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동물의 골관절염 실험 모델링

기사의 의료 전문가

정형 외과 의사
, 의학 편집인
최근 리뷰 : 07.07.2025

KRN Pritzker(1994)는 모든 질병의 실험 동물 모델을 "과학적 연구를 통해 유전적, 자연적 또는 실험적으로 유도된 생물학적 과정을 나타내는 동질적인 동물 집단으로, 인간의 질병과 한 가지 이상의 측면에서 유사한 특징을 보인다"라고 정의했습니다. 골관절염 동물 모델은 관절 조직의 구조적 변화 과정을 연구하고, 다양한 위험 요인이 이러한 변화를 어떻게 시작하거나 촉진하는지 확인하고, 치료 방법을 평가하는 데 유용합니다. 골관절염은 관절 연골이라는 단일 조직에만 국한되지 않고, 연골하골, 활막, 반월판, 인대, 관절주위 근육, 관절낭 내외부에 종말이 있는 구심 신경을 포함한 관절의 모든 조직에 영향을 미친다는 점을 기억하는 것이 중요합니다. 동물 모델에서 약리학적 제제 연구는 주로 관절 연골에 미치는 영향에 초점을 맞춥니다. 실험 모델에서는 인간 골관절염의 주요 증상인 관절 통증을 평가하는 것이 불가능합니다. 동시에 동물의 골관절염을 모델링할 때 골관절염의 발병과 진행에 기여하는 여러 가지 중요한 요인이 고려되지 않습니다(예: 인체의 수직 자세, 관절 주위 근육의 약화 등).

물론, 이 질병을 가장 잘 보여주는 모델은 인간 골관절염의 변화와 가장 유사한 모델입니다. 골관절염 동물 모델은 질병 조절 골관절염 약물(DMOAD)의 효능을 연구하는 측면에서 가장 큰 관심을 받고 있습니다. 이 그룹의 여러 약물이 동물에서 실험적으로 유발되거나 자발적으로 발생하는 골관절염의 발병을 예방하거나 진행을 늦추지만, 인간에서의 효과를 연구했을 때는 모두 효과가 없었습니다.

골관절염의 동물 모델

모델링 메커니즘

동물 종

유도인자/작용제

원천

자발성 골관절염

기니피그

나이/과체중

Bendele AM 등, 1989

마우스 STR/ORT, STR/INS

유전적 소인

Das-Gupta EP et al., 1993

Dunham J. etal., 1989 Dunham J. etal., 1990

검은쥐 C57

유전적 소인

OkabeT., 1989 StabescyR. et al., 1993 Takahama A.. 1990 van der Kraan PM et al., 1990

콜라겐 II 돌연변이

GarofaloS. et al., 1991

콜라겐 IX 돌연변이

나카타K. 등, 1993

개들

고관절 이형성증

SmaleG. 등, 1995

영장류

유전적 소인

Alexander CJ, 1994 Carlson CS et al., 1994 Chateauvert JM et al., 1990

화학적으로 유발된 골관절염

요오드아세트산 프리미엄*

칼벤 DA, 1987

토끼

파파인 프리미엄

Marcelon G. 외, 1976 Coulais Y. 외, 1983 Coulais Y. 외, 1984

기니피그

파파인 프리미엄

Tanaka H. et al., 1992

개들

키모파파인 대

Leipold HR et al., 1989

파파인 프리미엄

Van der Kraan PM et al., 1989

콜라게나제 프리미엄

Van der Kraan PM et al., 1989

TFR-R 대

반 덴 베르그 WB. 1995

토끼

고장성 NaCl 용액

VasilevV. et al. 1992

물리적(수술적)으로 유발된 골관절염

개들

전방십자인대 절단술(단측)

Marshall JL et al., 1971 Brandt KD, 1994

개들

전방십자인대 절단술(양측)

마샬 KW 찬 AD, 1996

토끼

전방십자인대 절단

크리스텐슨 SB, 1983 VignonE. 등, 1991

반월판 절제술

Ghosh P. et al., 1993

토끼

반월판 절제술

FamA.G. etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987

기니피그

반월판 절제술

벤델 AM, 1987

기니피그

근육절제술

ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. etal., 1987 Dedrick DK etal., 1991

토끼

슬개골 타박상

Oegema TRJ 외, 1993 Mazieres B. 외, 1990

토끼

고정화

Langenskiold A. et al., 1979 Videman T., 1982

개들

고정화

Howell DS et al., 1992 Ratcliffe A. et al., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981

개들

전방십자인대 절단 후 신경차단술

VilenskyJA et al., 1994

* 관절 내-관절 내.

물리적 및 화학적으로 유도된 골관절염 모델이 현재 매우 널리 사용되고 있지만, 이는 특발성 골관절염보다는 인간의 이차성 골관절염에서 관찰되는 과정을 반영합니다. 이에 대한 대안으로 두 발로 걷는 영장류와 네 발로 걷는 동물의 자발적 골관절염 모델이 있습니다.

일부 저자들은 동물에서 골관절염을 모델링하는 것에 대해 상당히 회의적입니다. 따라서 MEJ Billingham(1998)에 따르면, 골관절염 치료제 개발을 위한 모델 활용은 "...비싼 도박"입니다.

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자발성 골관절염 모델

거의 모든 근친 교배 마우스 계통은 다양한 중증도와 국소화의 골관절염을 발병합니다. 골관절염의 가장 높은 발생률과 가장 심각한 질병 과정은 STR/ORT 및 STR/INS 계통 마우스에서 관찰되었습니다. STR/ORT 마우스에서 이 질병은 더 흔하며 암컷보다 수컷에서 더 심각합니다. 관절 연골의 일차 손상은 경골판의 내측 부분에서 발생합니다. 연골 변화가 나타나기 전에 슬개골이 변위된다고 가정되었지만, RG Evans 등(1994), C. Collins 등(1994)은 이 계통의 모든 마우스에서 11개월까지 연골 손상이 발생했지만 모든 마우스에서 슬개골 변위가 나타난 것은 아니라는 것을 발견했습니다. 같은 저자들은 STR/ORT 마우스에서 관절 연골의 변화가 종종 영향을 받은 무릎 관절 주변 힘줄 및 인대 세포의 연골세포-골모세포 화생(chondrocyte-osteoblastic metaplasia)에 선행한다는 것을 발견했는데, 이는 이러한 변화가 이 모델에서 골관절염 발병 기전의 일차적인 원인임을 시사합니다. 인대와 힘줄의 초기 석회화가 관절 내 구조물에 가해지는 기계적 응력을 변화시키고, 이후 관절 연골의 변화는 정상적인 관절 하중을 유지하려는 시도를 반영하는 것으로 보입니다. 연골 변성 이전에 연골하골의 변화가 나타나는 기니피그 및 마카크 모델과 달리, STR/ORT 및 STR/INS 마우스에서는 연골하 경화증이 더 늦게 나타납니다.

이 골관절염 모델의 장점은 동물의 크기가 작아 시험에 사용된 약리학적 제제의 섭취량을 최소화할 수 있다는 것입니다. 그러나 마우스 연골의 생화학적 및 병리조직학적 분석이 어렵다는 단점도 있습니다.

AM Bendele, JE Hulman(1988), AM Bendel 등(1989), SCR Meacock 등(1990)은 기니피그에서 자연적으로 발생하는 골관절염의 자연적 경과를 연구하여 이 질병 모델에 대한 관심을 불러일으켰습니다. 모든 수컷 Dunkin Hurtley 기니피그는 생후 13개월부터 관절 연골의 변성을 일으킵니다. 암컷에서도 비슷한 변화가 다소 늦게 나타나고 정도가 경미합니다. 생후 1년이 되면 대퇴골의 내측 과두와 경골판 부위에서 관절 연골이 완전히 소실되는 것이 관찰됩니다. Dunkin Hurtley 기니피그의 체중이 증가하면 질병 경과가 악화되고, 체중을 900g 이하로 감소시키면 골관절염 경과가 호전됩니다. 이 모델에서는 생후 8주차에 이미 연골하골의 변화가 관찰되는데, 이는 연골 손상에 선행하는 현상입니다. 무릎 관절의 십자인대 변화는 골 재형성을 촉진할 수 있습니다.

자발성 골관절염은 레서스원숭이와 사이노몰구스원숭이에서 발생합니다. 골관절염 실험 모델을 만드는 데 사용된 다른 동물들에 비해 영장류가 가진 매우 중요한 장점은 두 발로 걷는다는 것입니다. 이 질환은 중년/노년 개체에서 발생합니다. 초기 조직학적 소견으로는 연골하골이 두꺼워지고, 이어서 경골 내측판 부위의 관절 연골이 마모되는 것이 있습니다. 나중에는 외측판도 이 과정에 관여합니다. 특히, 관절 연골의 변성은 연골하골 두께가 400μm에 도달한 후에야 발생하기 시작합니다. 마카크원숭이에서 골관절염의 유병률과 중증도는 연령에 따라 증가하지만, 이러한 지표는 성별과 체중의 영향을 받지 않습니다. 현재까지 영장류 골관절염 모델은 DMOAD의 효과를 연구하는 데 사용되지 않았습니다.

물리적(수술적)으로 유발된 골관절염 모델

개와 토끼에서 가장 흔히 사용되는 골관절염 모델은 수술적으로 유도된 무릎 이완으로 인해 무릎 관절의 기계적 응력이 변하는 것을 기반으로 합니다. 가장 널리 사용되는 모델은 개에서 십자인대 절단술을 시행하는 모델입니다. 토끼의 골관절염 수술 모델은 내측 인대와 측부 인대를 절제하거나 절제하지 않고 십자인대 절단술, 반월판 전체 또는 부분 절제술, 그리고 반월판의 외과적 파열을 포함합니다. 기니피그의 골관절염 수술 모델은 십자인대와 측부 인대를 절단하고 부분 반월판 절제술을 포함하는 것으로 알려져 있습니다. 기니피그에서 부분 반월판 절제술을 시행하면 2주 이내에 골극이 형성되고 6주 이내에 관절 연골이 과도하게 변성됩니다.

최근까지 전방 십자 인대 절단 후 골관절염의 개 모델은 인간 골관절염에서 관찰되는 연골 궤양과 현저한 질병 진행이 없기 때문에 회의적으로 여겨졌습니다.JL Marshall과 S.-E. Olsson(1971)은 수술 2년 후 개 무릎 관절 조직의 변화가 수술 직후 기록된 것과 거의 동일하다는 것을 발견했습니다.저자들은 기계적 요인(예: 관절낭의 섬유화 및 골극 형성)이 수술 후 느슨해진 무릎 관절을 안정화하고 관절 연골 파괴의 추가 진행을 예방한다고 제안했습니다.또한 이 모델은 골관절염 모델보다는 연골 손상 및 복구 모델로 간주되어야 한다고 제안되었습니다.그러나 KD Brandt 등이 수행한 연구 결과는 (1991)은 장기간 동안 전방 십자 인대의 교차로 인해 불안정해진 무릎 관절 조직의 변화 역학을 연구하면서 이전 저자들의 가정을 반박했습니다.

SA McDevitt 등(1973, 1977)은 십자인대 절단 후 첫날부터 관절 연골의 연골세포에 의한 프로테오글리칸 합성이 증가한다는 것을 발견했습니다. 수술적 무릎 관절 불안정성 유도 후 64주 동안 관절 연골의 두께는 정상보다 높았지만 생화학적, 대사적 및 조직학적 변화는 골관절염의 변화와 일치했습니다. 이러한 연골의 두꺼워짐은 프로테오글리칸 합성 증가 및 관절 연골에서의 높은 농도와 관련이 있습니다. 자기공명영상(MRI)을 사용하여 ME Adams와 KD Brandt(1991)는 십자인대 절단 후 연골 비대가 36개월 동안 유지되다가 점진적으로 연골이 손실되어 45개월 후에는 대부분의 관절면에 연골이 없음을 보여주었습니다. 수술 54개월 후 연골의 형태학적 검사에서 MRI 소견이 확인되었습니다. 따라서 ME Adams와 KD Brandt(1991)는 개에서 수술로 유발된 슬관절 불안정성이 골관절염의 모델로 간주될 수 있음을 보였습니다.

관절 연골의 비대성 회복 현상은 위에서 설명한 개 골관절염 모델에서 잘 설명됩니다. 그러나 이러한 현상이 개에서만 나타나는 것은 아니라는 것이 알려져 있습니다. 회복적 성격을 지닌 관절 연골 비대는 EGL Bywaters(1937)에 의해 골관절염 환자에서 처음 보고되었고, 이후 LC Johnson에 의해 보고되었습니다. 이러한 현상은 다른 골관절염 모델에서도 발견되는데, 토끼의 부분 반월판 절제술(Vignon E. et al., 1983) 후, 히말라야 원숭이의 경우 연골 비대가 자발적으로 발생합니다.

현대의 병인학은 주로 연골의 점진적인 "소실"에 초점을 맞추지만, 저자들은 종종 연골의 비후와 프로테오글리칸 합성 증가를 간과하는데, 이는 안정화된 골관절염의 항상성 단계에 해당합니다. 이 단계에서 연골 재생은 손실을 보상하고 관절을 장기간 기능 상태로 유지할 수 있습니다. 그러나 재생 조직은 건강한 관절 연골처럼 가해지는 기계적 부하를 감당하지 못하는 경우가 많으며, 이는 연골세포가 기질의 정상적인 구성을 유지하지 못하게 하고 프로테오글리칸 합성을 감소시킵니다. 이렇게 골관절염의 최종 단계가 진행됩니다.

샤르코 관절병증에 대한 연구는 수술로 유발된 골관절염 모델링의 신경원성 가속 방법을 개발하는 데 기여했습니다. 샤르코 관절병증은 심각한 관절 파괴, 관절 "마우스", 관절 삼출액, 인대 불안정성, 그리고 관절 내 새로운 뼈와 연골 조직의 형성을 특징으로 합니다. 샤르코(신경원성) 관절병증의 병인에 대한 일반적인 개념은 사지의 고유수용체와 통각수용체에서 중추신경계(CNS)로 전달되는 감각 신호의 차단입니다. 개에서 전방십자인대 절단으로 유발된 골관절염의 진행을 가속화하기 위해 수술 전에 관절을 지배하는 신경의 신경절제술 또는 절제를 시행하는데, 이로 인해 수술 후 첫 주에 이미 연골 침식이 나타납니다. 흥미로운 점은, 새로운 DMOAD 디아세레인이 신경학적으로 온전한 골관절염의 진행이 느린 모델에서는 효과적이었지만, 신경학적으로 가속화된 실험적 골관절염에서는 효과가 없었다는 것입니다.

결론적으로, 질병의 병인과 정확한 발병 기전이 아직 밝혀지지 않았기 때문에, 골관절염 실험 모델과 인간 골관절염의 동일성을 완전히 평가하는 것은 불가능하다는 점에 유의해야 합니다. 앞서 언급했듯이, 동물 골관절염 실험 모델을 사용하는 주된 목적은 신약, 특히 "질병 조절" 그룹의 효능을 평가하는 것입니다. 동물에서의 치료 결과가 인간에서의 실험적 약리학적 제제 사용 결과와 얼마나 일치할 가능성 또한 측정할 수 없습니다. NS Doherty 등(1998)은 골관절염 모델에 사용된 동물 종 간의 유의미한 차이를 강조했습니다. 병리 발달 과정의 차이, 다양한 매개체, 수용체, 효소의 차이 등이 그 예이며, 이는 동물에서 사용된 신약의 치료 활성을 인간에게 객관적으로 외삽하는 결과를 낳습니다. 설치류의 염증성 관절염 모델링에서 NSAID의 높은 효능이 그 예입니다. 이로 인해 인간에서 NSAID의 효능에 대한 재평가가 이루어졌습니다. 인간의 경우 프로스타글란딘은 설치류에서 하는 것처럼 질병 발병에서 근본적인 역할을 하지 않으며, NSAID의 임상 효능은 질병 개선보다는 증상 치료에 국한됩니다.

동시에, 동물 모델에서 새로운 약리학적 제제의 효과를 연구할 때 그 효과를 과소평가하면 인간에게 잠재적으로 효과적인 치료제를 놓칠 수 있습니다. 예를 들어, 류마티스 관절염 치료에 어느 정도 효과가 있는 금염, 페니실라민, 클로로퀸, 설파살라진은 항류마티스 약물 스크리닝에 사용되는 동물에서는 전혀 효과가 없습니다.

동물 모델 골관절염과 DMOAD 치료에 대한 골관절염 환자 간의 반응 차이는 주로 골관절염의 병인에 적극적으로 관여하는 것으로 여겨지는 효소인 콜라게나제에 따라 달라집니다. 간질성 콜라게나제(콜라게나제-1 또는 기질 금속단백분해효소(MMP)-1) 억제제는 종종 OA 모델을 가진 설치류에서 발견되지만, 인간 콜라게나제-1의 동족체는 설치류에서 발견되지 않았으며 존재하지 않을 수도 있습니다. 따라서 인간 콜라게나제-1의 특정 억제제는 실험적 골관절염이 있는 설치류에서 치료 효능을 보이지 않을 것입니다. 현재까지 만들어진 대부분의 MMP 억제제는 비선택적이어서 설치류에서 실험적 골관절염의 병인에 관여하는 콜라게나제-3(MMP-13)을 억제합니다. 또한, NRA Beeley 등(1994), JMP Freije 등(1996)의 연구에서와 같이, (1994)에 따르면 인간 콜라겐 분해효소-3는 골관절염 환자의 관절 연골에서 발현되며 질병의 발병 기전에 역할을 할 수 있습니다.

이러한 매개체, 수용체 또는 효소는 특정 동물과 인간에서 모델링된 골관절염의 발병 기전에서 유사한 역할을 한다고 가정할 수 있습니다. 예를 들어 류코트리엔 B4의 화학주성 능력은 인간, 생쥐, 토끼에서 동일한 것으로 간주되지만, 이 생물학적 활성 물질의 길항제의 활성은 동물 종 간에 1000배나 다릅니다. 실험에서 이러한 부정확성을 피하기 위해 생체 내 약력학을 연구할 수 있는 방법을 만들어야 합니다. 예를 들어, 인간의 외인성 효소 또는 매개체의 활성에 대한 물질의 영향을 연구할 수 있습니다. 이 기술은 V Ganu 등(1994)이 토끼의 무릎 관절에 인간 스트로멜레신을 주입한 후 관절 연골에서 프로테오글리칸의 방출을 억제하는 약물의 능력을 결정하여 MMP 억제제의 활성을 평가하는 데 사용되었습니다.

골관절염 실험 모델에서 얻은 결과가 잠재적인 DMOAD에 대한 부정확한 평가로 이어질 수 있지만, 골관절염 동물 모델은 기초 연구에서 중요한 역할을 합니다. 인간 질병 치료에 있어 약물의 효과에 대한 최종 결정은 인간을 대상으로 한 3상 임상시험을 수행한 후에야 내려질 수 있습니다.


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