 만성 신부전으로 사망하지만, 경우에 따라 혈액투석이나 지속적 외래 복막투석이 이러한 환자의 예후를 개선하는 경우도 있습니다. 혈액투석 환자의 생존율은 투석 유형에 관계없이 다른 전신 질환이 있거나 당뇨병이 있는 환자의 생존율과 비교할 수 있습니다.

혈액투석 중 사망의 주요 원인은 심혈관계의 합병증 발생입니다.

간 이식은 오랫동안 이 질환의 주요 치료법 중 하나로 여겨져 왔으며, 50세 미만의 환자에서 가장 높은 생존율을 보입니다(병리학적 과정이 단기간에 진행되고 체질량 지수가 정상인 경우). 말초신경병증을 동반한 간 아밀로이드증 환자는 예후가 다소 나쁩니다.