B형 간염의 발병 기전

B형 간염의 발병 기전에서 발병 과정의 주요 고리 몇 가지를 확인할 수 있습니다.

• 병원균의 도입 - 감염;
• 간세포에 고정되고 세포 내로 침투함;
• 바이러스가 증식하여 간세포 표면과 혈액으로 "밀어내는" 과정입니다.
• 병원균을 제거하기 위한 면역 반응의 활성화
• 면역 복합체로 인한 장기 및 시스템 손상
• 면역 형성, 병원체로부터의 해방, 회복.

B형 간염 감염은 항상 비경구적으로 발생하기 때문에 감염 시점은 바이러스가 혈액으로 침투하는 시점과 거의 동일하다고 볼 수 있습니다. 일부 연구자들은 B형 간염에서 장내 감염과 국소 감염을 구분하려는 시도를 했지만, 그 근거가 부족합니다. 바이러스가 혈류를 통해 간으로 즉시 유입된다고 믿을 만한 근거가 더 많습니다.

B형 간염 바이러스의 간 조직에 대한 친화성은 HBsAg에 존재하는 특수 수용체, 즉 분자량 31,000 Da(P31)의 폴리펩타이드에 의해 미리 결정되는데, 이 수용체는 알부민 결합 활성을 가지고 있습니다. 인간과 침팬지의 간세포막에도 유사한 알부민 영역이 존재하며, 이는 인간과 침팬지의 간에서 HBV의 친화성을 본질적으로 결정합니다.

바이러스가 간세포에 침투하면 바이러스 DNA가 방출되고, 이 DNA는 간세포 핵으로 들어가 핵산 합성의 기질 역할을 하며 일련의 순차적인 생물학적 반응을 유발합니다. 그 결과 바이러스의 뉴클레오캡시드가 형성됩니다. 뉴클레오캡시드는 핵막을 통과하여 세포질로 이동하고, 여기서 데인 입자(Dane Particle)의 최종적인 형성, 즉 완전한 B형 간염 바이러스가 형성됩니다.

그러나 간세포가 감염되면 감염 과정은 복제적(replicative)과 통합적(integrative) 두 가지 방식으로 진행될 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 복제적 감염의 경우 급성 또는 만성 간염 증상이 나타나고, 통합적 감염의 경우 바이러스 보균 상태가 나타납니다.

바이러스 DNA와 간세포 사이의 두 가지 유형의 상호작용을 결정하는 이유는 아직 명확하게 밝혀지지 않았습니다. 아마도 반응의 유형은 유전적으로 결정될 것입니다.

복제적 상호작용의 결과는 핵심 항원 구조(핵 내)의 조립과 완전한 바이러스(세포질 내)의 조립이며, 이어서 완전한 바이러스 또는 그 항원이 간세포 막이나 구조에 제시됩니다.

B형 간염 바이러스는 세포병변 효과가 없기 때문에 바이러스 복제가 간세포 수준에서 세포 손상을 유발하지 않는다는 것이 일반적으로 받아들여지고 있습니다. 이러한 주장은 B형 간염 바이러스의 세포병변 효과가 없음을 시사하는 실험적 데이터에 기반하지만, 조직 배양에서 얻은 결과이므로 인간의 B형 간염 바이러스에 완전히 외삽할 수는 없기 때문에 반박할 수 없습니다. 어쨌든 복제 단계에서 간세포 손상이 발생하지 않는다는 문제는 추가적인 연구가 필요합니다.

그러나 바이러스와 세포 간 상호작용의 특성과 관계없이 간은 필연적으로 면역병리학적 과정에 포함됩니다. 이 경우 간세포 손상은 간세포막에서 바이러스 항원이 발현되고 바이러스 항원이 자유 순환계로 방출됨으로써 일련의 연속적인 세포 및 체액 면역 반응이 발생하여 궁극적으로 바이러스를 체내에서 제거하는 것을 목표로 한다는 사실과 관련이 있습니다. 이 과정은 바이러스 감염에 대한 면역 반응의 일반적인 패턴을 완전히 준수하여 수행됩니다. 병원균을 제거하기 위해 K 세포, T 세포, 자연살해세포, 대식세포 등 다양한 종류의 효과 세포가 매개하는 세포 독성 반응이 포함됩니다. 이러한 반응 과정에서 감염된 간세포가 파괴되고 바이러스 항원(HBcAg, HBeAg, HBsAg)이 방출되어 항체 생성 체계가 활성화되어 특정 항체가 혈액에 축적되는데, 주로 핵심 항원(anti-HBc)과 전자 항원(e-antigen)(anti-HBE)에 대한 항체가 축적됩니다. 결과적으로, 간세포가 바이러스로부터 방출되는 것은 세포 용해 반응으로 인해 세포가 죽는 과정에서 발생합니다.

동시에 혈액에 축적된 특정 항체가 바이러스 항원과 결합하여 면역 복합체를 형성하고, 이 복합체는 대식세포에 의해 식균되어 신장을 통해 배출됩니다. 이 경우 사구체신염, 동맥염, 관절통, 피부 발진 등 다양한 면역 복합체 손상이 발생할 수 있습니다. 특정 항체의 작용으로 체내에서 병원균이 제거되고 완전히 회복됩니다.

B형 간염 발병 기전에 대한 개략적인 개념에 따르면, 질병 경과에 따른 임상적 변이의 다양성은 일반적으로 바이러스 상호작용의 특성과 면역능을 가진 세포의 협력, 즉 바이러스 항원의 존재에 대한 면역 반응의 강도로 설명됩니다. 현대적 개념에 따르면, 면역 반응의 강도는 유전적으로 결정되며 1급 HLA 유전자좌의 조직적합성 항원과 연관되어 있습니다.

일반적으로 바이러스 항원에 대한 면역 반응이 충분한 경우 급성 간염은 임상적으로 순환적 경과를 보이며 완전히 회복되는 것으로 알려져 있습니다. 바이러스 항원에 대한 면역 반응 감소로 인해 면역 매개 세포 용해가 미미하게 발현되어 감염된 간세포가 효과적으로 제거되지 않아 경미한 임상 증상을 보이며 바이러스가 장기간 지속되고 만성 간염으로 발전할 가능성이 있습니다. 반대로 유전적으로 결정된 강한 면역 반응과 대량 감염(혈액수혈)의 경우, 광범위한 간세포 손상이 발생하며, 이는 임상적으로 중증 및 악성 간염의 형태에 해당합니다.

B형 간염의 발병 기전에 대한 제시된 체계는 일관성이 특징입니다. 그러나 여기에는 논란의 여지가 있고 연구가 부족한 측면이 많이 있습니다.

B형 간염을 면역병리학적 질환으로 간주한다면, 질병의 중증도가 증가함에 따라 세포 독성 반응이 증가할 것으로 예상할 수 있습니다. 그러나 중증 형태에서는 건강한 소아에 비해 면역 세포 연결 지수가 급격히 감소하며, K-세포 독성 지수도 여러 차례 감소합니다. 악성 형태에서는 대량 간괴사, 특히 간혼수가 발생하는 기간 동안 피토헤마틸루티닌, 포도상구균 내독소, HBsAg의 영향으로 림프구가 형질전환을 완전히 할 수 없게 됩니다. 또한, 백혈구 이동 억제 반응(LMIC)에 따른 백혈구 이동 능력이 없으며, 형광 테트라사이클린 프로브를 사용한 연구 결과에 따르면 림프구 막 투과성이 급격히 증가합니다.

따라서 건강한 사람의 림프구 형광 지수가 9.9±2%이고, 양성 경과를 보이는 전형적인 B형 간염 환자의 경우 22.3±2.7%로 증가한다면, 악성 형태의 형광 림프구 수는 평균 63.5±5.8%에 이릅니다. 문헌에서 세포막 투과성 증가는 세포 기능 저하의 신뢰할 수 있는 지표로 명확하게 평가되므로, 특히 악성 형태의 B형 간염에서는 림프구에 심각한 손상이 있다는 결론을 내릴 수 있습니다. 이는 K-세포 세포독성 지수에서도 입증됩니다. 심각한 형태의 경우 질병의 1~2주차에 세포독성이 15.5±8.8%이고, 악성 형태의 경우 1주차에 6.0±2.6%, 2주차에 22.0±6.3%로 표준은 44.8±2.6%입니다.

제시된 자료는 중증 B형 간염 환자의 면역 세포 간 연결에 현저한 장애가 있음을 분명히 나타냅니다. 또한 이러한 변화는 독성 대사산물과 순환 면역 복합체에 의한 면역 유능 세포의 손상으로 인해 이차적으로 발생한다는 것도 분명합니다.

연구에 따르면 심각한 형태의 B형 간염 환자, 특히 대규모 간 괴사가 발생한 환자의 경우 혈청 내 HBsAg와 HBeAg의 역가가 감소하고 동시에 표면 항원에 대한 항체가 높은 역가로 검출되기 시작합니다. 이는 질병의 양성 형태에서는 전혀 특징적이지 않은데, 이 질병의 양성 형태에서는 항-HBV가 질병의 3~5개월차에만 나타납니다.

간염 B 바이러스 항원이 빠르게 사라지고 동시에 높은 역가의 항바이러스 항체가 나타나는 것은 면역 복합체가 강하게 형성되고 이것이 대규모 간괴사 발병의 병인에 관여할 가능성을 시사합니다.

따라서 사실 자료만으로는 B형 간염을 면역병리학적 공격성 관점에서만 명확하게 해석할 수 없습니다. 문제는 간의 형태학적 변화의 깊이와 유병률, 그리고 세포 면역 인자의 중증도 사이에 연관성이 발견되지 않았다는 것뿐만이 아닙니다. 이론적으로 이러한 현상은 세포 면역 지표 연구의 후기 단계에서 면역 능력이 있는 세포가 간의 기능 부전 증가로 인해 강력한 독성 영향을 받았기 때문으로 설명될 수 있습니다. 물론, 간세포의 면역 세포 용해는 감염 과정의 초기 단계, 심지어 심각한 간 손상의 임상 증상이 나타나기 전에도 발생한다고 추정할 수 있습니다. 그러나 이러한 가정은 가능성이 낮습니다. 질병의 가장 급성(번개) 과정을 겪는 환자에서 세포 면역의 유사한 지표가 발견되었고, 또한 간 조직의 형태학적 검사에서 대량의 림프구 침윤이 발견되지 않았지만, 동시에 흡수 및 림프구의 공격 현상 없이 괴사 상피의 연속적인 영역이 발견되었기 때문입니다.

급성 간염의 형태학적 양상을 면역 세포의 세포 용해라는 관점에서만 설명하는 것은 매우 어렵기 때문에 초기 연구에서는 B형 간염 바이러스의 세포 독성 효과를 배제하지 않았습니다.

현재 이러한 가정은 B형 간염 바이러스의 발견으로 부분적으로 확인되었습니다. 연구 결과에서 알 수 있듯이 D형 간염 마커의 검출 빈도는 질병의 중증도에 직접적으로 의존합니다. 경증 환자의 경우 14%, 중등도 환자의 경우 18%, 중증 환자의 경우 30%, 악성 환자의 경우 52%에서 검출됩니다. D형 간염 바이러스가 괴사성 세포변성 효과를 나타낸다는 점을 고려할 때, B형 간염 바이러스와 D형 간염 바이러스의 동시 감염은 급성 B형 간염 발병에 매우 중요하다는 것이 확립된 것으로 볼 수 있습니다.

B형 간염의 발병 기전은 다음과 같습니다. B형 간염 바이러스가 간세포에 침투하면, T-킬러가 간세포 방향으로 림프독소를 분비하여 감염된 간세포에 대한 면역학적 공격을 유도합니다.

B형 간염에서 간세포 손상의 구체적인 기전은 아직 규명되지 않았습니다. 지질 과산화와 리소좀 가수분해효소의 활성화 과정이 주요 역할을 합니다. 간세포와 접촉할 때 효과 세포에서 분비되는 림프독소가 원인일 수 있지만, 바이러스 자체가 과산화 과정의 시작 인자일 가능성도 있습니다. 이후 병리학적 과정은 다음과 같은 순서로 진행될 가능성이 높습니다.

• 공격 요인(림프독소 또는 바이러스)과 생물학적 거대 분자(아마도 다른 손상 요인과 유사하게 해독 과정에 참여할 수 있는 내질망 막의 구성 요소와)의 상호작용(사염화탄소와 관련하여 보여진 바와 같음)
• 자유 라디칼 형성, 지질 과산화 과정 활성화, 모든 간세포막의 투과성 증가(세포 용해 증후군).
• 농도 기울기에 따른 생물학적 활성 물질의 이동 - 다양한 세포 내 국소화 효소, 에너지 공여체, 칼륨 등의 손실. 세포 내 나트륨과 칼슘 축적, 세포 내 산증 쪽으로 pH가 이동.
• 간세포의 분해와 자가항원의 방출로 인해 리소좀 가수분해효소(RNAse, DNAse, 카텝신 등)가 활성화되고 방출됩니다.
• T 림프구가 간 지단백질에 특이적으로 민감하게 반응하고 항간체액성 자가항체가 형성되어 T 및 B 면역 체계가 자극됩니다.

제안된 B형 간염 발병 기전 체계에서, 발병 요인은 바이러스 항원이며, 이 항원은 질병의 가장 초기 단계와 급성기 내내 대량으로 생산됩니다. 다만 악성 형태의 경우는 예외입니다. 악성 형태의 경우, 바이러스 항원 생산은 대규모 간 괴사가 발생하는 시점에 사실상 중단되어 바이러스 복제가 빠르게 감소합니다.

바이러스 항원이 T- 및 B- 면역 체계를 활성화한다는 것은 명백합니다. 이 과정에서 T-림프구 아형의 특징적인 재분배가 발생하는데, 이는 적절한 면역 반응 조직, 감염된 간세포 제거, 바이러스 항원 중화, 신생혈관형성(sanogenesis) 및 회복을 목표로 합니다.

면역능력이 있는 세포가 간세포 막에 있는 바이러스 항원과 상호작용하거나 간세포 내에서 바이러스가 번식하는 동안 지질 과산화 과정이 활성화되는 조건이 발생하는데, 이는 알려진 바와 같이 모든 세포막과 세포내막의 투과성을 제어합니다.

이러한 입장에서 볼 때, 세포막의 투과성이 증가하는 세포용해증후군이 발생하는 것은 매우 자연스럽고 바이러스성 간염의 특징적인 현상이라는 것을 이해할 수 있습니다.

세포 용해 증후군의 최종 결과는 산화적 인산화의 완전한 분리, 세포 물질의 누출, 간 실질의 죽음일 수 있습니다.

그러나 대부분의 경우 이러한 과정은 치명적인 단계로 진행되지 않습니다. 악성 질환의 경우에만 병리학적 과정이 눈사태처럼 돌이킬 수 없이 진행되는데, 이는 대량 감염, 심한 면역 과정, 과산화 과정과 리소좀 가수분해효소의 과도한 활성화, 그리고 자가면역 공격 현상이 발생하기 때문입니다.

B형 간염의 호전 과정에서도 동일한 기전이 관찰되지만, 유일한 특이점은 모두 질적으로 다른 수준에서 실현된다는 것입니다. 대량 간 괴사 사례와 달리, 질병의 호전 과정에서는 감염된 간세포의 수가 적고, 따라서 면역병리학적 세포 용해 영역이 더 작으며, 지질 과산화 과정이 크게 증가하지 않습니다. 산성 가수분해효소의 활성화는 제한적인 자가분해만 일으키고 자가항원은 미미하게 방출됩니다. 따라서 대량 자가 공격 없이, 즉 호전 과정에서 모든 발병 단계는 간 실질의 구조적 조직이 보존된 틀 내에서 진행되고 방어 시스템(항산화제, 억제제 등)에 의해 억제되므로 파괴적인 영향을 미치지 않습니다.

바이러스성 간염에서 중독 증상의 원인은 아직 충분히 연구되지 않았습니다. 소위 원발성 또는 바이러스성 중독과 이차성(교환성 또는 대사성) 중독을 구분하려는 제안은 긍정적으로 볼 수 있지만, 이것이 일반 독성 증후군 발생의 밀접한 기전을 밝히지는 못했습니다. 첫째, 간염 바이러스는 독성 특성을 가지고 있지 않으며, 둘째, 많은 대사산물의 농도가 질병의 중증도 및 중독 증상 발현 정도와 항상 상관관계가 있는 것은 아닙니다. 또한 바이러스 항원의 농도가 중독의 중증도와 밀접한 상관관계가 없는 것으로 알려져 있습니다. 오히려 질병의 중증도, 즉 중독의 정도가 증가함에 따라 HBsAg 농도는 감소하고, 악성 형태에서는 심부 간 혼수 발생 시 가장 낮습니다. 동시에, 특정 항바이러스 항체의 검출 빈도와 역가는 질병의 중증도에 직접적으로 의존합니다.

중독은 바이러스 항원이 검출되는 순간이 아니라, 소 항원과 E계 항원에 대한 IgM 계열 항바이러스 항체가 혈액을 순환하는 동안 나타납니다. 더욱이, 중증 및 특히 악성 형태의 경우, 상당수의 환자가 혈액에 항-HB 항체를 보유하고 있는데, 이는 경증 및 중등도의 질환에서는 일반적으로 관찰되지 않습니다.

제시된 자료를 통해 바이러스성 간염, 특히 B형 간염에서 나타나는 독성 증후군은 혈액 내 바이러스 항원의 출현으로 발생하는 것이 아니라, 바이러스 항원과 IgM 계열 항바이러스 항체의 상호작용으로 발생한다는 결론을 내릴 수 있습니다. 이러한 상호작용의 결과로 면역 복합체와 활성 독성 물질이 생성될 수 있습니다.

중독 증상은 면역 복합체가 자유롭게 순환하는 순간에 나타나지만 그 이후에는 그러한 상관관계가 관찰되지 않습니다.

이에 대한 부분적인 설명은 면역 복합체의 구성 연구에서 찾을 수 있습니다. 중증 환자의 경우, 주로 중간 크기의 복합체가 혈류를 순환하며, 독성 증후군이 최고조에 달할 때는 그 구성에서 IgG 계열 항체가 우세합니다. 반면, 임상 증상이 감소하고 회복기에 이르면 복합체의 크기가 커지고 구성에서 IgG 계열 항체가 우세해지기 시작합니다.

제시된 자료는 질병의 초기 단계에서 독성 증후군이 발생하는 메커니즘과 관련이 있지만, 임상 증상이 가장 심할 때 발생하는 독성증의 경우에는 부분적인 의미만 있으며, 특히 간 혼수 상태가 발생하는 경우에는 그렇습니다.

혈액 배양 검사 결과, B형 간염 환자의 경우 손상되고 부패한 간 조직에서 방출된 독소가 혈액에 지속적으로 축적되는 것으로 나타났습니다. 이러한 독소의 농도는 질병의 중증도에 비례하며, 단백질 형태를 띠고 있습니다.

회복 기간 동안 이 독소에 대한 항체가 혈액에 나타나지만, 간 혼수상태가 발생하면 혈액 내 독소 농도가 급격히 증가하고 혈액에서 항체가 검출되지 않습니다.

B형 간염의 병태생리

형태학적 변화의 특성에 따라 급성 B형 간염은 세 가지 형태로 구분됩니다.

• 순환 형태,
• 심각한 간괴사
• 담즙정체성 담관혈관용해성 간염.

B형 간염의 순환형에서는 이영양성, 염증성, 증식성 변화가 소엽 중앙에서 더욱 두드러지는 반면, A형 간염에서는 이러한 변화가 소엽 주변을 따라 국소화되어 중앙으로 확산됩니다. 이러한 차이는 바이러스가 간 실질로 침투하는 경로가 다르기 때문에 설명됩니다. A형 간염 바이러스는 문맥을 통해 간에 침입하여 소엽 중앙으로 확산되고, B형 간염 바이러스는 간동맥과 모세혈관을 통해 모든 소엽에 고르게 영양을 공급하여 중앙까지 도달합니다.

대부분의 경우 간 실질 손상 정도는 질병의 임상 증상의 심각도와 일치합니다. 경증에서는 간세포의 국소 괴사가 주로 관찰되며, 중등도 및 중증에서는 구역성 괴사(심각한 질환의 경우, 괴사가 합쳐져 다리 모양의 괴사를 형성하는 경향이 있음)가 관찰됩니다.

실질의 가장 큰 형태학적 변화는 임상 증상이 최고조에 달할 때 관찰되는데, 이는 대개 질병 발생 후 10년과 일치합니다. 20년, 특히 30년 동안에는 재생 과정이 심화됩니다. 이 시기에는 괴사성 변화가 거의 완전히 사라지고 세포 침윤 과정이 우세해지며, 이후 간세포판 구조가 서서히 회복됩니다. 그러나 간 실질의 구조와 기능이 완전히 회복되는 것은 질병 발생 후 3~6개월이 지나서이며, 모든 환자에서 이러한 회복이 나타나는 것은 아닙니다.

HBsAg가 간세포뿐만 아니라 신장, 폐, 비장, 췌장, 골수 세포 등에서도 검출된다는 사실을 통해 B형 간염 감염의 일반화된 특성이 확인됩니다.

담즙 정체성(담관주위 용해성) 간염은 간내 담관 부위에서 가장 큰 형태학적 변화가 나타나는 특수한 형태의 질환으로, 담관염과 담관주위염의 양상을 보입니다. 담즙 정체성 간염에서는 담즙 모세혈관이 확장되어 담즙이 정체되고, 담관세포가 증식하며 주변으로 세포가 침윤하는 담즙 정체가 발생합니다. 이 형태의 간염에서 간세포는 경미한 영향을 받습니다. 임상적으로 이 질환은 장기간의 경과와 장기간의 황달이 특징입니다. 이러한 특이한 경과의 원인은 바이러스가 담관벽에 주로 영향을 미치고 간세포에는 미미한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다.